Infecția cu rotavirus și vaccinurile rotavirale – beneficii, imunogenitate

La 15 ani de la aprobarea primului vaccin rotaviral, în 2006, incidența gastroenteritei cu rotavirus a fost redusă semnificativ într-o serie de țări, la fel și complicațiile asociate acesteia la sugari și copii mici. După revizuirea a numeroase studii clinice, o metaanaliză recentă oferă o evaluare pozitivă a eficienței și siguranței principalelor vaccinuri contra rotavirusului. Și alte analize recente confirmă că vaccinurile rotavirale sunt eficiente, bine tolerabile și cu efecte adverse, în general, minore și nepericuloase.

Infecția cu rotavirus, introducere

Infecția cu rotavirus este principala cauză de gastroenterită severă la nou-născuți și copii mici, asociată cu mortalitate în toate țările lumii [1]. S-a demonstrat că rotavirusurile provoacă 40 – 50% dintre episoadele de diaree acută severă, apărute la copiii de până la 5 ani, atât în statele avansate, cât și în cele în curs de dezvoltare, iar, din rândul acestora, câteva sute de mii de cazuri se soldează anual cu deces, în special în Asia de Sud-Est și Africa Subsahariană [2]. Deși în țările dezvoltate, gastroenterita rotavirală (GERV) are o mortalitate scăzută, în lipsa vaccinării de rutină împotriva rotavirusului, numărul ridicat al prezentărilor la serviciile de urgență și al spitalizărilor pune o presiune considerabilă asupra sistemelor de sănătate [3].

Studiile de supraveghere longitudinală post-infecție primară au indicat o frecvență mare a reinfecției cu rotavirus, dar și un răspuns imun protector după infecția inițială, care protejează împotriva simptomelor severe ale unei eventuale reinfecții. Această observație a devenit baza dezvoltării vaccinurilor orale cu rotavirus, un prim vaccin fiind aprobat în anul 2006 [2].

Potrivit Burnett et al., în țările în care se practică imunizarea antirotavirală, s-a înregistrat o scădere cu 40% a internărilor în spital din cauza rotavirusului, la copiii cu vârsta mai mică de 5 ani. În plus, la nivel global, decesele anuale prin complicațiile GERV au scăzut cu 25%, deși ponderea acestei reduceri variază în funcție de statutul socio-economic al fiecărei țări [1].

Primele încercări de imunizare împotriva rotavirusului

Cel mai problematic pas l-a reprezentat identificarea agentului patogen responsabil de această infecție, în condițiile în care, înainte de anii ’70, pentru circa 80% dintre pacienții cu diaree severă și deshidratare, agentul infecțios rămânea necunoscut [2]. În 1973, R. Bishop, G. Davidson, I. Holmes și B. Ruck identificau particule abundente ale unui nou virus, în formă de roată (de unde și denumirea de rotavirus), în citoplasma celulelor epiteliale mature ale vilozităților duodenale și în fecale, la copiii internați cu gastroenterită severă la Royal Children’s Hospital din Melbourne.

Încercările de a dezvolta un vaccin împotriva rotavirusului uman au început în prima parte a anilor ’80. Inițial, s-a apelat la abordarea jenneriană (de la numele lui Edward Jenner, creatorul vaccinului variolic), prin imunizarea cu rotavirus care infectează, în mod normal, animale [4].

Rotavirus: structură și patogeneză 

Greenberg și Estes descriu particulele de rotavirus ca fiind complexe, cu trei straturi concentrice de proteine​ care înconjoară genomul viral, alcătuit din 11 segmente de ARN dublu catenar. Segmentele genomului rotavirusului codifică șase proteine ​​structurale, proteine virale (VP), și șase proteine ​​nestructurale (NSP). NSP-urile sunt sintetizate în celulele infectate și funcționează în anumite aspecte ale ciclului de replicare virală ori interacționează cu proteinele gazdă pentru a influența patogeneza sau răspunsul imun la infecție. Proteinele structurale VP4 și VP7 formează stratul proteic exterior și stimulează producția de anticorpi neutralizanți [4]. Rotavirusurile sunt clasificate în serotipuri bazate pe proteina VP4 și glicoproteina VP7. La om, sunt semnificative anumite serotipuri G și genotipuri P, iar acestea formează diferite combinații prin resortarea genelor din genomul rotaviral. Serotipul G1 și genotipul P8 sunt cele mai comune în întreaga lume. Și G2 P[4], G3 P[8], G4 P [8] și G9 P[9] se numără printre cele mai frecvent implicate în infecțiile severe cu rotavirus din ultimele decenii. A fost demonstrată existența protecției încrucișate între serotipuri [2].

