Indicatiile ranelatului de strontiu in tratamentul osteoporozei postmenopauza

Osteoporoza este o afectiune care apare in general in timp, rezultatul fiind fragilizarea osoasa care duce la aparitia fracturilor. Osteoporoza este definita prin scaderea cu cel putin 2,5 deviatii standard fata de valoarea medie a densitatii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei vertebrale sau soldului, la o populatie tanara normala. O serie de factori de risc sunt asociati osteoporozei postmenopauza, incluzand reducerea masei osoase, densitatea minerala osoasa scazuta, menopauza precoce, fumat si antecedentele familiale de osteoporoza. Consecinta clinica a osteoporozei este fractura, iar riscul de fracturi creste odata cu numarul factorilor de risc.

Ranelatul de strontiu este indicat în tratamentul osteoporozei la femeile postmenopauza pentru a reduce riscul de fracturi vertebrale si de sold. Datorita tipului de afectiune tratata, este destinat utilizarii pe termen lung. Ranelatul de strontiu este compus din doi atomi stabili de strontiu si o molecula de acid ranelic, partea organica permitand cel mai bun compromis în termeni de greutate moleculara, farmacocinetica si acceptabilitate a medicamentului.

Proprietatile farmacocinetice ale strontiului si acidului ranelic au fost evaluate la voluntari sanatosi, barbati tineri si femei aflate la menopauza, inclusiv cele varstnice. Polaritatea înalta a acidului ranelic reduce absorbtia, distributia si legarea de proteinelor plasmatice ale acestuia. Nu exista acumulare de acid ranelic si nicio evidenta a metabolizarii acestuia la om si animale. Acidul ranelic absorbit este excretat rapid sub forma nemodificata pe cale renala. Dupa administrarea orala a unei doze de 2 g ranelat de strontiu, biodisponibilitatea absoluta a strontiului este de aproximativ 25% (între 19 si 27%). Concentratiile plasmatice maxime sunt atinse la 3-5 ore dupa administrarea unei singure doze de 2 g. Starea de echilibru este atinsa dupa 2 saptamani de tratament.

Interactiuni

Ingestia de ranelat de strontiu cu calciu sau alimente reduce biodisponibilitatea strontiului cu aproximativ 60-70%, comparativ cu administrarea la 3 ore dupa masa. Din cauza absorbtiei relativ lente a strontiului, ingestia de calciu si alimente trebuie evitata atat înainte, cat si imediat dupa administrare. Suplimentarea orala cu vitamina D nu are niciun efect asupra expunerii la strontiu. Acesta are un volum de distributie de aproximativ 1 l/kg. La om, legarea strontiului de proteinele plasmatice este mica (25%). Strontiul are o afinitate mare pentru tesutul osos. Masurarea concentratiei strontiului în biopsiile de creasta iliaca la pacientele tratate timp de pana la 60 de luni cu ranelat de strontiu 2 g/zi a indicat faptul ca, dupa aproximativ 3 ani de tratament, concentratiile osoase ale strontiului ating un platou.

Nu sunt disponibile date care sa demonstreze cinetica eliminarii strontiului din oase dupa încetarea tratamentului. Fiind un cation bivalent, strontiul nu este metabolizat. Ranelatul de strontiu nu inhiba enzimele citocromului P450. Eliminarea strontiului este independenta de timp si doza. Timpul de înjumatatire efectiv al strontiului este de aproximativ 60 de ore. Excretia strontiului se realizeaza pe cale renala si gastrointestinala. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 12 ml/min. (CV 22%), iar clearance-ul renal de aproximativ 7 ml/min. (CV 28%). Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale privind siguranta farmacologica, genotoxicitatea si potentialul carcinogen.

Studii privind actiunea ranelatului de strontiu

Administrarea orala de ranelat de strontiu în doze mari la rozatoare a indus anomalii ale oaselor si dinţilor, constand în principal în fracturi spontane si mineralizare întarziata. Aceste efecte s-au raportat la concentratii ale strontiului în oase de 2-3 ori mai mari decat cele observate în studiile clinice pe termen lung si au fost reversibile dupa oprirea tratamentului. Studiile privind toxicitatea asupra dezvoltarii la sobolan si iepure au evidentiat malformatii ale oaselor si dintilor (de exemplu curbarea oaselor lungi, coaste îndoite) la urmasi. La sobolan, aceste efecte au fost reversibile dupa 8 saptamani de la întreruperea tratamentului.

In vitro, ranelatul de strontiu are urmatoarele efecte:

• Creste sinteza osoasa în culturile de tesut osos, precum si înmultirea precursorilor osteoblastici si sinteza de colagen în culturile de celule osoase;
• Reduce resorbtia osoasa prin scaderea diferentierii osteoclastelor si a activitatii lor de resorbtie.

Acestea duc la reechilibrarea turnover-ului osos în favoarea formarii osoase.
Activitatea ranelatului de strontiu a fost studiata pe mai multe modele non-clinice. În special la sobolani, ranelatul de strontiu creste masa osoasa trabeculara, numarul si grosimea traveelor. Aceasta duce la îmbunatatirea rezistentei osoase.

