Incontinența urinară la adulți – terapia farmacologică

Incontinența urinară este o problemă comună, care afectează adulții de toate vârstele, deși anumite grupuri sunt identificate ca având rate de prevalență mai mari. Acestea includ persoanele în vârstă, femeile însărcinate și post-partum, precum și bărbații care au suferit prostatectomie. Alți factori de risc în incontinenţa urinară sunt reprezentați de nașteri multiple, diabet zaharat, depresie, tulburări cognitive și funcționale, terapia hormonală cu estrogeni, fumat și obezitate. Incontinența urinară are un impact negativ semnificativ asupra calității vieții, de aceea sunt necesare strategii eficiente pentru gestionarea acestei patologii.

Incontinența urinară – introducere

Vezica urinară este un organ cavitar, care are rolul de a converti procesul excretor continuu al rinichilor într-un proces de evacuare mai convenabil, intermitent, prin stocarea urinei și excreția ei controlată. Cu alte cuvinte, inițial are loc umplerea vezicii – ceea ce implică relaxarea musculaturii vezicale și închiderea căii de eliminare (uretra), dar și lipsa contracțiilor vezicale involuntare – urmată apoi de golirea sa controlată [1]. Golirea vezicii presupune contracția coordonată a musculaturii netede vezicale, concomitent cu relaxarea sfincterelor vezicii urinare. Aceste evenimente coordonate necesită un control neural complex, tractul urinar inferior primind inervație din trei surse: sistem nervos simpatic, parasimpatic și somatic. Sistemul simpatic controlează depozitarea urinei, în timp ce parasimpaticul controlează golirea vezicii. Sistemul somatic, aflat sub control voluntar, este implicat în controlul sfincterului uretral extern (alături de sistemul simpatic) și a podelei pelvine [1].

Incontinența urinară, caracterizată prin eliminarea involuntară a urinei, este o patologie răspândită la nivel mondial. Studii de cohortă, incluzând atât bărbați, cât și femei de toate vârstele, au raportat rate generale de prevalență variind de la 5 până la 69%, cu o prevalență între 25 și 45% în rândul femeilor și 1 și 9% în rândul bărbaților [2]. Incidența acestei patologii crește odată cu înaintarea în vârstă, în cazul femeilor fiind raportată o rată de prevalență sub 30% la tinere, de 30 – 40% în cazul femeilor de vârstă mijlocie și de 30 – 50% în cazul celor vârstnice [2].

În afara înaintării în vârstă, alți factori de risc includ rasa și etnicitatea (albii caucazieni au prevalență mai mare comparativ cu asiaticii și afro-americanii), numărul nașterilor (cu cât este mai mare, cu atât crește riscul lezării nervului pudendal, cu afectarea controlului musculaturii tractului urinar inferior), histerectomia, obezitatea (creșterea indicelui de masă corporală determină creșterea presiunii asupra podelei pelvine, favorizând incontinența urinară), tulburările cognitive și funcționale, fumatul, utilizarea unor combinații estro-progestative, depresia, diabetul zaharat, consumul de alcool și cofeină [2].

Incontinența urinară – tipuri

Incontinența urinară poate apărea la copii, când este denumită enurezis primar și reprezintă o formă de incontinență urinară intermitentă, ce apare exclusiv în timpul somnului, la un copil cu vârsta de cel puțin 5 ani. Nu reprezintă subiectul lucrării de față.

În cazul pacienților adulți, se disting următoarele categorii de incontinență [3]:

• temporară – asociată frecvent altor patologii. Se gestionează prin tratarea afecțiunii de bază;
• imperioasă (de urgență) – urinarea se produce involuntar, fiind precedată de senzația bruscă și puternică de a urina. Se caracterizează prin hiperactivitatea mușchilor vezicii urinare, care la rândul ei poate fi rezultatul stresului, anxietății, neuropatiei diabetice (sau a altor tipuri de neuropatie), infecțiilor etc.;
• de efort – pierderea involuntară de urină se produce atunci când pacienții râd, tușesc, strănută sau depun efort. Este o formă de incontinență urinară întâlnită la femei, caracterizată prin pierderea tonusului mușchilor pelvieni și a sfincterelor;
• mixtă – asociere dintre incontinența de efort și cea imperioasă;
• de prea plin – este cauzată de exercitarea unei presiuni la nivelul uretrei. Presiunea determină blocarea uretrei și acumularea urinei în vezică, cu distensia musculaturii la acest nivel. În consecință, apare nevoia imperioasă de a urina, în special noaptea, și pierderea involuntară de urină. Fluxul urinar e redus. Este, în special, întâlnită în cazul bărbaților diagnosticați cu hiperplazie benignă de prostată;
• funcțională – în cazul pacienților cu dizabilități mentale (boală Parkinson, Alzheimer sau alte forme de demență) ori fizice, care nu le permit să urineze normal, deși sistemul lor urinar este intact.