În patogeneza bolii, este implicată o enterotoxină, responsabilă de diareea apoasă abundentă, care rezultă din eliberarea uneia dintre proteinele nestructurale ale rotavirusului, NSP4, în lumenul și circulația de la nivelul intestinului [2].

Primele formule

Primul vaccin candidat, RIT4237, cu rotavirus bovin, a dovedit în studiile clinice că este sigur și eficient în prevenirea diareei severe la copiii finlandezi (eficacitate de peste 80%), dar mult mai puțin eficient la copiii din Africa și America Latină. Din cauza eșecului său în studiile clinice din Africa, nu a fost aprobat, după cum notează Greenberg și Estes [4].

Cercetările ulterioare au condus la dezvoltarea unui vaccin îmbunătățit, cu un rhesus rotavirus (RRV). Evaluat inițial în forma monovalentă, acesta a dovedit însă o eficacitate redusă, cât și o reactogenitate reziduală importantă. Ca soluție, RRV a fost resortat cu gene ale VP7 umane, care codificau G1, G2 și G4. A rezultat un vaccin tetravalent care conținea G1, G2, G3 (din RRV original) și G4. Acest vaccin, numit RotaShield sau RRV-TV, a fost evaluat într-o serie extinsă de studii de siguranță și eficacitate în Statele Unite, Finlanda și Venezuela, care au indicat că este foarte eficient (80 – 100 %) în prevenirea diareei severe. În 1998, RRV-TV era autorizat în S.U.A., pentru imunizarea copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 și 6 luni. Utilizarea sa a fost însă sistată în iulie 1999, după raportarea unui risc substanțial crescut (de cel puțin 25 de ori) de invaginație, în primele zece zile de la administrarea primei doze. Abia după 2006, s-a reușit autorizarea a două noi vaccinuri împotriva rotavirusului‚ un vaccin monovalent și un altul pentavalent [4].

Principalele vaccinuri actuale

Vaccinurile rotavirale conțin tulpini atenuate ale virusului și se administrează în doze multiple (2 sau 3, după caz), având rolul de a înlocui expunerea primară a copilului la tulpinile sălbatice. Astfel, în vaccin sunt utilizate tulpini care nu produc boala, dar generează un răspuns imun suficient pentru a conferi protecție.

Cel mai utilizat vaccin monovalent (Rotarix sau RV1) conține o tulpină atenuată de rotavirus uman RIX4414, reprezentativă pentru cele mai comune serotipuri identificate la nivel global – G1 P [8]. În studiile observaționale, a fost demonstrată eficacitatea acestui vaccin împotriva gastroenteritei severe, care poate impune spitalizarea în cazul infecției cu genotipurile frecvente G1 P[8], G2 P[4], G3 P[8], G4 P[8] și G9 P[8], dar și cu cele mai puțin frecvente, precum G8 P[4] și G12 P[5]. De asemenea, studiile de impact desfășurate în Panama, Brazilia și Mexic au arătat o scădere de la 17% la 73% a mortalității produse de diareea cu orice etiologie, la copiii cu vârsta sub 5 ani, într-un interval de 2 până la 4 ani de la introducerea vaccinului. Studii retrospective privind impactul direct și indirect al imunizării cu acest vaccin, asupra spitalizării după infecția cu rotavirus, au indicat scăderi între 45% și 93%, în intervalul cuprins între 2 și 4 ani de la introducerea vaccinului. Și în Africa și America Latină, studiile de impact asupra spitalizării ca urmare a diareei de orice etiologie, au demonstrat o reducere a incidenței spitalizărilor între 14% și 57%, între 2 și 5 ani de la introducerea vaccinului [5].

