Formele farmaceutice digitale: avantaje şi provocări

În 2017, Food and Drug Administration (FDA) aproba prima pastilă digitală pe bază de aripiprazol cu senzor integrat pentru monitorizarea medicaţiei. La finalul anului trecut, tot peste Ocean, a primit undă verde şi primul inhalant digital cu sulfat de albuterol (salbutamol), care dispune de senzor încorporat pentru monitorizarea utilizării inhalatorului. Deşi oferă avantaje semnificative, formele farmaceutice digitale sunt încă departe de a putea fi utilizate la scară largă şi impun o serie de provocări.

Introducere

Tehnologiile de ultimă generaţie nu au ocolit nici industria farmaceutică, care a beneficiat, în ultimele decenii, de numeroase inovaţii. Pe de altă parte, datorită medicinei digitale, care a deschis noi oportunităţi pentru managementul bolilor şi îngrjirea pacienţilor, s-au dezvoltat terapii mult mai bine ţintite.

Acest nou context este completat de larga accesibilitate la device-urile tip “wearable tehnology” şi la aplicaţiile “health mobile”, care au capacitatea de a monitoriza funcţiile corpului şi de a furniza date despre biologia umană.

Toate aceste evoluţii au creat premisele pentru forme farmaceutice inovative cu beneficii considerabile în cercetarea biomedicală, dar și în practica clinică. Formele farmaceutice au fost îmbunătăţite în sensul creşterii eficacităţii medicamentelor, dar şi simplificării modului de administrare. Mai mult, medicamentele care înglobează tehnologia digitală tind, treptat, să devină parte a medicinei actuale.

Acestea ar putea să remedieze inclusiv problema non-aderenţei tratamentelor, care, dincolo de dezavantajele pentru pacient, atrage pierderi imense de resurse în sistemele de sănătate.

Numai în cazul pacienților cu afecțiuni cronice, de tipul diabetului zaharat sau hipertensiunii arteriale, se estimează că fenomenul non-aderenţei s-ar situa între 40% şi 50%. În SUA, nerespectarea tratamentului prescris ar fi la originea a cel puțin 100.000 de decese ce ar putea fi prevenite și ar produce anual cheltuieli evitabile de circa 100 de miliarde de dolari în sistemul medical [1].

Ce aduce nou prima pastilă digitală

Ca şi în cazul unor inovaţii precum nanotehnologia, terapiile CAR-T sau implanturile cu microrezervor pentru medicamente, lansarea primei pastile digitale în noiembrie 2017 nu poate trece neobservată. Denumită Abilify MyCite, aceasta conţine un senzor ingerabil (Ingestible Event Marker – IEM), care furnizează date privind administrarea medicației de către pacient.

Senzorul integrat în pastilă este activat sub acţiunea sucurilor gastrice şi începe să comunice cu un patch (plasture), dotat de asemenea cu senzor, ce trebuie purtat de pacient. Patch-ul are rolul de a detecta și a înregistra data și ora administrării tabletei, precum și alte date fiziologice. De la patch, informațiile sunt trimise mai departe către o aplicație mobilă. Astfel, pacienții îşi pot monitoriza pe telefonul mobil medicaţia, dar, şi mai important, pot permite personalului medical accesul la informațiile obținute de către senzori, prin intermediul unui portal online.

Senzorul IEM integrat în pastilă are dimensiunea de 1 mm şi conţine ingrediente ca aluminiu, magneziu, clorură cuproasă, etil celuloză, aur, hidroxipropil celuloză, siliciu, dioxid de siliciu, nitrură de siliciu, titaniu-tungsten, titan și citrat de trietil. Activarea IEM este facilitată prin reacţia magneziului şi clorurii cuproase și, ulterior, senzorul trece prin procesul de digestie, fiind eliminat din corp [2].

Prima pastilă digitală are ca substanţă activă aripiprazolul în diverse concentraţii (între 2 mg şi 30 mg) şi a fost aprobată pentru tratarea pacienţilor care suferă de schizofrenie, tulburare bipolară sau tulburare depresivă majoră [3]. Se adresează aşadar unor categorii aparte de pacienţi, pentru care abordarea sistematică a bolii este mai dificil de realizat, după cum arată medicul psihiatru John M. Kane [4].