Abordare farmacologică în incontinenţa urinară

Tratamentul patologiei de bază [4]

După cum am menționat anterior, incontinența urinară, în special la vârstnici, este asociată cu multiple comorbidități, printre care insuficiență cardiacă, insuficiență renală cronică, diabet, boală pulmonară obstructivă cronică, afecțiuni neurologice, inclusiv accident vascular cerebral și scleroză multiplă, tulburări cognitive generale, tulburări de somn, depresie, sindrom metabolic. Este posibil ca ameliorarea acestor patologii să reducă severitatea simptomelor urinare.

Ajustarea altor tratamente farmacologice [5,6]

O varietate de medicamente au fost implicate în declanșarea/agravarea incontinenței urinare. Cele mai frecvent incriminate medicamente sunt reprezentate de agoniști/antagoniști alfa-adrenergici, diuretice, blocante ale canalelor de calciu, sedative hipnotice, inhibitori ai ECA și medicamente antiparkinsoniene. În funcție de modul de acțiune, efectul poate fi direct sau indirect și poate duce la oricare dintre tipurile de incontinență. Luând în considerare acești factori, este important să se țină cont de terapia medicamentoasă a pacientului, ca o cauză a incontinenței, în special la pacienții cu incontinență cu debut nou și la pacienții vârstnici, la care polifarmacia este frecventă. Pe de altă parte, un agent farmacologic sau orice alt factor care are ca rezultat retenția urinară cronică poate duce la o creștere a presiunii intravezicale și o pierdere de urină, rezultată prin scurgere. În acest fel, medicamentele care provoacă retenție urinară pot duce indirect la incontinență de preaplin.

Astfel, stimularea receptorilor alfa-adrenergici de către norepinefrină și agoniști alfa-adrenergici duce la creșterea rezistenței la evacuarea vezicii urinare, acționând la nivelul detrusorului vezical, gâtului vezicii urinare, prostatei și sfincterului uretral extern. Blocarea acestor receptori cu agenți precum prazosin, doxazosin și terazosin ar duce, prin urmare, la reducerea rezistenței la evacuarea vezicii urinare și, în consecință, la incontinență. Trebuie menționat faptul că numeroase antidepresive și antipsihotice prezintă o activitate considerabilă de antagonist al receptorilor alfa-adrenergici.

Agoniștii alfa-adrenergici precum clonidina și metildopa imită acțiunea norepinefrinei, la nivelul receptorilor. În acest fel, pot contracta gâtul vezicii urinare, provocând retenție urinară și astfel, incontinență urinară de preaplin. Diureticele sunt medicamente care determină creșterea formării urinei de către rinichi. Ca urmare, diureticele cresc frecvența urinară și pot provoca incontinență prin copleșirea capacității vezicii urinare a pacientului.

Blocantele canalelor de calciu scad contractilitatea mușchilor netezi din vezica urinară. Acest lucru provoacă retenție urinară și, în consecință, poate duce la incontinență de preaplin. Pe lângă sedare, sedativ-hipnoticele determină imobilitate, ceea ce poate determina incontinență funcțională. Utilizarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau de blocante a receptorilor de angiotensină scade atât hiperactivitatea detrusorului, cât și tonusul sfincterului uretral, ceea ce favorizează apariția incontinenței urinare de efort. În plus, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot declanșa o tuse uscată, ce contribuie la instalarea incontinenței urinare de efort.

Intervențiile non-farmacologice în incontinenţa urinară[7]

Îndepărtarea factorilor de risc (de exemplu, reducerea greutății corporale pentru pacienți supraponderali, excluderea din dietă a cofeinei și renunțarea la fumat) poate ameliora simptomatologia acestei patologii.

Printre intervențiile non-farmacologice specifice tratamentului acestei patologii, care au fost identificate ca fiind eficiente, se numără:

• antrenamentul mușchilor planșeului pelvin (efectuarea de exerciții Kegel), stretching etc.;
• antrenamentul vezicii urinare – pacienții cu vezică hiperactivă merg la baie la ore stabilite (din oră în oră). Se crește intervalul cu câte 15 – 30 de minute, pentru a învăța treptat vezica cu menținerea unei cantități mai mari de urină;
• terapia comportamentală.

