Geroprotectoarele și efectele anti-aging

Geroprotecția sau antiîmbătrânirea este un proces important, dar slab înțeles al sănătății. Declinurile funcționale și biologice asistate pe parcursul îmbătrânirii au un impact remarcabil asupra proceselor de la nivelul organismului, determinând modificări ale stării de echilibru și leziuni ale organelor, care duc la apariția bolilor. Odată cu înaintarea în vârstă, există o scădere constantă a capacității sistemului imunitar de a-și îndeplini sarcinile, precum eliminarea agenților patogeni și stabilirea memoriei imunologice pe termen lung.

Scopul final al tratamentului tuturor afecțiunilor, fie ele acute sau cronice, apărute în copilărie sau la vârsta adultă, de natură medicală sau chirurgicală, este de a îmbunătăți calitatea vieții și  durata de viață a individului în cauză.

Numeroase suplimente alimentare și produse dietetice sunt studiate pe larg pentru proprietățile lor antiîmbătrânire sau sunt folosite ca instrumente de cercetare, pentru a explora și descoperi mecanismele moleculare care stau la baza îmbătrânirii biologice.

Introducere [1,2,3]

Geroprotecția sau antiîmbătrânirea este un proces important, dar slab înțeles al sănătății. Încă din antichitate, medicina a încercat să găsească remedii pentru diverse patologii. Scopul final al tratamentului tuturor afecțiunilor, fie ele acute sau cronice, apărute în copilărie sau la vârsta adultă, de natură medicală sau chirurgicală, este îmbunătățirea calității vieții și a duratei de viață a individului în cauză. Interesul în găsirea de medicamente antiîmbătrânire a fost evidențiat în literatura indiană antică, precum și în literatura medievală europeană. Literatura modernă a propus utilizarea diverșilor hormoni, inclusiv a hormonilor de creștere, a estrogenului, sulfatului de dehidroandrosteron și testosteronului, ca „elixire ale tinereții”. Progresele recente în fiziologie au reorientat atenția asupra științei antiîmbătrânire. Intervenții actuale promițătoare pentru geroprotecție sunt legate de domenii aparent diverse, precum nutriția medicală, nutraceuticele, endocrinologia și medicamentele pentru transplant.

Mecanismele biologice ale procesului de îmbătrânire [1,4,5]

În primul rând, procesul de îmbătrânire biologică implică afectarea sau declinul atât al proceselor homeostatice adaptive, cât și a celor interne, cauzate de factori genetici, de mediu și comportamentali. Principalele teorii care stau la baza procesului de îmbătrânire biologică se învârt în jurul stresului și în jurul mecanismelor de ameliorare a stresului care influențează căile de semnalizare metabolică interconectate. Teoria radicalilor liberi a îmbătrânirii a fost odată cea mai cunoscută teorie care stă la baza procesului primar de îmbătrânire. Cu toate acestea, în 1988 și 1993, mutații ale unei singure gene descoperite la viermii microscopici Caenorhabditis elegans au fost asociate cu o durată de viață remarcabil de lungă. În plus modificările comportamentale, restricția calorică,  expunerea la infecții și produsele farmaceutice și dietetice pot influența și ele îmbătrânirea. Toți acești factori pot influența cât de mult trăiește cineva (durata de viață) și cât timp rămâne sănătos (durata de sănătate). În ultimele trei decenii, aceste descoperiri au deschis calea pentru biologia îmbătrânirii și au crescut posibilitatea tentantă ca durata de viață și durata sănătății să poată fi prelungite, iar procesele accelerate de îmbătrânire să fie încetinite. Așa-numitele „semne distinctive ale îmbătrânirii” au fost îndelung cercetate, pentru a determina bazele biologice ale îmbătrânirii. Astfel, o înțelegere mai profundă a biologiei „semnelor distinctive ale îmbătrânirii” și a efectelor acestora asupra susceptibilității bolilor ar putea duce la intervenții farmaceutice și dietetice pentru încetinirea procesului de îmbătrânire. De fapt, medicamentele senolitice (compuși cu molecule mici, care elimină sau distrug selectiv celule senescente) și medicamentele senomorfe (molecule mici care interferează cu procesul biologic de senescență, fie prin suprimarea formării de celule senescente, fie prin senescența asociată fenotipului secretor) sunt în prezent investigate, ca parte a strategiilor de încetinire a îmbătrânirii biologice și de creștere a duratei de sănătate.

