Importanța formelor farmaceutice orale cu eliberare prelungită

Formele farmaceutice cu eliberare prelungită sunt produse farmaceutice care sunt formulate astfel încât să cedeze substanța activă cu o viteză scăzută și să mențină concentrațiile plasmatice constante timp îndelungat. Acestea prezintă numeroase avantaje: îmbunătățirea complianței și aderenței pacientului, dimunuarea incidenței reacțiilor adverse, reducerea costurilor totale necesare îngrijirii pacienților și scăderea variațiilor concentrațiilor plasmatice a substanței active. Astfel, sistemele farmaceutice orale cu eliberare prelungită sunt utilizate în principal pentru a îmbunătăți calitatea vieții pacientului.

Forma farmaceutică adecvată

Deși în prezent descoperirea de noi ținte terapeutice joacă un rol important în farmacoterapia patologiilor, factorul-cheie pentru siguranța și eficacitatea medicamentului administrat pacientului este reprezentat de alegerea formei farmaceutice adecvate. Substanța activă trebuie să ajungă la locul de acțiune în concentrația adecvată pentru a-și manifesta efectul farmacodinamic, însă forma farmaceutică, prin natura excipienților săi sau prin procesul de fabricare, poate influența profilul farmacocinetic al medicamentului, cantitatea de substanță activă eliberată și durata acțiunii [1,2].

Forme farmaceutice orale

În ceea ce privește calea de administrare, calea orală este cea mai utilizată cale de administrare mai ales în cazul tratamentului cronic. Dezavatanjele formelor farmaceutice orale standard, precum administrările repetate în cazul substanțelor cu timp de înjumătățire scurt, fluctuații ale concentrațiilor plasmatice ale substanței active și absorbția limitată a substanței active din tractul gastrointestinal au condus la dezvoltatea de noi sisteme farmaceutice cu cedare modificată a substanței active [3,4].

Farmacoterapia tulburărilor de anxietate

Formele farmaceutice orale cu eliberare modificată sunt concepute astfel încât viteza și/sau locul de eliberare a substanței active să difere comparativ cu formele farmaceutice orale cu eliberare convențională (imediată) administrate pe aceeași cale. Sistemele farmaceutice orale cu cedare modificată se pot clasifica în forme farmaceutice cu eliberare întârziată (delayed release dosage form), forme farmaceutice cu eliberare secvențială și forme farmaceutice cu eliberare prelungită (prolonged release dosage forms) [5].

Definiție și tipuri de forme farmaceutice orale cu eliberare prelungită

Formele farmaceutice orale cu eliberare prelungită (sustained-/extended-/prolonged-release tablets) sunt definite ca sisteme farmaceutice create astfel încât eliberarea substanței active să se realizeze cu o viteză scăzută (predeterminată) în tractul gastrointestinal, iar concentrațiile plasmatice eficiente să fie menținute un interval de timp mai mare (aproximativ 24 de ore) [6,7].

Tabel nr 1. Lista cu abrevierile formelor farmaceutice cu eliberare prelungită [8]

Adăugarea sufixelor ER, PR, SR, XL, XR, XT la numele medicamentelor denotă faptul că formularea inițială a medicamentului a fost modificată, de exemplu GLUCOPHAGE – 1000 mg metformin comprimate filmate cu eliberare convențională diferă de GLUCOPHAGE XR – 1000 mg metformin comprimate cu eliberare prelungită. Însă, aceste sufixe pot reprezenta o sursă de erori în cazul farmaciștilor deoarece nu există o standardizare clară a acestor termeni. Cauzele apariției erorilor sunt:

• existența formulărilor diferite a medicamentelor, dar utilizarea sufixelor similare pentru aceste formulări (ex. Dilacor XR – capsule cu minicomprimate cu eliberare prelungită de ordin 0 al diltiazemului pe o durată de 24 de ore și Augmentin XR – comprimate filmate cu eliberare prelungită);
• existența diferitelor forme farmaceutice cu eliberare prelungită pentru aceeași substanță activă, dar neechivalente terapeutic (ex. sufixele pentru medicamentele pe bază de diltiazem sunt SR, XR, XT etc.);
• omiterea sufixului atunci când profesioniștii din domeniul sănătății prescriu sau recomandă medicamente sub formă de sisteme cu eliberare prelungită [9,10,11].

Eliberarea substanței active din formele farmaceutice orale cu eliberare prelungită se poate realiza prin difuziune, prin dizolvare, prin eroziune sau prin osmoză. De asemenea, comprimatele cu straturi multiple, comprimatele cu substanță activă încorporată într-o matriță inertă, comprimatele cu rășini schimbătoare de ioni, medicamentele microincapsulate reprezintă tipuri de sisteme farmaceutice cu eliberare prelungită [12].

