Fondaparina, actiune si administrare

Fondaparina este un inhibitor de sinteza, selectiv, al factorului X activat (Xa). Actiunea antitrombotica a fondaparinei este rezultatul inhibarii selective a factorului Xa mediate de antitrombina III (ATIII). Prin legarea selectiva de ATIII, fondaparina potenteaza (de aproximativ 300 de ori) inactivarea naturala a factorului Xa de catre ATIII. Inactivarea factorului Xa intrerupe cascada coagularii sangvine si inhiba atat formarea de trombina, cat si dezvoltarea trombusului.

Fondaparina nu inactiveaza trombina (factorul II activat) si nu are efect asupra trombocitelor. Fondaparina este indicata in preventia evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la adultii supusi unei interventii chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrului inferior, cum sunt chirurgia pentru fractura de sold, chirurgia majora de genunchi sau protezarea chirurgicala a soldului, unei interventii chirurgicale abdominale considerati a avea un risc crescut de complicatii tromboembolice, interventii chirurgicale pentru cancer abdominal, la pacientii adulti cu afectiuni medicale considerati a avea risc crescut de ETV si care sunt imobilizati din cauza unor boli acute cum sunt insuficienta cardiaca si/sau tulburari respiratorii acute si/sau boli infectioase sau inflamatorii acute, tratamentul trombozei venoase superficiale acute simptomatice spontane la nivelul membrelor inferioare fara prezenta concomitenta a trombozei venoase profunde, la adulti.

Administrarea fondaparinei se contraindica in urmatoarele cazuri:

• hipersensibilitate la substanta activa;

• sangerari active semnificative clinic;

• endocardita bacteriana acuta;

• insuficienta renala severa, definita printr-un clearance al creatininei < 20 ml/min.

Absorbtie

Dupa administrarea subcutanata, fondaparina se absoarbe rapid si complet (biodisponibilitate absoluta 100%). In urma unei singure injectii subcutanate de fondaparina, 2,5 mg la subiectii tineri, sanatosi, concentratia plasmatica maxima (media Cmax = 0,34 mg/l) se atinge la 2 ore dupa administrare. Valori ale concentratiilor plasmatice egale cu jumatate din valorile medii ale Cmax se ating la 25 minute dupa administrare.

La subiectii varstnici sanatosi, farmacocinetica fondaparinei este liniara in intervalul dintre 2 si 8 mg, pe cale subcutanata. In cazul administrarii o data pe zi, concentratiile constante se obtin dupa 3 pana la 4 zile, cu o crestere de 1,3 ori a Cmax si ASC.

La pacientii la care se efectueaza protezare chirurgicala a soldului, valorile medii estimate (CV%) la starea de echilibru ale parametrilor farmacocinetici ai fondaparinei dupa administrarea fondaparinei 2,5 mg o data pe zi sunt: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (ore) – 2,8 (18%) si Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). La pacientii cu fractura de sold, din cauza varstei lor inaintate, concentratiile constante de fondaparina sunt: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Distributie

Volumul de distributie al fondaparinei este limitat (7-11 litri). In vitro, fondaparina se leaga in proportie mare si specific de antitrombina, in functie de concentratia plasmatica (98,6% pana la 97% in intervalul de concentratii de la 0,5 la 2 mg/l). Fondaparina nu se leaga semnificativ de alte proteine plasmatice, inclusiv factorul plachetar 4 (FP4).
Pentru ca fondaparina nu se leaga semnificativ de alte proteine plasmatice in afara de ATIII, nu sunt de asteptat interactiuni cu alte medicamente prin deplasare de pe locurile de legare de pe proteine.

Metabolizare

Desi nu este complet evaluata, nu exista dovezi ale metabolizarii fondaparinei si, mai ales, nu exista dovezi ale formarii de metaboliti activi.

In vitro, fondaparina nu inhiba CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4). De aceea, in vivo, nu este de asteptat ca fondaparina sa interactioneze cu alte medicamente prin inhibarea metabolizarii mediate prin CYP.

Eliminare

Timpul de injumatatire prin eliminare (t½) este de aproximativ 17 ore la subiectii tineri sanatosi si de aproximativ 21 ore la subiectii varstnici sanatosi. Fondaparina este excretata renal in proportie de 64 – 77 % sub forma nemodificata.

Categorii speciale de pacienti

Copii si adolescenti – Nu a fost studiata administrarea fondaparinei la aceasta populatie.

Varstnici – La varstnici, functia renala poate scadea cu varsta si, astfel, capacitatea de eliminare a fondaparinei poate fi redusa la varstnici. La pacientii >75 de ani care au suferit interventii chirurgicale ortopedice, clearance-ul plasmatic estimat a fost de 1,2 pana la 1,4 ori mai mic fata de cel al pacientilor < 65 de ani.

Insuficienta renala – Comparativ cu pacientii cu functie renala normala (clearance al creatininei > 80 ml/min), clearance-ul plasmatic este de 1,2 pana la 1,4 ori mai mic la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance al creatininei intre 50 si 80 ml/min) si, in medie, de 2 ori mai mic la pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance al creatininei intre 30 si 50 de ml/min). In insuficienta renala severa (clearance al creatininei < 30 ml/min), clearance-ul plasmatic este de aproximativ 5 ori mai mic decat la cei cu functie renala normala. Valorile corespunzatoare ale timpului de injumatatire terminal sunt de 29 de ore si de 72 de ore la pacientii cu insuficienta renala moderata, respectiv severa.