Vaccinul pentavalent (RotaTeq sau RV5) reprezintă o abordare alternativă. În acest caz, o tulpină de rotavirus bovin (WC3), izolată în Statele Unite, a fost utilizată pentru o formulă pentavalentă cu tipuri de virus care exprimă serotipurile G1, G2, G3 și G4, asociate cu proteina VP7 umană, cât și genotipul P(8) al proteinei VP4 umane. Tulpina WC3 a fost inițial studiată ca și candidat monovalent autonom, însă studiile clinice au dat rate de eficacitate variabile în privința sa, ceea ce a condus la modificarea și includerea diferitelor antigene G și P umane. Astfel, a fost dezvoltat un vaccin recombinant, cu tulpini de rotavirus uman – bovin [4]. Acest vaccin este indicat pentru prevenirea GERV cu tipurile G1, G2, G3, G4 și G9. În studiile luate în calcul pentru autorizare, vaccinul a relevat rate de protecție de 74% împotriva oricărei forme de diaree dată de rotavirus, o eficiență de 87% împotriva episoadelor de diaree care necesită prezentarea la medic și protecție de 100% împotriva formelor severe ale rotavirozei [6].

Gama vaccinurilor rotavirale, în extindere

În ultimii ani, au fost dezvoltate și alte vaccinuri rotavirale, precum cele concepute în India (Rotavac și Rotasiil), Vietnam (Rotavin-M1 și Rotavin) și China (LLR). Vaccinurile indiene sunt reprezentate de o formulă monovalentă, cu rotavirus uman viu atenuat G9 P[11] și, respectiv, de o formulă recombinantă, de rotavirus bovin – uman, pentru G1, G2, G3, G4 și G9 [7]. Producătorii Rotasiil au dezvoltat și o formulă termostabilă, ce poate fi păstrată la temperaturi de până la 25 °C, pe toată perioada valabilității sale. Formulele concepute de Vietnam sunt monovalente, cu tulpina umană viu atenuată G1 P[8], cea mai recentă versiune a Rotavin având avantajul de a putea fi stocată la numai 2 – 8 °C. Toate cele trei vaccinuri și-au demonstrat siguranța și eficacitatea împotriva GERV, deși datele clinice disponibile publicului sunt limitate în unele cazuri [8].

Un alt tip de vaccin rotaviral, folosit la nivel local, LLR (Lanzhou lamb rotavirus), cu o singură tulpină de rotavirus de miel G10 P[12], a fost dezvoltat și aprobat în anul 2000, de către China. În cazul său, datele privind eficacitatea și siguranța sunt și mai limitate [7]. Institutul Lanzhou pregătește și o versiune recombinantă a vaccinului LLR. Alte vaccinuri rotavirale se află în diverse stadii de dezvoltare/aprobare, în țări precum Indonezia sau Coreea de Sud.

Eficacitatea reală

Sun et al. au prezentat recent o evaluare aprofundată și comparativă a beneficiilor, riscurilor și imunogenității diferitelor vaccinuri antirotavirus, prin revizuirea studiilor clinice randomizate și a studiilor observaționale disponibile. Meta-analiza a luat în calcul 20 de studii RTC și 38 de studii de caz de control. Majoritatea datelor comparative se referă la vaccinurile cu utilizare mai îndelungată (RotaTeq și Rotarix), datorită numărului mai mare de studii privind eficiența și siguranța acestora.

Sun et al. evidențiază că ambele vaccinuri au eficacitate similară. Vaccinul monovalent (RV1) reduce semnificativ riscul de a dezvolta GERV (risc relativ 0,316), cât și de spitalizare din cauza GERV (raport de cote 0,347), în rândul copiilor complet vaccinați. Și formula pentavalentă (RV5) a avut rezultate similare pentru GERV (risc relativ 0,350) și riscul de spitalizare din cauza GERV (odds ratio 0,272). În comparațiile indirecte ajustate, nu s-au observat diferențe semnificative între protecția asigurată de RV1 și RV5 împotriva rotavirozei. S-au găsit diferențe moderate între riscul de GERV, după imunizarea cu Rotavac (risc relativ 0,664), Rotasiil (risc relativ 0,705) și vaccinul LLR (risc relativ 0,407) [9].