Bolile asociate procesului de îmbătrânire [2,3,5]

Îmbătrânirea umană este un proces complex și multidimensional, evitabil sau inevitabil, fiind un factor de risc semnificativ și bine stabilit, care crește vulnerabilitatea la bolile umane, în special la adulții în vârstă. Declinurile funcționale și biologice asistate pe parcursul îmbătrânirii au un impact remarcabil asupra proceselor de la nivelul organismului, determinând modificări ale stării de echilibru și leziuni ale organelor, care duc la apariția bolilor. Odată cu înaintarea în vârstă, există o scădere constantă a capacității sistemului imunitar de a-și îndeplini sarcinile, precum eliminarea agenților patogeni și stabilirea memoriei imunologice pe termen lung. Această deteriorare a sistemului imunitar contribuie la apariția poliartritei reumatoide, ceea ce face ca această boală să fie asociată cu îmbătrânirea. În plus, îmbătrânirea face ca telomerii să se scurteze. Studiile arată că la pacienții cu poliartrită reumatoidă, telomerii mai scurți sunt frecvent observați și pot fi un factor cauzal în dezvoltarea artritei reumatoide. La persoanele în vârstă, evaluarea funcției lor cerebrale și a nervilor creierului arată caracteristici neobișnuite, cum ar fi tulburări cognitive, neuroinflamație, pierderea neuronilor, acumularea de β-amiloid, colapsul rețelelor de proteostază și altele. Aceste caracteristici neobișnuite sunt considerate a fi cauza principală a bolilor neurodegenerative, în special a bolilor Alzheimer și Parkinson.

Mitocondria este un organit celular și se conectează cu mai mulți mediatori de semnalizare metabolică. Majoritatea acestor mediatori de semnalizare metabolică, cum ar fi SIRT1(sirtuina 1), AMPK (protein kinaza activată de AMP), NAD+ și mTOR (ținta rifampicinei la mamifere), sunt considerați mediatori ai longevității, deoarece reglează capacitatea unui organism de a simți și de a răspunde la nutrienți, pentru a crește durata de viață. Afectarea funcției mitocondriei și a mediatorilor longevității se întâmplă de obicei în timp, perturbând funcția metabolică și determinând apariția tulburărilor cardiovasculare și metabolice la vârstnici.

Cancerul este o boală multifactorială, cu o dinamică nespecifică vârstei. Cu toate acestea, distrugerea proceselor homeostatice celulare și tisulare cauzate de îmbătrânirea progresivă atacă mecanismele sistemului imunitar și determină creșterea necontrolată a celulelor.

Per total, îmbătrânirea este asociată cu numeroase boli, iar anual miliarde de oameni se confruntă cu boli asociate înaintării în vârstă. Acest lucru sugerează că în cazul în care mecanismul de prevenire a declinului fiziologic este complet înțeles, aceste boli pot fi reduse substanțial. Intervențiile, în special piața suplimentelor antiîmbătrânire, au un rol vital în acest sens și, prin urmare, impactul produselor naturale și a suplimentelor alimentare nu trebuie ignorat.