Kane, profesor la Center for Psychiatric Neuroscience, The Feinstein Institute for Medical Research, şi senior vicepreşedinte în cadrul Behavioral Health Services, Northwell Health, consideră că pastila digitală ar putea contribui la o mai fidelă personalizare a tratamentului suferinzilor de boli psihice grave. „Pentru prima dată în experiența mea de psihiatru, există o modalitate inovatoare de a oferi persoanelor cu boli psihice grave și anumitor membri ai familiilor lor sau ai echipelor de îngrijire medicală, informații despre patternul uzual de administrare a medicamentelor, pentru a ajuta în procesul de management al bolii și de personalizare a planului de tratament. Aceste informaţii creează oportunitatea unui dialog deschis cu pacientul. Anterior, terapia farmacologică pentru boala mintală gravă a fost lipsită de o abordare sistematică bazată pe detectarea în mod obiectiv a momentului în care pacientul îşi administrează medicamentul”, apreciază Kane [4].

Dincolo de avantajele sale, pastila are un sistem încă perfectibil şi prezintă anumite puncte slabe, unele destul de relevante. De exemplu, există riscul ca senzorul să nu se activeze deloc după ingerare sau înregistrarea datelor să se facă cu întârziere. „Deși cele mai multe ingerări vor fi detectate în 30 de minute, poate dura până la două ore ca aplicația mobilă și portalul web să detecteze ingestia tabletei Abilify Mycite; în unele cazuri, ingerarea tabletei nu va fi detectată”, avertizează producătorul [2]. Din această cauză, pastila digitală nu trebuie utilizată pentru a urmări ingestia medicaţiei în timp real sau în contextul unei terapii de urgență. O altă limitare constă în faptul că, deocamdată, nu se ştie în ce măsură poate aceasta îmbunătăţi modul în care pacientul îşi respectă tratamentul prescris sau contribui la adaptarea dozei adecvate de medicament [2].

Există inconveniente şi privind plasturele. În afară de posibilitatea producerii unor iritaţii locale ale pielii (reacţii raportate la 12,4% dintre subiecţi, conform studiilor clinice), intervine necesitatea ca pacientul să fie capabil să verifice aplicarea corectă şi funcţionalitatea patch-ului. Statusul patch-ului Mycite este indicat de o pictogramă din aplicația mobilă care informează utilizatorul că plasturele este ataşat și pe deplin funcționabil. Potrivit producătorului, personalul medical trebuie să instruiască pacienții cum să se asigure că aplicația se armonizează cu patch-ul [2].

De la prima pastilă digitală la primul inhalator digital

Un alt produs farmaceutic digital, ProAir Digihaler, a primit aprobarea în SUA la finelui anului trecut, însă abia din 2020 va fi lansat la nivel naţional. Între timp, noul inhalator va fi disponibil doar în cadrul unor programe speciale limitate. ProAir Digihaler valorifică, de asemenea, tehnologia digitală în scopul monitorizării medicaţiei. Produsul este dotat cu cod QR (cod de bare bidimensional) şi cu un modul electronic care detectează, înregistrează și stochează date despre utilizarea inhalatorului, inclusiv vârfurile intensităţii de inhalare a dozelor. Toate datele sunt transmise către o aplicație mobilă via bluetooth wireless, unde sunt clasificate. Pacientul beneficiază de feedback din partea dipozitivului prin rapoarte zilnice, săptămânale şi lunare efectuate de aplicaţie. Acestea pot fi furnizate şi personalului medical care se ocupă de tratarea pacientului [5].

În plus, dispozitivul dispune de un contor de doze şi afişează în permanenţă numărul de doze rămase în flacon, începând de la 200 în ordine descrescătoare. Când se ajunge la numai 20 de doze disponibile, afişajul se schimbă în culoarea roşie, avertizând pacientul să facă demersurile pentru a obţine un nou inhalator.