Terapia farmacologică pentru incontinența urinară imperioasă [4,8,9]

Medicamentele antimuscarinice (anticolinergice) sunt principala opțiune farmacologică pentru această formă de incontinență. Ele diferă ca profil farmacologic, de exemplu prin afinitatea pentru receptori muscarinici sau pentru alte substraturi biologice, prin proprietățile lor farmacocinetice, de exemplu, prin timpul de înjumătățire, precum și prin formularea lor.

Tabelul 1. Anticolinergice autorizate pentru punerea pe piață în România

Prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul vezicii urinare, aceste medicamente determină relaxarea detrusorului vezical, cresc capacitatea vezicii urinare și reduc contracțiile spontane ale detrusorului vezical. Din punct de vedere al eficienței, sunt similare.

Diferențele la nivelul profilului farmacotoxicologic au la bază atât substanțele ca atare, cât și formularea diferită. Cel mai frecvent efect secundar îl constituie uscăciunea gurii, dar pot apărea și constipație, tulburări ale vederii, oboseală și disfuncție cognitivă. Medicamentele cu eliberare imediată prezintă un risc mai mare de reacții adverse, față de formulările cu eliberare prelungită sau față de plasturii transdermici. Oxibutinina cu eliberare imediată și solifenacina prezintă o frecvență mai mare de apariție a uscăciunii gurii, față de tolterodină și trospium (pentru oxibutinină, este mai mică decât la darifenacină). Oxibutinina formulată ca plasture transdermic are o rată mai mică a acestei reacții adverse, comparativ cu tolterodina cu eliberare prelungită, dar prezintă o rată de întrerupere a tratamentului mai mare, din cauza reacțiilor adverse cutanate.

Oxibutinina, în special formele farmaceutice cu eliberare imediată, a fost asociată cu apariția unor reacții adverse centrale (halucinații, agitație, confuzie, somnolență); în plus, induce/agravează disfuncția cognitivă la adulți. Utilizarea solifenacinei, tolterodinei și darifenacinei nu a fost asociată cu apariția tulburărilor cognitive. Trospium nu traversează bariera hematoencefalică, fiind o sare cuaternară de amoniu.

Toate anticolinergicele sunt contraindicate în patologii precum miastenia gravis, glaucom cu unghi închis sau cameră anterioară micșorată, obstrucție gastrointestinală funcțională sau organică, în cazul pacienților cu ileostomie, colostomie, megacolon toxic, colită ulcerativă severă sau cu obstrucție a vezicii urinare.

Mirabegron este primul agonist beta-3 disponibil. Receptorii beta-3 reprezintă cel mai bine exprimat subtip de receptori beta la nivelul vezicii urinare, iar stimularea lor induce relaxarea detrusorului vezical, crescând astfel funcția de stocare a vezicii urinare. Doze de 25 – 100 mg mirabegron/zi au determinat reducerea episoadelor de incontinență și a nevoii imperioase de urinare. Cele mai frecvente reacții adverse au inclus hipertensiune, tahicardie, nazofaringită și infecții ale tractului urinar inferior.

Terapia farmacologică în incontinența urinară de efort [4,10]

În cazul incontinenței urinare de efort, sunt luate în considerare în special exercițiile Kegel și  chirurgia. Medicația poate ameliora simptomatologia.

Anticolinergicele nu sunt utile în tratamentul acestui tip de incontinență urinară. Pentru ameliorarea simptomatologiei, s-au utilizat agoniști alfa-adrenergici, estrogen sau duloxetină. Estrogenul, în special, a fost larg utilizat – crește vascularitatea uretrală și grosimea peretelui uretral și sensibilizează receptorii alfa-adrenergici de la nivelul sfincterului uretral, ceea ce teoretic ar trebui să îmbunătățească închiderea uretrală. Rezultatele studiilor însă sunt contradictorii.

Duloxetina inhibă recaptarea presinaptică a serotoninei și noradrenalinei. În măduva spinării sacrale, o concentrație crescută a acestor neuromediatori în fanta sinaptică crește stimularea receptorilor corespunzători de pe neuronii motori pudendali, cu creșterea tonusului de repaus și a puterii de contracție a sfincterului striat uretral. Duloxetina provoacă reacții adverse semnificative la nivelul sistemului nervos central și gastrointestinal, tratamentul având o rată mare de întrerupere, deși aceste simptome sunt limitate la primele săptămâni de tratament.