Compuși cu efecte anti-aging [5]

Numeroase suplimente alimentare și produse dietetice sunt studiate pe larg pentru proprietățile lor antiîmbătrânire sau sunt folosite ca instrumente de cercetare, pentru a explora și descoperi mecanismele moleculare care stau la baza îmbătrânirii biologice. Mai mult, în prezent, legătura dintre îmbătrânire, bolile legate de îmbătrânire, dietă și produsele naturale a devenit deosebit de importantă în comunitatea vârstnicilor. Majoritatea persoanelor în vârstă, cu sau fără boli legate de înaintarea în vârstă, precum diabetul zaharat de tip 2, bolile cardiovasculare și cancerul, preferă să folosească produse naturale sau suplimente alimentare, pentru a controla sau suprima orice disconfort asociat îmbătrânirii.

Vitaminele [5]

Interesul față de potențialul terapeutic al suplimentării cu vitamine, în special cu vitamina D, pentru longevitatea umană și pentru a reduce riscurile anomaliilor cauzate de îmbătrânire și a mortalității de orice cauză, a fost un subiect mult cercetat în studiile clinice. Acest interes rezultă din studiile de laborator care arată că vitamina D și metaboliții acesteia amână apariția bolilor legate de îmbătrânire, prin inhibarea stresului oxidativ, susținerea răspunsurilor imune înnăscute, inhibarea deteriorării ADN-ului și inducerea mecanismelor de reparare a ADN-ului, reglarea metabolismului glucozei și a metabolismului mitocondrial, suprimarea senescenței celulare și creșterea activității telomerazei. În plus, nivelurile scăzute de 25-OH vitamina D au fost legate de îmbătrânire accelerată, tulburări cognitive sau demență la populația în vârstă și au determinat creșterea bolilor cronice legate de vârstă. De asemenea, studii recente au arătat că administrarea vitaminei D reduce în mod semnificativ infecțiile respiratorii acute.

În afară de vitamina D și metaboliții săi, alte vitamine, precum vitaminele B și K, au fost studiate ca suplimente care susțin îmbătrânirea sănătoasă și îmbunătățesc calitatea vieții. Vitamina B12 asociată cu bacopa, licopenul și astaxantina atenuează eficient modificările legate de îmbătrânirea creierului.

Mineralele [5]

Mineralele necesare organismului sunt de două tipuri: macrominerale și oligominerale. Aceste minerale, în special calciul și zincul, au roluri indispensabile în asigurarea echilibrului homeostatic al unui organism, deficitul lor fiind asociat cu apariția bolilor legate de îmbătrânire. Nivelurile scăzute de calciu sunt legate de accelerare îmbătrânirii celulare și sunt considerate un factor de risc pentru bolile neurologice degenerative, precum boala Parkinson. Astfel, dovezile sugerează că utilizarea antagoniștilor canalelor de calciu poate probabil să încetinească evoluția bolii Parkinson și să favorizeze îmbătrânirea sănătoasă. De asemenea, aportul alimentar adecvat de calciu poate reduce riscul de cădere, osteoporoză și fracturi la vârstnici.

Ca și calciul, zincul este și el un ion mineral care susține îmbătrânirea sănătoasă și promovează starea de sănătate. Zincul prezintă multe efecte și funcții biologice, precum: efect antioxidant, efect antiinflamator, modulare imună, sinteza proteinelor, apoptoză. Carența de zinc determină adesea modificări ale organelor și ale funcției celulare. Suplimentarea dietei cu zinc este considerată o opțiune terapeutică pentru controlul stărilor de sănătate legate de vârstă, cum ar fi tulburări neurologice, boli infecțioase, degenerescență maculară.

Berberina [5]

Berberina este un compus natural larg studiat împotriva mai multor boli metabolice legate de îmbătrânire. Este un alcaloid cuaternar izochinolinic, distribuit la nivelul rădăcinii, rizomului, tulpinii și scoarței mai multor plante, majoritatea fiind din familia de arbuști Berberis. De asemenea, se mai găsește și în Hydrastis canadensis (goldenseal), Berberis aristrata, Berberis vulgaris (dracilă) sau Curcuma longa (turmenic). În cercetările privind îmbătrânirea, s-a demonstrat că berberina prelungește viața mai multor specii adaptate în laborator.