Inhalatorul poate fi utilizat şi fără activarea sistemului bluetooth sau a aplicaţiei mobile, deoarece modulul electronic nu controlează şi nu interferează cu mecanismul de eliberare a dozelor de medicament. Totuşi, pentru ca facilităţile inhalatorului să fie valorificate, aplicaţia mobilă trebuie instalată, iar pacientul instruit să respecte instrucţiunile indicate de către producător. După instalarea aplicaţiei, codul QR de pe tub trebuie scanat pentru a crea legătura dintre inhalator şi aplicaţie.

Inhalatorul conţine sulfat de albuterol şi este destinat prevenirii episoadelor de bronhospasm la persoanele cu boală pulmonară obstructivă reversibilă sau prevenirii bronhospasmului indus de efort fizic [5].

Numai în SUA se află circa 25 de milioane de suferinzi de astm, iar mulți dintre aceştia folosesc inhalatoare pentru a-şi controla boala. După cum arată Tonya Winders, președinte și CEO al Allergy & Asthma Network, în ciuda progreselor din ultimii ani în sfera îngrijirii medicale, numeroşi pacienţi folosesc aceste medicamente incorect sau prea des. „Aprobarea inhalatorului digital este deosebit de importantă, deoarece acesta poate ajuta pacienții să monitorizeze utilizarea inhalatorului și să furnizeze date utile personalului medical care îi îngrijeşte, pentru o mai bună gestionare a bolii astmatice”, subliniază Winders [6].

Din păcate, nici pentru acest medicament nu există încă dovezi consistente că utilizarea aplicaţiei ataşate ar conduce la o îmbunătățire a rezultatelor clinice, inclusiv a celor privind siguranța și eficacitatea medicaţiei.

Noi forme farmaceutice digitale în studiu

Deşi primele forme farmaceutice digitale aprobate nu au adus încă rezultate spectaculoase, unii producători sunt hotărâţi să continue dezvoltarea de noi astfel de medicamente.

Printre cele mai importante studii în derulare se înscrie proiectul de dezvoltare a unei pastile digitale pentru tratarea anumitor forme de cancer. Mai exact, punerea la punct a unei capsule digitale care conţine capecitabină şi un senzor înglobat într-o pastilă placebo.

În colaborare cu University of Minnesota Health şi Fairview Health Services, compania Proteus Digital Health (creatoarea Abilify MyCite) a dezvoltat primul model de îngrijire în oncologie pe bază de chimioterapie digitală. Încă din luna septembrie a anului trecut, un grup de 7 pacienţi au fost incluşi în cadrul acestui program care testează utilitatea pastilei digitale în chimioterapie. Capecitabina digitală cu senzor ingerabil este utilizată în prezent pentru tratamentul pacienților cu cancer colorectal în stadiile 3 și 4 [7].

Principiul de funcţionare este similar lui Abilify MyCite şi include componente precum senzorul ingerabil, patch-ul cu senzor, aplicaţia mobilă şi portalul online. Sistemul permite captarea, înregistrarea și furnizarea de informații despre momentul administrării, doza și tipul de medicament chimioterapic oral. Totodată, sunt oferite date despre timpii de odihnă, activitatea sau ritmul cardiac al pacientului [7].

Dezvoltatorii produsului apreciază că medicamentele oncologice digitale oferă personalului medical o perspectivă nouă, cât și capacitatea de a obţine informații mai specifice în sfera îngrijirii la distanță a pacienților cu cancer colorectal. „Bazându-ne pe datele noastre despre utilizarea medicamentelor digitale în alte specialităţi medicale, credem că acest lucru va permite pacienţilor oncologici să îşi continue terapia mai mult timp, să evite spitalizările şi să aibă un răspuns mai bun la tratament în ansamblu”, este de părere Andrew Thompson, CEO şi co-fondator al Proteus Digital Health [7].

Compania derulează multiple proiecte pentru crearea de medicamente digitale destinate unor maladii precum diabetul, hepatita C sau tuberculoza.

Precursorii medicamentelor digitale

Înainte de materializarea medicamentelor digitale, pe piaţa farmaceutică au fost testate o serie de accesorii high-tech pentru creşterea aderenţei tratamentelor în rândul pacienţilor şi monitorizarea medicaţiei.