Terapia farmacologică a incontinenței urinare de preaplin [4,11]

Incontinența urinară secundară retenției urinare este caracteristică bărbaților care suferă de hiperplazie benignă de prostată. Tratamentul adecvat al patologiei primare ameliorează și simptomele incontinenței urinare de prea plin.

Două categorii principale de medicamente sunt utile:

• antagoniștii alfa-adrenergici determină ameliorarea semnificativă a dinamicii urinare și a simptomatologiei. Ei constituie medicație simptomatică, deci nu stopează evoluția bolii. Antagoniștii alfa-adrenergici neselectivi (precum doxazosin, alfuzosin) pot produce reacții adverse de tipul hipotensiune ortostatică și amețeală. Antagoniștii alfa adrenergici mai selectivi (alfa-1A) – tamsulosin sau silodosin – prezintă o frecvență mai redusă a efectelor adverse cardiovasculare;
• inhibitorii de 5-alfa-reductază (finasterid, dutasterid) – împiedică conversia testosteronului în forma mai puternic activă (dihidrotestosteron), având efect antiandrogenic. Astfel, inhibă creșterea în dimensiuni a prostatei. Efectul lor se instalează în timp. Reacțiile adverse cele mai frecvente sunt cele de natură sexuală: scăderea libidoului, disfuncție erectilă etc.

Concluzie

Incontinența urinară este o patologie ce afectează semnificativ calitatea vieții pacienților. Aceștia trebuie încurajați să recunoască existența unei  probleme. Măsurile non-farmacologice joacă un rol important în gestionarea acestei afecțiuni: terapia comportamentală, antrenamentul mușchilor planșeului pelvin și antrenamentul vezicii urinare ameliorează semnificativ simptomatologia pacienților. Selectarea unei terapii farmacologice se face ținând cont de tipul de incontinență. Astfel, în cazul incontinenței imperioase, de elecție sunt anticolinergicele (iar când acestea nu sunt eficiente, se pot asocia sau înlocui cu mirabegron, agonist al receptorilor beta-3 adrenergici).

Terapia incontinenței urinare de efort constă, în special, în antrenamentul mușchilor planșeului pelvin și chirurgie, opțiunile farmacologice cu efect benefic fiind minime (doxepină, posibil estrogen cu aplicare topică). Incontinența urinară secundară retenției datorate hiperplaziei benigne de prostată este ameliorată prin administrarea de alfa-adrenolitice/inhibitori de 5-reductază, care reprezintă tratamentul patologiei primare.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Keane D. P., & O’Sullivan S. (2000). Urinary incontinence: anatomy, physiology and pathophysiology. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 14(2), 207–226;
2. Lapitan M. C. M. (2009). Epidemiology of urinary incontinence. In Continence(pp. 3–13). Springer, London;
3. Diokno A. C. (2001). Epidemiology of urinary incontinence. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 56(1), M3–M4;
4. Burkhard F. C., Bosch J. L. H. R., Cruz F., Lemack G. E., Nambiar A. K., Thiruchelvam, N., & Schneider, M. P. (2016). Urinary incontinence in adults. EAU guidelines;
5. Tsakiris P, Oelke M, Michel MC. Drug-induced urinary incontinence. Drugs Aging. 2008; 25:541–549;
6. Curtis L. A., Dolan T. S., Cespedes R. D. Acute urinary retention and urinary incontinence. Emerg. Med. Clin. North Am. 2001; 19:591–619;
7. Kilpatrick K. A., Paton P., Subbarayan S., Stewart C., Abraha I., Cruz-Jentoft A. J., & Soiza R. L. (2020). Non-pharmacological, non-surgical interventions for urinary incontinence in older persons: A systematic review of systematic reviews. The SENATOR project ONTOP series. Maturitas, 133, 42–48;
8. Weiss B. D. (2005). Selecting medications for the treatment of urinary incontinence. American family physician, 71(2), 315–322;
9. Kalder M., Pantazis K., Dinas K., Albert U. S., Heilmaier C., & Kostev K. (2014). Discontinuation of treatment using anticholinergic medications in patients with urinary incontinence. Obstetrics & Gynecology, 124(4), 794–800;
10. Nygaard I. E., & Heit M. (2004). Stress urinary incontinence. Obstetrics & Gynecology, 104(3), 607–620;
11. Lepor H. (2007). Alpha blockers for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Reviews in urology, 9(4), 181.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București