În ceea ce privește bolile legate de îmbătrânire, se știe că berberina are numeroase efecte benefice rezultate la persoanele cu diabet zaharat de tip 2, datorită efectelor sale asupra atenuării disfuncției endoteliale și a dezechilibrului metabolic al lipidelor, cu îmbunătățarea controlului glicemic, sensibilității la insulină și secreției de insulină, prin țintirea canalelor de potasiu KCNH6.

Pe lângă diabetul de tip 2, s-a demonstrat că berberina are efecte neuroprotectoare asupra tulburărilor cognitive și este considerată chemosensibilizant puternic și chimioprotector pentru numeroase tipuri de cancer.

Mecanismele berberinei în încetinirea proceselor de îmbătrânire constau în suprimarea transportului mitocondrial de electroni și în senescența celulară prematură. Berberina își mediază efectele benefice prin activarea AMPK, care determină activarea SIRT1 și suprimarea mTOR, pentru a declanșa autofagia. Acest răspuns promovează susținerea biogenezei mitocondriale și a capacității mitocondriale și îmbunătățește procesele metabolice dependente de mitocondrii, promovând îmbătrânirea sănătoasă.

Astfel, cercetările au demonstrat că berberina poate încetini îmbătrânirea prin țintirea semnalizării metabolice a nutrienților și prin prevenirea declinului fiziologic.  

Luteolina [5,6]

Luteolina este un compus natural derivat de flavone, care se găsește în special în frunzele plantelor Reseda luteola și Salvia tomentosa, precum și în diverse alimente, cum ar fi broccoli, morcovi, rozmarin și păpădie.

Este un produs natural care modulează oxidarea și inflamația, cu rezultate benefice la mai multe persoane care au boli asociate înaintării în vârstă. Mai mult, datele indică faptul că luteolina poate reduce eficient îmbătrânirea fotobiologică, prin reglarea axei de semnalizare SIRT3/ROS/MAPK. Luteolina are efecte benefice în mai multe boli legate de îmbătrânire, în special boala Alzheimer și alte tulburări cognitive.

Curcumina [5]

Curcumina este unul dintre cei mai studiați compuși în cazul îmbătrânirii și patologiilor asociate vârstei. Este principalul curcuminoid din speciile de Curcuma longa (turmeric), fiind un compus natural bine tolerat, comercializat și utilizat pe scară largă ca supliment alimentar și în cosmetică.

Curcumina prezintă numeroase efecte anti-aging. De exemplu, în boala Alzheimer, aceasta îmbunătățește memoria, inhibă agregarea proteinei tau și reduce depozitele extracelulare de β-amiloid de la nivelul creierului, în timp ce în diabet, curcumina scade nivelul glucozei din sânge și îmbunătățește secreția de insulină. Curcumina suprimă inflamația și promovează vasorelaxarea în artrita reumatoidă și, respectiv, în hipertensiune.

Mecanismele de acțiune care stau la baza efectelor curcuminei în îmbătrânirea biologică sunt: mitofagia/inducerea autofagiei, suprimarea inflamației și a oxidării, stimularea căilor AMPK și SIRT1, senescența, inhibarea mTOR și menținerea funcției mitocondriale. Această gamă largă de efecte ale curcuminei indică faptul că aceasta sau derivații săi de semisinteză țintesc sau se leagă de numeroase macromolecule intracelulare sau modulează răspunsurile transcripționale, pentru a influența diverse căi legate de îmbătrânire.

Resveratrolul [5,7,8,9,10,11]

Resveratrolul a fost descoperit pentru prima dată în speciile de Veratrum grandiflorum, fiind răspândit în  diverse surse comestibile, cum ar fi struguri, vin roșu, afine, mure, zmeură și alune. În dieta mediteraneeană, vinul roșu este o sursă majoră de resveratrol. Conținutul mediu de transresveratrol a variat de la 1,9 mg/L (8,2 μM) la 14,3 mg/L (62,7 μM).