In tesuturile osoase ale animalelor si oamenilor tratati, strontiul este absorbit în principal pe suprafata cristalelor si substituie doar în mica masura calciul din cristalele de apatita ale osului nou format. Ranelatul de strontiu nu modifica structura cristalelor osoase. În biopsiile de creasta iliaca obtinute în studii de faza III dupa administrarea timp de pana la 60 de luni a 2 g ranelat de strontiu/zi, nu s-au observat efecte negative asupra calitatii si mineralizarii osoase. Efectele combinate ale distributiei strontiului în oase si ale cresterii absorbtiei de raze X datorate strontiului, comparativ cu calciul, duc la cresterea densitatii minerale osoase determinate prin absorbtiometrie (osteodensitometrie) bifotonica de raze X (ADX). Datele disponibile arata ca acesti factori reprezinta aproximativ 50% dintre modificarile DMO de-a lungul a 3 ani de tratament cu ranelat de strontiu 2 g/zi.

Aceste date trebuie luate în considerare atunci cand se interpreteaza variatiile DMO în timpul tratamentului. În studiile de faza III care au demonstrat eficacitatea anti-fracturi, media DMO a crescut comparativ cu valoarea initiala cu aproximativ 4% pe an la nivelul coloanei vertebrale lombare si cu 2% pe an la nivelul colului femural, atingand 13-15%, respectiv 5-6% dupa 3 ani de tratament, în functie de studiu. În studiile de faza III, comparativ cu placebo, markerii biochimici ai sintezei osoase (fosfataza alcalina specific osoasa si propeptida C-terminala a procolagenului de tip I) au crescut, iar cei ai resorbtiei osoase (telopeptidele C serice si telopeptidele N urinare) au scazut din a treia luna de tratament pana la 3 ani. Secundar efectelor farmacologice ale ranelatului de strontiu, s-au observat scaderi usoare ale concentratiilor serice ale calciului si hormonului paratiroidian (HPT), precum si cresteri ale concentratiilor sangvine ale fosforului si ale activitatii fosfatazei alcaline totale, fara consecinte clinice observabile.

Doza recomandata este de un plic de 2 g ranelat de strontiu, o data pe zi, administrat pe cale orala.
Ranelatul de strontiu a fost investigat în studii clinice care au inclus aproape 8000 de paciente. Siguranta utilizarii timp îndelungat a fost evaluata în studii de faza III, la femeile postmenopauza cu osteoporoza, tratate timp de pana la 60 de luni cu ranelat de strontiu 2 g/zi (n=3352) sau placebo (n=3317). Varsta medie a fost de 75 ani, iar 23% dintre pacientele incluse aveau varsta între 80 si 100 de ani. Nu au existat diferente în ceea ce priveste natura reactiilor adverse între grupurile tratate, indiferent daca pacientele aveau varsta sub sau peste 80 de ani.

Reactii adverse

Incidenta totala a reactiilor adverse cu ranelat de strontiu nu a fost diferita de cea de la placebo. Aceste reactii au fost în general usoare si tranzitorii. Cele mai frecvente reactii adverse au constat în greata si diaree, raportate la începutul tratamentului, fara nicio diferenta marcata între grupuri. Întreruperea terapiei a fost provocata îndeosebi de greata (1,3% pentru grupul placebo, respectiv 2,2 % pentru grupul tratat cu ranelat de strontiu).

În studiile de faza III, incidenta anuala a evenimentelor tromboembolice venoase (TEV) observata timp de 5 ani a fost de aproximativ 0,7%, cu un risc relativ de 1,4 la pacientele tratate cu ranelat de strontiu, comparativ cu placebo.

Studiile clinice au aratat ca exista o tolerabilitate buna la femeile postmenopauza sanatoase la care s-au administrat repetat 4 g ranelat de strontiu pe zi, timp de 25 de zile. Administrarea unica de doze de pana la 11 g la voluntari barbati tineri, nu a provocat niciun simptom particular. În cazul supradozajului nu s-au observat evenimente clinice relevante fata de cele din timpul studiilor clinice (pana la 4 g pe zi timp de maximum 147 de zile). Administrarea de lapte si antiacide poate fi utila în reducerea absorbtiei substantei active. În caz de supradozaj masiv, se poate lua în considerare eliminarea substantei active neabsorbite prin provocarea de varsaturi.

Bibliografie:

1. Meunier P. J., Roux C., Seeman E., et al., The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis, N Engl J. Med., 2004, 350:459–68;
2. Reginster J. Y., Seeman E., De Vernejoul M. C., et al., Strontium ranelate reduces the risk of non vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90:2816–22;
3. Roux C., Reginster J. Y., Fechtenbaum J., et al., Vertebral fracture risk reduction with strontium ranelate in women with postmenopausal osteoporosis is independent of baseline risk factors., J. Bone Miner Res., 2006, 21:536–42;
4. Seeman E., Vellas B., Benhamou C., et al., Strontium ranelate reduces the risk of vertebral and non vertebral fractures in women eighty years of age and older, J. Bone Miner Res., 2006, 21:1113–20.

Carolina Negrei

Catedra de Toxicologie, Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București