Acasă » Farmacoterapie » Fibromialgia, opțiuni terapeutice

Farmacoterapie

Fibromialgia, opțiuni terapeutice

Dr. farm. Anca Zanfirescu, șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică , Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București

Fibromialgia este o afecțiune debilitantă, cu prevalență ridicată, caracterizată prin durere cronică difuză și apariția fenomenului de sensibilizare centrală. Terapiile non-farmacologice includ educarea pacientului, exerciții fizice și terapii psihologice. De multe ori însă, este necesară asocierea acestora cu terapie farmacologică. Medicamentele care acționează la nivelul căilor de procesare a durerii, precum inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei, agenții GABAergici și alte medicamente cu mecanisme relevante pot ameliora simptomatologia pacienților cu fibromialgie, având eficiență variabilă.

Cuprins

Fibromialgia, sensibilitatea anormală a sistemului nervos central

Fibromialgia, asocierea cu alte afecțiuni

Fibromialgia – patofiziologie

Fibromialgia, terapii recomandate

Medicamente nerecomandate în fibromialgie

Medicamente ce necesită studii suplimentare pentru evaluarea eficacității în fibromialgie

Fibromialgia, concluzii

Bibliografie

Fibromialgia, sensibilitatea anormală a sistemului nervos central

Fibromialgia este o afecțiune caracterizată printr-o sensibilitate anormală a sistemului nervos central la stimuli externi. Fibromialgia are o prevalență de 2-8%, afectând predominant populația de sex feminin [1]. Simptomul clinic caracteristic este durerea răspândită difuz și prezența unor puncte dureroase la presiune, în diverse regiuni ale organismului. Pacienții pot prezenta și alte simptome nespecifice, printre care oboseală, tulburări de somn, afectare cognitivă manifestată prin scăderea capacității de concentrare și afectarea memoriei, sensibilizarea sistemelor senzoriale cu intoleranță la zgomot, lumini intense și mirosuri puternice [2,3]. Efectele secundare ale medicamentelor sunt în general exacerbate la acești pacienți, în consecință ei au o tolerabilitate redusă pentru medicamente. Simptomele fibromialgiei fluctuează în timp, și sunt în general exacerbate de stresul fizic sau fiziologic.

Fibromialgia, asocierea cu alte afecțiuni

Fibromialgia este asociată cu o serie de afecțiuni incluzând sindromul de colon iritabil, disfuncția articulației temporo-mandibulare, cefalee de tenisune, sindromul oboselii cronice și sindromul picioarelor neliniștite [1]. De asemenea, durerea cronică este asociată cu tulburări de somn. La pacienții cu fibromialgie, calitatea redusă a somnului (somnul non-REM – fără vise, înterupt de unde alpha), se asociază cu durere persistentă, rigiditate accentuată dimineața. Pacienții cu fibromialgie prezintă un răspuns scăzut al axei hipotalamo-hipofizo-adrenale la stres, tradus prin nivel scăzut de cortizol și de hormon de creștere.

Fibromialgia – patofiziologie

Patofiziologia fibromialgiei este complexă și încă nu este pe deplin elucidată. Sensibilizarea centrilor de procesare a durerii este determinată de factori multipli. Studii de imagistică funcțională au arătat răspunsuri amplificate la administrarea unor stimuli mecanici sau dureroși [4,5] prin alterarea mecanismelor de procesare a durerii la nivelul sistemului nervos central. Fenomenul de sensibilizare se manifestă clinic prin hiperalgezie (durere disproporționat de mare față de stimulul dureros declanșator) și alodinia (durere declanșată de un stimul care nu e nociv și nu provoacă în mod normal durere). Predispoziția genetică are o contribuție semnificativă în apariția fibromialgiei – studiile incluzând gemeni sugerează o contribuție de până la 50%. La pacienții cu predispoziție genetică, simptomele sunt declanșate de un stresor precum o afecțiune fizică, traumă sau suferință psihologică [3].