O altă metaanaliză, în cadrul căreia au fost evaluate 60 de studii din perioada 2006 – 2019 și din peste 30 de țări, confirmă că vaccinurile antirotavirus sunt eficiente în prevenirea GERV, cu niveluri de protecție mai bune în țările cu mortalitate infantilă mai scăzută. Astfel, potrivit concluziilor studiului efectuat de Burnett et al., ambele vaccinuri folosite la scară largă (RV1 și RV5) și-au dovedit eficacitatea în combaterea diareei provocate de rotavirus. În studiile care au vizat RV1, eficacitatea mediană globală a fost, pe toate grupele de vârstă, de 83% în țările cu mortalitate redusă, de 67% în țările cu rată medie de mortalitate și de 58% în țările cu mortalitate ridicată. În studiile privind RV5, eficacitatea mediană globală a vaccinului a fost de 85% în țările cu mortalitate redusă și de 45% în țările cu mortalitate ridicată [1].

Date privind siguranța

Un raport OMS din 2018 arăta faptul că, după o revizuire sistematică cuprinzătoare, care conține un volum mare de dovezi de înaltă certitudine, nu a fost identificată în mod consistent nicio diferență între rata evenimentelor adverse grave (rata SAE), apărute la copiii vaccinați cu Rotarix, RotaTeq, Rotavac sau Rotasiil, și rata SAE din grupurile placebo sau din cele fără vreo intervenție. Aceleași rate similare au fost constatate și pentru decesele înregistrate atât în grupurile vaccinate, cât și în cele de control. Rata SAE nu a fost influențată semnificativ nici în cazul administrării RV1 sau RV5 concomitent cu alte vaccinuri pediatrice [10].

Riscurile asociate vaccinului rotaviral sunt aceleași la toate vârstele, inclusiv cele privind invaginația, pentru care ratele crescute de la copiii de vârstă mai mare se explică prin incidența mai mare a acestui eveniment la aceste grupe de vârstă. Vârstele recomandate de producători pentru vaccinarea rotavirală se explică prin lipsa datelor de siguranță dincolo de limitele indicate, dar și prin importanța asigurării cât mai urgente a protecției [10].

Riscul de invaginație

Potrivit raportului OMS din 2018, dovezile actuale privind riscurile vaccinurilor Rotarix, Rotateq, Rotasiil și Rotavac nu indică nicio diferență în rata absolută a evenimentelor de invaginație, timp de până la doi ani după orice vaccinare cu rotavirus, comparativ cu placebo [10].

Și Rota Council, un grup profesional pentru promovarea imunizării rotavirale, consideră că riscul de invaginație după vaccin este unul extrem de mic, iar creșterile ușoare ale incidenței invaginației au fost observate numai zonal. Conform datelor Rota Council, „s-a constatat un risc foarte puțin crescut în unele țări, după introducerea vaccinurilor cu rotavirus, în special în prima săptămână după administrarea primei doze. (…) Într-o evaluare post-autorizare, efectuată în șapte țări din Africa, nu a existat un risc crescut de invaginație după vaccinarea cu rotavirus. Un studiu realizat în Franța a estimat, la o rată de acoperire de 92% și două doze de RV1, următoarele rapoarte beneficiu – risc: 221 de spitalizări cu rotaviroză, evitate la fiecare spitalizare a unui caz de invaginație și, respectiv, 284 de decese legate de rotavirus, care au fost prevenite la fiecare deces survenit din cauza invaginației.” [7].