Avantajele formelor farmaceutice orale cu eliberare prelungită

Sistemele farmaceutice orale cu eliberare prelungită prezintă numeroase avantaje comparativ cu formele farmaceutice convenționale:

• efectul farmacologic apare după administrarea medicamentului prin eliberarea unei cantități de substanță activă și este menținut apoi prin eliberarea treptată și constantă a unor cantități suplimentare de substanță activă;
• cu cât viteza de absorbție a substanței active este mai lentă, cu atât variațiile concentrațiilor plasmatice ale substanței active sunt mai scăzute. Acest lucru permite administrarea unor doze mai mari de medicament, mai rar. Astfel, menținerea concentrației plasmatice constante a substanței active un timp îndelungat și implicit reducerea fluctuațiilor concentrațiilor plasmatice prin controlul vitezei de eliberare a substanței active sunt factori direct proporționali cu eficacitatea tratamentului;
• formularea medicamentului astfel încât eliberarea principiului activ să se realizeze la un anumit nivel al tractului gastrointestinal cu scopul de a proteja substanța activă de acțiunea pH-ului gastric influențează în sens pozitiv biodisponibilitatea orală a medicamentului;

• complianța reprezintă măsura în care pacientul respectă recomandările profesioniștilor din domeniul sănătății. Nerespectarea acestor recomandări poartă numele de non-complianță și se clasifică în non-complianță intenționată și non-complianță neintenționată. Pentru realizarea unor concentrații plasmatice eficiente, medicamentele cu timp de înjumătățire scurt trebuie administrate la intervale scurte de timp. Astfel, factori precum complexitatea schemei de tratament din punct de vedere al administrării repetate a medicamentelor duc la apariția non-complianței pacienților. Întrucât prin administrarea acestor forme farmaceutice concentrațiile plasmatice sunt menținute un timp îndelungat, are loc o reducere a frecvenței administrării medicamentului, lucru favorabil atât în ceea ce privește complianța pacientului cât și pentru personalul responsabil de îngrijirea acestora;
• asigurarea siguranței și îmbunătățirea eficacității medicamentelor prin reducerea incidenței și intensității reacțiilor adverse a substanțelor active. După administrarea formelor farmaceutice convenționale, concentrațiile plasmatice maxime pot fi atinse după o perioadă scurtă de timp și pot conduce la apariția reacțiilor adverse. Astfel, tahicardia reflexă și hipotensiunea ce apar după administrarea nitroglicerinei cu eliberare rapidă pot fi diminuate prin utilizarea unor forme farmaceutice cu eliberare prelungită. De asemenea, o parte din aceste sisteme farmaceutice sunt concepute astfel încât contactul cu zonele tractului gastrointestinal responsabile de apariția efectelor secundare digestive (greață, vărsături) să fie cât mai redus;
• deși costurile inițiale necesare pentru fabricarea formelor farmaceutice cu eliberare prelungită sunt mai crescute comparativ cu cele pentru formele farmaceutice convenționale, costurile totale pentru îngrijirea pacienților sunt mai scăzute datorită avantajelor prezentate mai sus și reducerii personalului medical necesar monitorizării și îngrijirii pacienților [13,14,15,16].

Dezavantajele formelor farmaceutice orale cu eliberare prelungită

Formele farmaceutice orale cu eliberare prelungită pot prezenta următoarele dezavantaje:

• factori precum alimentele, tranzitul intestinal, variațiile de pH, enzimele pot modifica viteza de eliberare a substanței active;
• costuri mari necesare obținerii formei farmaceutice finale (cercetarea și caracterizarea exactă a materiilor prime, utilizarea echipamentelor mai scumpe pentru fabricarea medicamentului);
• existența riscului de supradozare în cazul eliberării bruște a substanței active din forma farmaceutică cu cedare prelungită;
• majoritatea preparatelor farmaceutice nu pot fi fracționate – pierderea integrității formelor farmaceutice cu cedare prelungită poate conduce la concentrații plasmatice ineficiente terapeutic;
• dimensiunile mari ale sistemelor farmaceutice orale cu eliberare prelungită pot antrena dificultate pentru pacienții cu probleme de deglutiție [12,16].

Precauții referitoare la utilizarea formelor farmaceutice orale cu eliberare prelungită

În cazul în care tratamentul unui pacient este modificat în sensul înlocuirii formelor farmaceutice orale cu eliberare convențională cu sistemele farmaceutice orale cu eliberare prelungită, medicul prescriptor trebuie să se asigure că doza zilnică totală administrată bolnavului este aceeași [17].

Pacientul trebuie să își administreze medicamentul conform recomandărilor făcute de către medic sau de către farmacist. Acesta trebuie atenționat asupra faptului că preparatele farmaceutice cu eliberare prelungită nu trebuie divizate, mestecate sau mărunțite și dizolvate ulterior în apă [18].