Fibromialgia, terapii recomandate

Terapia fibromialgiei are ca scop reducerea fenomenului de sensibilizare. Ghidurile privind terapia fibromialgiei (EULAR 2016) recomandă ca terapie de primă linie, metodele non-farmacologice de tratament: programe fizice de intensitate gradată și intervenții psihologice [6]. Terapia cognitiv comportamentală, aerobicul, yoga, tai chi-ul și meditația au fost evaluate în peste 30 de studii clinice, care au inclus peste 4.000 de pacienți cu fibromialgie. Atât terapia comportamental cognitivă, cât și diferitele tipuri de exerciții fizice au redus semnificativ intensitatea durerii și au îmbunătățit calitatea vieții pacienților tratați vs. placebo. Cu toate acestea, cei mai mulți pacienți necesită asocierea acestor terapii cu tratament farmacologic pentru un management optim al simptomelor lor. Ce trebuie subliniat este faptul că pacienții nu par să obțină beneficii din utilizarea exclusivă a farmacoterapiei [8,9].

În prezent, nu există medicamente aprobate specific pentru tratamentul acestei afecțiuni de către EMA, dar există o serie de agenți farmacologici utilizați off-label, care prezintă grade variate de eficacitate în terapia fibromialgiei. Fiecare pacient răspunde în mod variabil la acești agenți terapeutici, de aceea, de multe ori, este necesar ca aceștia să încerce mai multe opțiuni până la găsirea uneia cu un raport optim beneficiu-risc.

Fibromialgia și inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei

Serotonina și noradrenalina sunt neurotransmițătorii implicați în procesarea durerii la nivelul căilor descendente, inhibitorii, ale durerii. Ambii neurotransmițători au și alte funcții, inclusiv modularea stărilor afective și a emoțiilor, iar noradrenalina este implicată în funcțiile cognitive, precum atenția și memoria [10]. În lichidul cefalorahidian al pacienților cu fibromialgie există mai puține amine biogene, metaboliții noradrenalinei și ai serotoninei, ceea ce sugerează un deficit al acestor neurotransmițători [11]. Doi inhibitori ai recaptării noradrenalinei și serotoninei (IRSN), duloxetină și milnacipran, sunt utilizați în tratamentul fibromialgiei.

Duloxetina este un IRSN aprobat inițial pentru tratamentul depresiei, dar studii ulterioare au evaluat beneficiile utilizării sale în tratamentul fibromialgiei. O metaanaliză a 6 studii clinice randomizate a demonstrat o reducere semnificativă a durerii în săptămânile 12 și 28 la pacienții tratați cu duloxetină vs. placebo [12]. Dozele pot varia între 30-120 mg/zi, dar majoritatea pacienților cu fibromialgie nu pot tolera doze peste 60 mg. Efectele adverse frecvente includ cefalee, palpitații, greață și bufeuri. O serie de pacienți prezintă amețeli după duloxetină, de aceea li se recomandă administrarea acesteia seara, înainte de culcare. Alți pacienți pot fi stimulați și li se recomandă utilizarea duloxetinei dimineața [12].

Milnacipran este un alt antidepresiv, inhibitor al recaptării noradrenalinei și serotoninei, utilizat cu succes pentru a trata fibormialgia. Datele din studii clinice au demonstrat o îmbunătățire a calității vieții și reducerea durerii la aproximativ 15% dintre pacienții tratați, comparativ cu placebo. Doza recomandată este de 50 mg x 2/zi, dar pacienții cu fibromialgie tolerează doze mult mai mici. De aceea, pentru aceștia se recomandă inițierea terapiei cu doze de 25 de mg/zi, și apoi creșterea treptată a dozei pînă la 25 mg x 2/zi. Profilul de siguranță al milnacipranului este similar cu cel al duloxetinei, dar având un efect mai intens asupra recaptării noradrenalinei, poate determina stimulare mai intensă. Acest efect stimulator poate fi un beneficiu în cazul pacienților cu oboseală cronică asociată. Este în schimb nedorit, în cazul celor cu insomnie. Alte simptome asociate, precum depresia sau anxietatea, pot constitui un motiv suplimentar pentru selecția acestor agenți terapeutici [13].