Sex – Dupa ajustarea in functie de greutatea corporala, nu s-au observat diferente intre cele doua sexe.

Rasa – Nu au fost studiate prospectiv diferentele farmacocinetice in functie de rasa. Totusi, studii efectuate la subiecti sanatosi asiatici (japonezi) nu au evidentiat un profil farmacocinetic diferit, comparativ cu subiectii sanatosi caucazieni. De asemenea, nu s-au observat diferente ale clearance-ului plasmatic intre pacientii de rasa neagra si cei de rasa alba la care s-au practicat interventii chirurgicale ortopedice.

Greutatea corporala – Clearance-ul plasmatic al fondaparinei creste proportional cu greutatea corporala (crestere de 9% la 10 kg).

Insuficienta hepatica – In urma administrarii subcutanate a unei doze unice de fondaparina la subiectii cu insuficienta hepatica moderata (Child-Pugh Clasa B), Cmax si ASC total au scazut cu 22% respectiv 39%, comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala.

Concentratiile plasmatice scazute de fondaparina au fost atribuite legarii reduse la ATIII din cauza concentratiilor plasmatice scazute de ATIII la subiectii cu insuficienta hepatica, conducand la un clearance renal crescut de fondaparina. Prin urmare, la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, concentratiile de fondaparina nelegata se asteapta sa ramana nemodificate si, prin urmare, nu este necesara ajustarea dozelor pe baza parametrilor farmacocinetici.
Proprietatile farmacocinetice ale fondaparinei nu au fost studiate la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Reactiile adverse care pot aparea la pacientii carora li se administreaza fondaparina sunt rare, insa pot fi: infectii ale plagii postoperatorii, hemoragii postoperatorii, anemie, purpura, trombocitemie, anomalii plachetare, tulburari de coagulare, hipokaliemie, anxietate, somnolenta, vertij, ameteala, cefalee, confuzie, hipotensiune arteriala, dispnee, tuse, greata, varsaturi, durere abdominala, dispepsie, gastrita, constipatie, diaree, anomalii ale functiei hepatice, cresteri ale bilirubinei.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Mai putin frecvente: edeme, edeme periferice, febra, secretii la nivelul plagii.

Rare: durere toracica, fatigabilitate, bufeuri, durere la nivelul piciorului, edeme genitale, eritem facial, sincopa.

Riscul de sangerare este crescut in cazul administrarii simultane de fondaparinux si medicamente care pot mari riscul hemoragic. Anticoagulantele orale (warfarina), inhibitorii plachetari (acidul acetilsalicilic), AINS (piroxicam) si digoxina nu modifica farmacocinetica fondaparinux. Doza de fondaparinux (10 mg) folosita in studiile de interactiune a fost mai mare decat doza recomandata pentru indicatiile actuale. Fondaparinux nu influenteaza nici actiunea warfarinei asupra INR, nici timpul de sangerare in cursul tratamentului cu acid acetilsalicilic sau piroxicam, nici farmacocinetica digoxinei la starea de echilibru.

Continuarea terapiei cu un alt medicament anticoagulant

Ca regula generala, in cazul in care se continua tratamentul cu heparina sau HGMM, prima injectie trebuie administrata la o zi dupa ultima injectie cu fondaparinux.

Daca este necesara continuarea tratamentului cu antagonisti de vitamina K, tratamentul cu fondaparinux trebuie mentinut pana la atingerea valorii tinta a INR-ului.

Nu exista date adecvate privind utilizarea fondaparinux la femeile gravide. Fondaparinux nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

La sobolan, fondaparinuxul este excretat in lapte, dar nu se cunoaste daca fondaparinuxul este excretat si in laptele uman. Alaptarea nu este recomandata in timpul tratamentului cu fondaparinux. Totusi, la copii este putin probabila absorbtia pe cale orala.

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul fondaparinux asupra fertilitatii la om. Studiile la animale nu au demonstrat efecte asupra fertilitatii.

Bibliografie:

1. Lindner T, Cockbain AJ, El Masry MA, Katonis P, Tsiridis E, Schizas C, Tsiridis E. The effect of anticoagulant pharmacotherapy on fracture healing. Abstract. Expert Opin Pharmacother. 2008 May;9(7):1169-87.

2. Blick SK, Orman JS, Wagstaff AJ, Scott LJ. Fondaparinux sodium: a review of its use in the management of acute coronary syndromes. Abstract. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(2):113-25.

3. Jolly SS, Faxon DP, Fox KA, Afzal R, Boden WE, Widimsky P, Steg PG, Valentin V, Budaj A, Granger CB, Joyner CD, Chrolavicius S, Yusuf S, Mehta SR Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes treated with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors or thienopyridines: results from the OASIS 5 (Fifth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes) trial. J Am Coll Cardiol 2009;54:468-76

4. Decousus H, Prandoni P, Mismetti P, Bauersachs RM, Boda Z, Brenner B, Laporte S, Matyas L, Middeldorp S, Sokurenko G, Leizorovicz A Fondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis in the legs. N Engl J Med 2010 Sep 23;363:1222-32