Flaconul inteligent pentru medicamente este unul dintre cele mai cunoscute accesorii de acest fel (de exemplu, AdhereThec, Medikyu, Pillsy, SMRxT, GlowCap, CleverCap etc). Cele dotate cu senzor şi chip celular (de genul sistemului AdhereThec, CleverCap sau SMRxT) nu reclamă, de regulă, conectare la wi-fi, instalare de programe sau abilităţi speciale. Când pacientul omite să ia o doză de medicament, automat sunt trimise alerte sub formă de mesaje tip text pe telefonul mobil, apeluri telefonice, semnale luminoase şi sonore de la flaconul inteligent şi alte tipuri de atenţionări. O altă alertă se declanşează când pacientul are nevoie să îşi refacă rezerva de medicament. Flacoanele inteligente includ şi facilitatea de a vizualiza online rapoartele privind utilizarea medicaţiei şi de a le împărtăşi cu persoanele selectate de utilizator.

Eficienţa acestor sisteme în combaterea non-aderenţei se află încă în discuţie. Producătorii susţin efectele pozitive ale flacoanelor inteligente asupra respectării medicaţiei şi aduc date în acest sens. De exemplu, conform cifrelor deţinute de producătorul AdhereTech, flaconul inteligent ar fi îmbunătăţit aderenţa cu circa 10-20%, iar durata tratamentelor, cu 20% [8].

Alte studii sugerează însă că impactul sistemelor cu reminder pentru medicaţie este, cel puţin deocamdată, nesemnificativ. Totuşi, efectul pozitiv este într-o oarecare măsură mai evident în cazul sistemelor high-tech decât în cazul celor convenţionale sau low-cost [9,10].

Provocările medicamentelor digitale

Aprobarea primei pastile digitale a atras dezbateri nu doar referitor la avantajele acestei noi forme farmaceutice şi la sistemul pe care îl creează, respectiv Digital Health Feedback System (DHFS).

Dezvoltatorii medicamentelor digitale vor trebui să răspundă mai multor provocări. Această temă a fost abordată pe larg într-o analiză realizată de Craig M. Klugman et al., apărută anul trecut în American Journal of Bioethics [11].

Una dintre cele mai importante provocări se referă la riscul de a fi invocată încălcarea intimităţii pacienţilor, având în vedere că medicii şi alte persoane pot avea acces la informaţii despre medicaţia acestora şi alte detalii din viaţa privată. Deşi accesul este permis doar cu acordul pacienţilor, iar patch-ul care transmite datele poate fi îndepărtat oricând, conform părerii unora dintre specialişti, monitorizarea la distanţă a bolnavilor nu ar fi etică. În sprjinul acestor afirmaţii se invocă faptul că nu toţi pacienţii au capacitatea de a înţelege implicaţiile deciziei lor, atunci când îşi dau acest acord.

Pe de altă parte, există problema protecţiei datelor private. Informaţiile din aplicaţiile mobile şi platfomele online asociate formelor farmaceutice digitale riscă să ajungă şi la terţe părţi, care nu sunt angajate în acorduri privind confidenţialitatea. De exemplu, datele referitoare la modul în care pacientul respectă prescripţiile medicale ar putea fi accesate de asiguratorii de sănătate, fiind folosite în detrimentul asiguratului [11].

Totodată, se pune problema pericolului ca medicamentele digitale să altereze relaţia medic-pacient. În timp ce o parte dintre specialişti consideră că digitalizarea medicaţiei este atât în beneficiul pacienţilor, cât şi în cel al medicilor, alţii cred că efectele vor fi negative. Încrederea şi confidenţialitatea, condiţii de bază ale unei relaţii medic-pacient, pot fi subminate de faptul că medicul va şti când pacientul nu îi respectă recomandările. Anumiţi pacienţi se vor simţi frustraţi de această expunere şi ar putea încerca inclusiv înşelarea sistemului de monitorizare.