Ion Cantacuzino și implicarea sa în vaccinarea antiholerică

Noua generație

Pentru a contracara unele puncte slabe ale vaccinurilor clasice, se află în curs de evaluare sau dezvoltare, o serie de formule concepute pe baza unor abordări noi. Printre acestea, se numără vaccinurile neonatale, ce pot fi administrate la scurt timp după naștere, cu numeroase avantaje: eficiență crescută în condiții de sărăcie, deoarece nou-născuții nu produc mult acid gastric, iar intestinele lor nu sunt încă deteriorate de infecții care pot duce la malabsorbție și răspunsuri imune reduse; asigurarea unei protecții timpurii și îmbunătățirea acoperirii vaccinale (vaccinurile administrate după naștere au, de obicei, rate de acoperire mari); reducerea riscului de invaginație, deoarece această afecțiune nu apare atât de devreme [7].

Un astfel de vaccin candidat a fost dezvoltat de Murdoch Children’s Research Institute (Australia), cu o tulpină găsită la nou-născuți, G3 P[6], care nu produce boala, dar se reproduce bine în intestinul sugarilor. Vaccinul neonatal RV3-BB al PT Biofarma Indonezia, cu administrare în trei doze la 0 – 5 zile după naștere, a fost bine tolerat, conform datelor preliminare, și a oferit rate de eficacitate mai bune decât într-o schemă tipică de administrare. De asemenea, ratele de eficacitate sunt comparabile în mod favorabil cu cele disponibile la nivel global pentru imunizările din țările cu venituri mici și medii [7].

O altă alternativă sunt vaccinurile non-replicative, cu rotavirus inactiv sau subunități ale virusului, care nu necesită multiplicarea în intestin pentru a induce un răspuns imun. Aceste vaccinuri se administrează prin injecție și au potențialul de a fi mai eficiente decât vaccinurile orale, mai ales în țările sărace, prin evitarea factorilor care pot limita răspunsul imun. Nu în ultimul rând, teoretic, pot reduce riscul de invaginație, asociat vaccinurilor orale. Un candidat din această categorie este vaccinul coreean trivalent P2-VP8, evaluat într-un studiu de fază 2, în Africa de Sud. Totuși, sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua dacă acest tip de vaccin poate proteja la fel de bine ca și vaccinurile vii orale [7].

Concluzii

Protecția ridicată și riscul redus de efecte adverse grave, la copiii complet vaccinați antirotavirus, întăresc importanța introducerii la scară largă a acestui tip de vaccinare. Totuși, imunizarea antirotavirală întâmpină încă multe dificultăți, precum cost mare și accesibilitate redusă, eficacitate mai mică în țările în curs de dezvoltare, îngrijorări privind siguranța vaccinului etc. Extinderea gamei de vaccinuri rotavirale și apariția unor noi formule inovative ar putea înlătura o parte dintre aceste bariere.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Burnett et al. – Real-world effectiveness of rotavirus vaccines, 2006–19: a literature review and meta-analysis; doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30262-X;
2. Bishop – Discovery of rotavirus: Implications for Child health; JGH; doi.org/10.1111/j.1440-1746.2009.06076.x;
3. Ardura-Garcia, C. Kreis et al. – Rotavirus disease and health care utilisation among children under 5 years of age in highly developed countries: A systematic review andmeta-analysis; doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.04.039;
4. B. Greenberg, M. K. Estes – Rotaviruses: From Pathogenesis to Vaccination; doi.org/10.1053/j.gastro.2009.02.076;
5. EMA – Rotarix, Rezumatul caracteristicilor produsului; www.ema.europa.eu;
6. EMA – Rotateq, Rezumatul caracteristicilor produsului; www.ema.europa.eu;
7. Rota Council – Current And Upcoming Rotavirus Vaccines;preventrotavirus.org;
8. Skansberg, M. Saurer et al. – Product review of the rotavirus vaccines ROTASIIL, ROTAVAC, and Rotavin-M1; doi.org/10.1080/21645515.2020.1804245;
9. Zi-Wei Sun, Yu Fu et al. – Association of Rotavirus Vaccines With Reduction in Rotavirus Gastroenteritis in Children Younger Than 5 Years, A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials and Observational Studies; doi:11001/jamapediatrics.2021.0347;
10. WHO – Information sheet, Observed Rate Of Vaccine Reactions Rotavirus Vaccine, June 2018; www.who.int.

Mihaela Cretu

Asistent de farmacie