Un avantaj al utilizării milnacipranului față de duloxetin îl constituie riscul mai mic al celui dintâi de a interacționa cu alte medicamente. Duloxetina este metabolizată via (CY) P450 2D6, un sistem care metabolizează aproximativ 25% dintre medicamentele aflate în terapeutică. Milnacipran nu este metabolizat pe aceeași cale (fiind, în principal, glucuronoconjugat), de aceea, posibilitatea de a interacționa cu alți agenți terapeutici este redusă [14].

Fibromialgia și inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)

Rezultatele studiilor care au evaluat eficacitatea utilizării ISRS în fibromialgie au fost inconsistente. O metaanaliză a 7 studii a demonstrat oarecare beneficii comparativ cu placebo, dar calitatea studiilor a fost redusă [15]. Ghidurile EULAR sunt împotriva utilizării acestor agenți terapeutici în tratamentul fibromialgiei, în timp de ghidurile canadiene le sugerează ca alternativă la IRSN [6,7]. Efectele adverse frecvente includ greață, disfuncții sexuale, gură uscată, amețeli și insomnie.

Medicamente GABAergice

Pregabalina aprobată inițial ca antiepileptic este folosită în prezent și pentru tratamentul durerii. Se leagă de canalele de calciu voltaj dependente, reducând influxul de calciu în neuroni, ceea ce determină scăderea eliberării de substanțe neuroactive, inclusiv glutamat, substanță P și noradrenalină, în sinapse. Pacienții cu fibromialgie prezintă niveluri crescute de glutamat la nivelul zonelor cerebrale care procesează durerea iar pregabalina le reduce, ceea ce determină creșterea pragului de percepție a durerii[16]. Un review Cochrane a raportat o reducere a durerii cu efecte adverse tolerabile la 10% dintre pacienții tratați vs. placebo[17].

În cazul pacienților cu fibromialgie, tratamentul cu pregabalină este inițiat cu doze de 25-75 mg/zi cu adăugarea a 25-75 mg la 1-2 săptămâni, în funcție de tolerabilitatea pacientului. Efectele adverse frecvente includ amețeală, somnolență, creșterea în greutate. Poate reprezenta cea mai bună opțiune pentru pacienții cu tulburări de somn accentuate asociate fibromialgiei. Prezintă risc scăzut de interacțiuni medicamentoase, de aceea se poate asocia cu IRSN, antidepresive triciclice și majoritatea analgezicelor [16,17].

Gabapentinul este un alt antiepileptic, utilizat în tratamentul fibromialgiei. Are mecanism similar cu pregabalina. Are un timp de înjumătățire mai scurt de aceea se administrează de trei ori pe zi. Un studiu randomizat de mici dimensiuni (150 de pacienți) a raportat o reducere a durerii cu 30% la pacienții tratați cu 1.200-2.400 mg gabapentină vs. 10% la cei tratați cu placebo, după 12 săptămâni de tratament [18]. Cu toate aceste, ghidurile de tratament nu fac recomandări privind utilizarea acestuia în terapia de rutină a fibromialgiei deoarece nu există date suficiente.

Ca și IRSN, efectul antidepresivelor triciclice apare prin modularea eliberării noradrenalinei și serotoninei. Amitriptilina este unul dintre cei mai utilizați reprezentanți ai acestei clase în tratamentul fibromialgiei, iar studii pe termen scurt au demonstrat îmbunătățiri clinice la 15-20% dintre pacienții tratați cu amitriptilină vs. placebo. Nortriptilina reprezintă o alternativă, dar utilizarea sa este mai puțin susținută de studii.