Eric Swirsky şi Andrew Boyd, ambii profesori în cadrul University of Illinois at Chicago (UIC), atrag atenţia că este prematur ca furnizorii de sănătate să permită intrarea medicamentelor digitale în practica clinică. „Pastilele inteligente presupun o reducere periculoasă a relației furnizor-pacient și nu există o scurtătură pentru îmbunătățirea aderenței pacientului. Acest proces se produce într-un cadru mai larg decât în mediul locuinţei, al celui de lucru și al unităţii medicale, fără a menționa şi percepțiile și emoțiile. (…) Această tehnologie eludează o problemă care este adesea foarte complexă, în speranța de a rezolva rapid o provocare medicală cu costuri ridicate”, comentează Swirsky, co-autor împreună cu Boyd al analizei “Adherence, Surveillance, and Technological Hubris” [12]. 

„Nu există nimic mai personal decât sănătatea noastră, iar atunci când îngrijirea sănătăţii necesită inovaţii high-tech, nu putem face acest lucru pe seama încrederii dintre furnizorul de sănătate şi pacient”, evidenţiază Andrew Boyd.  

Pentru ca medicii şi pacienţii să poată avea încredere în eficienţa şi siguranţa medicamentelor digitale, companiile farmaceutice vor trebui să promoveze politici foarte bune privind transparenţa. De asemenea, va fi nevoie de o mai largă accesibilitate la acest tip inovativ de medicaţie, prin adoptarea unor tehnologii care permit utilizarea prin dispozitive cost-friendly (de exemplu, nu doar prin smartphone).

Şi personalul medical va avea o misiune crucială prin oferirea unui feedback cât mai fidel, astfel încât să se răspundă numeroaselor întrebări precum: „În ce măsură ajută medicamentele digitale la îmbunătăţirea schemei de tratament?”; „Există un impact pozitiv asupra eficienţei tratamentului în ansamblu?”; „Este influenţată în mod real aderenţa?”; „În ce fel se redefineşte relaţia pacient-medic?”.

Chiar dacă timpul va aduce rezolvarea multora dintre aceste obstacole, tehnologia singură nu va putea oferi soluţii la toate problemele.

Şi în cazul medicamentelor digitale, atingerea scopurilor DHFS – traduse în principal prin reducerea non-aderenţei, îmbunătăţirea strategiei terapeutice şi a rezultatelor globale ale tratamentului – va reclama, cel mai probabil, o abordare a provocărilor din mai multe direcţii şi cu concursul tuturor actorilor implicaţi.

Referințe bibliografice:

1. F. Kleinsinger – The Unmet Challenge of Medication Nonadherence, Perm J., 2018 Jul 5. doi: 10.7812/TPP/18-033;

2. ABILIFY MYCITE, Highlights of prescribing information, www.otsuka-us.com;

3. An overview of the ABILIFY MYCITE System , www.abilifymycite.com;

4. Otsuka and Proteus announce the first U.S. FDA approval of a Digital Medicine System: Abilify MyCite, November 2017, www.proteus.com;

5. ProAir Digihaler – Highlights of prescribing information, www.proairdigihaler.com;

6. Teva announces FDA approval of first and only digital inhaler with built-in sensors – ProAir Digihaler, 21 Dec 2018, ir.tevapharm.com;

7. Proteus Digital Health launches digital oncology medicines to improve patient outcomes, January 2019, www.proteus.com;

8. Improving medication compliance with smart pill bottles: Interview with AdhereTech CEO Josh Stein, July 13th 2018, Medgadget;

9. K. G. Volpp, A. B. Troxel,  S. J. Mehta et al – Effect of electronic reminders, financial incentives and social support on outcomes after myocardial infarction, The heartstrong randomized clinical trial, JAMA Intern Med. 2017;177(8):1093-1101;

10. N. K. Choudhry, A. A. Krumme, P. M. Ercole  et al – Effect of reminder devices on medication adherence, The REMIND Randomized Clinical Trial, JAMA Intern Med. 2017;177(5):624-631;

11. C. M. Klugman, I. G. Cohen, L. B. Dunn, J. Schwartz – The ethics of smart pills and self-acting devices: autonomy, truth-telling and trust at the dawn of digital medicine, The American Journal of Bioethics, Pages 38-47, published online: 20 Sep 2018;

12. E. S. Swirsky, A. D. Boyd – Adherence, surveillance and technological hubris, The American Journal of Bioethics, 18(9), pp. 61–62, published online: 20 Sep 2018.