Studiile preclinice au arătat că resveratrolul ajută prevenirea diferitelor boli legate de îmbătrânire, cum ar fi boli neurodegenerative, boli cardiovasculare și diabet zaharat. Resveratrolul stimulează funcția mitocondrială, reglează sistemele redox și inflamatorii și îmbunătățește indicii biomarkerilor și cascadele celulare, care sunt considerate ținte pentru îmbătrânirea biologică. De exemplu, resveratrolul previne neurotoxicitatea indusă de β-amiloid, neuroinflamația și stresul oxidativ în boala Alzheimer.

Studiile clinice randomizate au arătat și ele diferite efecte ale resveratrolului. Mai multe studii sugerează că în ciuda biodisponibilității scăzute, tratamentul cu resveratrol este eficient, sigur și bine tolerat la persoanele care au boli legate de vârstă, putând favoriza îmbătrânirea sănătoasă. Mai mult decât atât, s-a constat că resveratrolul și metaboliții săi pot pătrunde în bariera hematoencefalică, susținând astfel studiile pe animale, care au sugerat că resveratrolul și nanoformulările sale îmbunătățite ar putea fi folosite ca potențiale medicamente împotriva bolii Alzheimer. Pe lângă bolile neurodegenerative, resveratrolul este benefic în numeroase leziuni ale organelor, inclusiv în caz de neuropatie diabetică, retinopatie diabetică sau boli cardiovasculare.

Ginsenozidele [5]

Ginsenozidele sunt glicozide steroidice și saponine triterpenice întâlnite în Panax ginseng, Panax notoginseng, Panax quinquefolium și Panax japonicas. Ginsengul a devenit unul dintre cele mai apreciate componente nutritive, comercializate într-o gamă largă de suplimente alimentare, datorită numeroaselor sale beneficii. Dintre toate ginsenozidele disponibile izolate din genul Panax, cercetarea intervențională antiîmbătrânire studiază de obicei ginsenozidele Rb1, Rd, Re, Rg3 și Rg1. Majoritatea acestor studii intervenționale demonstrează în mod evident că aceste ginsenozide pot preveni îmbătrânirea accelerată a țesuturilor și a celulelor. Este de subliniat faptul că cele mai multe dintre efectele antiîmbătrânire ale ginsenozidelor au fost raportate în principal la rozătoare și viermi, iar mecanismele lor antiîmbătrânire se concentrează de obicei în jurul efectului lor antioxidant, antiinflamator, antiapoptotic și protector al mitocondriilor, precum și în jurul inducerii autofagiei și prevenirii senescenței celulare.

Quercetina [5]

Quercetina este un flavonoid, fiind un ingredient comun în majoritatea suplimentelor alimentare. Diverse dovezi din studiile de bază sugerează potențialul său terapeutic în bolile legate de vârstă, cum ar fi boli neurodegenerative, tulburări degenerative ale articulațiilor, boli cardiovasculare, boli metabolice. De asemenea, există dovezi că quercetina, împreună cu dasatinib, reprezintă un cocktail senolitic remarcabil, cu efecte anti-aging promițătoare. Cel mai important, studiile pe oameni indică faptul că această combinație de medicamente senolitice poate atenua efectele fenotipului secretor asociat senescenței, citokinele proinflamatorii și celulele senescente la pacienții cu fibroză pulmonară idiopatică fatală.

Cafeina [5]

Cafeina este un compus natural psihoactiv care se găsește în boabele de cafea, dar și în semințele și frunzele altor plante. Este un alcaloid purinic, cu efecte stimulatoare ale sistemului nervos central bine stabilite. Cafeaua și ceaiurile care conțin cafeină sunt consumate pentru a îmbunătăți performanța cognitivă și scorul de atenție, dar și pentru a reduce oboseala, consumul zilnic de cofeină fiind larg răspândit în rândul adulților în vârstă.