Formele farmaceutice digitale: avantaje şi provocări

Rolul formelor farmaceutice cu eliberare prelungită în diferite patologii

Formele farmaceutice cu eliberare prelungită au fost comparate cu sistemele cu eliberare convențională în diferite studii privind terapia cardiovasculară sau managementul durerii. Rezultatele acestor studii au prezentat în cazul formelor farmaceutice cu eliberare prelungită o reducere semnificativă a reacțiilor adverse, o îmbunătățire a complianței și a aderenței pacienților, o scădere a simptomelor specifice bolilor (atacuri de angină, intensitatea durerilor din cancer) și nu în ultimul rând o creștere a calității vieții pacientului. Analiza economică realizată în cadrul acestor studii reflectă faptul că, deși costurile inițiale ale terapiei cu sistemele cu cedare prelungită au fost crescute, costurile per total ale tratamentului au fost mai mici comparativ cu tratamentul convențional [19].

Concluzii

În prezent tot mai multe medicamente sunt formulate sub forma sistemelor farmaceutice cu cedare prelungită. Aceste forme farmaceutice cu eliberare prelungită joacă un rol vital în îmbunătățirea calității vieții pacientului atât prin reducerea costurilor totale ale tratamentului, cât și prin posibilitatea de diminuare a apariției reacțiilor adverse și prin scăderea frecvenței administrării medicamentului.

Referințe bibliografice:

1. Corrigan, O. I., & Timoney, R. F. (1974). Some aspects of the influence of formulation on the bioavailability of drugs from solid dosage forms. Irish Journal of Medical Science, 143(1), 197–207;
2. Yvonne Perrie and Thomas Rades. Controlling drug delivery. Pharmaceutics – Drug Delivery and Targeting. second. 2009, 1, pp. 1-24;
3. Azhar Danish Khan, Meenakshi Bajpai. Floating Drug Delivery System: An Overview, International Journal of PharmTech Research, 2010, Vol.2, No.4, 2497-2505;
4. Major Advances in Oral Drug Delivery over the Past 15 Years. American Pharmaceutical Review. https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/148747-Major-Advances-in-Oral-Drug-Delivery-over-the-Past-15-Years/;
5. Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation. European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-pharmacokinetic-clinical-evaluation-modified-release-dosage-forms_en.pdf;
6. Revision of monograph on tablets . World Heallth Organization. https://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia/Tabs-GeneralMono-rev-FINAL_31032011.pdfhttps://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia/Tabs-GeneralMono-rev-FINAL_31032011.pdf;
7. Controlling drug delivery. Pharmpress. https://www.pharmpress.com/files/docs/FT_Pharmaceutics_Drug_Delivery_sample.pdf;
8. Modified-release dosage. Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Modified-release_dosage;
9. Drug Name Suffix Confusion is a Common Source of Errors. Patient Safety Authority. http://patientsafety.pa.gov/ADVISORIES/Pages/200412_17.aspx;
10. Augmentin XR. Drugs.com. https://www.drugs.com/pro/augmentin-xr.html;
11. Dilacor XR. Drugs.com. https://www.drugs.com/pro/dilacor-xr.html;
12. Nalla Chandana, Harish Gopinath, Debjit Bhowmik, I Williamkeri, Thirupathi Reddy A. Modified release dosage forms.1, s.l. : Journal of Chemical and Pharmaceutical Sciences, January- March 2013, Vol. 6, pp. 13-21;
13. B.Jayanthi, P.K.Manna, S.Madhusudhan, G.P.Mohanta and R.Manavalan. Per oral extended release products -An overview. India : Journal of Applied Pharmaceutical Science 01 (02), 2011, pp. 50-55;
14. Patient Compliance and Health Behavior Models. Panesar, Kiran. s.l. : US Pharm. 2012;37(4)(Compliance suppl):12-14;
15. Li, S.-C. (2008). Factors affecting therapeutic compliance: A review from the patient’s perspective. Therapeutics and Clinical Risk Management, Volume 4, 269–286;
16. Sansom, Lloyd N. Oral extended-release products. NPS MEDICINEWISE. 1999. https://www.nps.org.au/australian-prescriber/articles/oral-extended-release-products#article;
17. Lin, S.Y. and Cheng, L.L., In vitro dissolution behavior of Spansule type micropellets prepared by pan coating method Pharmazeutische Industrie. 1989; 51, 528;
18. Amy M. Karch. Lippincott’s Nursing Drug Guide. 2013, p. 591.
19. Cramer, M. P., & Saks, S. R. (1994). Translating Safety, Efficacy and Compliance into Economic Value for Controlled Release Dosage Forms. PharmacoEconomics, 5(6), 482–504.

Corina Andrei

Farmacist rezident, asistent universitar
Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București