Efectele secundare ale amitriptilinei includ xerostomie, constipație, amețeală și tulburări cognitive. Ca și în cazul pregabalinei, administrarea amitriptilinei înainte de culcare favorizează instalarea somnului și sunt minimizate efectele adverse diurne. Dozele utilizate pentru tratamentul fibromialgiei sunt mult mai mici față de cele antidepresive: 10-25 mg vs. 50 mg. Se poate asocia cu pregabalină, ISRSuri și analgezice, și cu precauție cu IRSNuri [19].

Tramadolul este un agonist opioidergic și inhibă totodată recaptarea serotoninei și noradrenalinei la nivelul căilor inhibitorii descendente ale durerii. Un studiu de mici dimensiuni a demonstrat beneficii ale utilizării unei asocieri tramadol-paracetamol la pacienții cu fibromialgie comparativ cu placebo [20]. Deși dificil de confirmat, aceasta este probabil consecința efectului său de inhibare a recaptării serotoninei și noradrenalinei și nu a efectului opioidergic. Ghidurile EULAR recomandă utilizarea tramadolului în fibromialgie, dar cele canadiene sugerează că tramadolul trebuie menținut ca rezervă, la pacienții care nu răspund la alte tratamente. Trebuie folosit cu precauție în asociere cu ISRSuri, IRSNuri și antidepresive triciclice deoarece este metabolizat via CYP450 2D6 și 3A4. Inhibitorii potenți ai acestor căi metabolice, precum paroxetină sau fluoxetină, trebuie evitați [20].

Fibromialgia, asocieri medicamentoase

Deși în studiile anterior menționate, medicamentele au fost administrate ca agenți terapeutici unici, în practica curentă, cel mai frecvent se folosesc asocieri. Un studiu retrospectiv a raportat că administrarea milnacipranului sau duloxetinei în asociere cu pregabalina a ameliorat durerea într-un mod mai eficient față de oricare dintre cele trei medicamente administrate ca monoterapie. Rezultatele au fost confirmate de un studiu ulterior. Deși mai eficiente, utilizarea asocierilor implică un risc mai mare de apariție a reacțiilor adverse [21].

IRSN se pot asocia cu pregabalina sau cu analgezicele. Asocierea cu antidepresive triciclice sau tramadol crește riscul de apariție a sindromului serotoninergic. În cazul utilizării unei astfel de asocieri este esențială utilizarea de doze mici și o educare a pacientului în privința simptomelor acestui sindrom. Simptomele sindromului serotoninergic sunt variabile și pot include modificări cognitive precum agitație și nervozitate, simptome vegetative (transpirație, bufeuri) și neuromusculare (tremor) [22]. Incidența exactă a acestui sindrom este necunoscută, dar inhibitorii CYP450 2D6 cu potență mare, vârsta înaintată și dozele mari cresc riscul de apariție al acestei complicații. Majoritatea cazurilor se manifestă prin simptome ușoare, care dispar la oprirea tratamentului, dar, în anumite situații, poate fi letal.

Medicamente nerecomandate în fibromialgie

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și steroidiene (glucocorticoizi) [23,24]

În ceea ce privește fibromialgia, acestea acționează la nivel periferic, reducând inflamația la locul unei leziuni tisulare și, implicit, durerea. Atât AINS cât și glucocorticoizii s-au demonstrat a fi ineficienți în ameliorarea durerii din fibromialgie. Pacienții cu dureri musculoscheletale de origine inflamatorie sau mecanică asociate pot beneficia însă de administrarea acestor agenți terapeutici.

Opioide

În ciuda administrării frecvente la pacienții cu fibromialgie, nu există dovezi ale faptului că opioidele aduc beneficii pentru pacienții cu fibromialgie. Nu există studii clinice randomizate disponibile, dar studii observaționale longitudinale raportează că pacienții cu fibromialgie care primesc opioide au un prognostic nefavorabil din punct de vedere al durerii, funcționalității și calității vieții față de pacienții care nu primesc opioide. Există dovezi care sugerează că pacienții cu fibromialgie prezintă activitate anormală a sistemului opioidergic endogen: o activare cronică a acestuia cu down-reglarea receptorilor opioizi.