Cafeina a primit atenție și pentru rolul său ca posibil medicament protector împotriva bolilor dependente de vârstă, în special în cazul bolilor Alzheimer și Parkinson. De exemplu, un studiu recent a arătat că la adulții în vârstă cu funcție cognitivă normală, consumul de cafea protejează împotriva bolii Alzheimer și reduce declinul cognitiv. Aceste efecte protectoare au rezultat din încetinirea acumulării cerebrale de Aβ-amiloid și din stresul oxidativ și procesele inflamatorii facilitate de Aβ-amiloid. De asemenea, cafeina este un bun protector împotriva bolilor cardiovasculare.

Concluzii

În concluzie, produsele naturale pot avea efecte benefice asupra stării de sănătate a diferitelor organisme, iar efectele terapeutice ale acestora împotriva tulburărilor și disfuncțiilor legate de îmbătrânire constituie un domeniu de cercetare interesant și în expansiune.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Magon, N.; Chopra, S.; Kumar, P. Geroprotection: A promising future. Journal of Mid-life Health. 2012; 3(2):56. doi: 10.4103/0976-7800.104449;
2. Moskalev, A. Is anti-ageing drug discovery becoming a reality? Expert Opinion on Drug Discovery. 2019; 15(2):135-8. doi: 10.1080/17460441.2020.1702965;
3. Moskalev, A.; Chernyagina, E.; Kudryavtseva, A.; Shaposhnikov, M. Geroprotectors: A unified concept and screening approaches. Aging and disease. 2017; 8(3):354. doi: 10.14336/ad.2016.1022;
4. Secci, R.; Hartmann, A.; Walter, M.; Grabe, H. J.; Van der Auwera-Palitschka, S.; Kowald, A., et al. Biomarkers of geroprotection and cardiovascular health: An overview of omics studies and established clinical biomarkers in the context of Diet. Critical Reviews in Food Science and Nutrition. 2021; 63(15):2426-46. doi: 10.1080/10408398.2021.1975638;
5. Chen, Y.; Hamidu, S.; Yang, X.; Yan, Y.; Wang, Q.; Li, L., et al. Dietary supplements and natural products: An update on their clinical effectiveness and molecular mechanisms of action during accelerated biological aging. Frontiers in Genetics. 2022; 13. doi: 10.3389/fgene.2022.880421;
6. Luo, Y.; Shang, P.; Li, D. Luteolin: A flavonoid that has multiple cardio-protective effects and its molecular mechanisms. Frontiers in Pharmacology. 2017; 8. doi: 10.3389/fphar.2017.00692;
7. Zhou, D.-D.; Luo, M.; Huang, S.-Y.; Saimaiti, A.; Shang, A.; Gan, R.-Y., et al. Effects and mechanisms of resveratrol on aging and age-related diseases. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2021; 2021:1–15. doi: 10.1155/2021/9932218;
8. Pyo, I. S.; Yun, S.; Yoon, Y. E.; Choi, J.-W.; Lee, S.-J. Mechanisms of aging and the preventive effects of resveratrol on age-related diseases. Molecules. 2020; 25(20):4649. doi: 10.3390/molecules25204649;
9. Zhang, L.-X.; Li, C.-X.; Kakar, M. U.; Khan, M. S.; Wu, P.-F.; Amir, R. M., et al. Resveratrol (RV): A Pharmacological Review and call for further research. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021; 143:112164. doi: 10.1016/j.biopha.2021.112164;
10. Song, J.; Liu, L.; Hao, K.; Mao, S.; Tang, Y.; Tong, X., et al. Resveratrol elongates the lifespan and improves antioxidant activity in the silkworm Bombyx Mori. Journal of Pharmaceutical Analysis. 2021; 11(3):374-82. doi: 10.1016/j.jpha.2020.06.005.

Andreea-Denisa Toma

Farmacist specialist Farmacie Clinică, Spitalul "Dr. Karl Diel", Jimbolia