Acest fapt este în concordanță cu răspunsul slab pe care acești pacienți îl au la opioide. În plus, reacțiile adverse ale opioidelor, precum amețeală și tulburări cognitive, pot exacerba simptomele fibromialgiei. Efectele lor la nivel digestiv pot agrava simptomele sindromului de colon iritabil, frecvent asociat cu fibromialgie. Un alt aspect ce trebuie luat în considerare îl reprezintă fenomenul de hiperalgezie indus de utilizarea pe termen lung a opioidelor, care produce o creștere paradoxală a sensibilității dureroase.

Medicamente ce necesită studii suplimentare pentru evaluarea eficacității în fibromialgie

Naltrexonă [25]

Acest antagonist opioid utilizat în doze mici a fost evaluat în cadrul unor studii de mici dimensiuni. 20-30% dintre pacienți au beneficiat de o reducere semnificativă a durerii comparative cu placebo.

Antagoniști ai receptorilor NMDA (NMDAr) [26,27]

Acești receptori ai glutamatului endogen sunt implicați în procesarea nociceptivă, fiind răspândiți la nivelul creierului și măduvei spinării. După cum am menționat anterior, pacienții cu fibromialgie prezintă concentrații crescute de glutamat la nivel central și în lichidul cefalorahidian. Folosirea de doze mici de ketamină, antagonist necompetitiv al NMDAr, a determinat reducerea intensității dureroase la jumătate, pentru aproximativ 50% dintre pacienții incluși într-un studiu de mici dimensiuni. Cu toate acestea, nu există informații privind efectul utilizării pe termen lung al acestui medicament. Rezultate similare au fost obținute și pentru memantină, un alt antagonist necompetitiv al NMDAr.

Agoniști dopaminergici [28]

Dopamina este un neurotransmițător cu funcții multiple, inclusiv modularea durerii la nivelul căilor descendente inhibitorii ale durerii. 42% dintre pacienții incluși într-un studiu clinic de mici dimensiuni, aflați în brațul de tratament cu pramipexol, au raportat o reducere cu 50% a intensității dureroase, comparativ cu 14% din grupul placebo. Pramipexol pare să amelioreze și sindromul picioarelor neliniștite, care este frecvent asociat cu fibromialgia.

Fibromialgia, concluzii

Tratamentul pacienților cu fibromialgie necesită o abordare complexă, care asociază terapia fizică, psihologică și farmacologică. Medicamentele care acționează la nivelul căilor centrale de procesare a durerii sunt utile pentru majoritatea pacienților afectați de această patologie. Sunt însă necesare cercetări suplimentare pentru identificarea opțiunilor terapeutice optime.

Referințe bibliografice:

Clauw DJ. Fibromyalgia: a clinical review. JAMA2014; 311(15):1547–1555;
Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA et al. 2016 Revisions to the 2010/2011 fibromyalgia diagnostic criteria. Semin Arthritis Rheum 2016;46(3):319–329;
Schmidt-Wilcke T & Clauw DJ. Fibromyalgia: from pathophysiology to therapy. Nat Rev Rheumatol 2011;7(9):518–527;
Napadow V, LaCount L, Park K et al. Intrinsic brain connectivity in fibromyalgia is associated with chronic pain intensity. Arthritis Rheum2010;62(8):2545–2555;
Gracely RH, Petzke F, Wolf JM et al. Functional magnetic resonance imaging evidence of augmented pain processing in fibromyalgia. Arthritis Rheum2002;46(5):1333–1343;
Macfarlane GJ, Kronisch C, Dean LE et al. EULAR revised recommendations for the management of fibromyalgia. Ann Rheum Dis2017;76(2):318–328;
Fitzcharles MA, Ste-Marie PA, Goldenberg DL et al. 2012 Canadian Guidelines for the diagnosis and management of fibromyalgia syndrome: executive summary. Pain Res Manag2013;18(3):119–126;
Bernardy K, Klose P, Busch AJ et al. Cognitive behavioural therapies for fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev2013;(9):CD009796;
Busch AJ, Barber KA, Overend TJ et al. Exercise for treating fibromyalgia syndrome. Cochrane Database Syst Rev2007;(4):CD003786;
Delgado PL. Serotonin noradrenaline reuptake inhibitors: new hope for the treatment of chronic pain. Int J Psychiatry Clin Pract2006;10(Suppl 2):16–21;
Russell IJ, Vaeroy H, Javors M & Nyberg F. Cerebrospinal fluid biogenic amine metabolites in fibromyalgia/fibrositis syndrome and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum1992;35(5):550–556;
Lunn MP, Hughes RA & Wiffen PJ. Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. Cochrane Database Syst Rev2014(1):CD007115;
Mease PJ, Clauw DJ, Gendreau RM et al. The efficacy and safety of milnacipran for treatment of fibromyalgia. a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Rheumatol2009;36(2):398–409;
Sansone RA & Sansone LA. Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors: a pharmacological comparison. Innov Clin Neurosci2014;11(3-4):37–42;
Walitt B, Urrútia G, Nishishinya MB et al. Selective serotonin reuptake inhibitors for fibromyalgia syndrome. Cochrane Database Syst Rev2015(6):CD011735;
Moore A, Wiffen P & Kalso E. Antiepileptic drugs for neuropathic pain and fibromyalgia. JAMA 2014;312(2):182–183;
Derry S, Cording M, Wiffen PJ et al. Pregabalin for pain in fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev2016;9:CD011790;
Cooper TE, Derry S, Wiffen PJ & Moore RA. Gabapentin for fibromyalgia pain in adults. Cochrane Database Syst Rev2017;1:CD012188;
Carette S, Bell MJ, Reynolds WJ et al. Comparison of amitriptyline, cyclobenzaprine, and placebo in the treatment of fibromyalgia. A randomized, double-blind clinical trial. Arthritis Rheum1994;37(1):32–40;
Bennett RM, Kamin M, Karim R & Rosenthal N. Tramadol and acetaminophen combination tablets in the treatment of fibromyalgia pain: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Med2003;114(7):537–545;
Metyas S, Ibrahim M, Ortiz E et al. THU0355 Monotherapy versus combination therapy in the treatment of fibromyalgia. Ann Rheum Dis2013;
Park SH, Wackernah RC & Stimmel GL. Serotonin syndrome: is it a reason to avoid the use of tramadol with antidepressants? J Pharm Pract2014;27(1):71–78;
Russell IJ, Fletcher EM, Michalek JE et al. Treatment of primary fibrositis/fibromyalgia syndrome with ibuprofen and alprazolam. A double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum1991;34(5):552–560;
Fitzcharles MA, Faregh N, Ste-Marie PA & Shir Y. Opioid use in fibromyalgia is associated with negative health related measures in a prospective cohort study. Pain Res Treat 2013;2013:898493;
Younger J & Mackey S. Fibromyalgia symptoms are reduced by low-dose naltrexone: a pilot study. Pain Med2009;10(4):663–672;
Littlejohn G & Guymer E. Modulation of NMDA receptor activity in fibromyalgia. Biomedicines 2017;5(2):15;
Olivan-Blazquez B, Herrera-Mercadal P, Puebla-Guedea M et al. Efficacy of memantine in the treatment of fibromyalgia: a double-blind, randomised, controlled trial with 6-month follow-up. Pain2014;155(12):2517–2525;
Holman AJ & Myers RR. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole, a dopamine agonist, in patients with fibromyalgia receiving concomitant medications. Arthritis Rheum2005;52(8):2495–2505.