Interacţiuni medicamentoase care nu trebuie subestimate

Warfarină – acetaminofen

Warfarina este un anticoagulant care acționează prin inhibarea sintezei factorilor de coagulare dependenți de vitamina K. Printre indicaţiile sale se numără profilaxia și/sau tratamentul unor afecţiuni precum tromboza venoasă, embolismul pulmonar sau fibrilația atrială cu embolism. Warfarina poate fi, de asemenea, utilizată ca adjuvant în profilaxia embolismului sistemic după infarctul miocardic şi ca rodenticid [4].

În cazul warfarinei, riscul de interacţiuni medicamentoase este printre cele mai ridicate. De aceea, pacienţii cărora le sunt prescrise preparate pe bază de warfarină trebuie atent monitorizaţi nu doar în privinţa efectului anticoagulant, ci şi a medicaţiei adiţionale administrate pe perioada tratamentului.

Printre interacţiunile medicamentoase foarte probabile, dar şi cu grad înalt de risc se înscrie cea cu acetaminofen. Acetaminofenul, un derivat de acetanilidă, a devenit cel mai utilizat antipiretic şi analgezic. Mai bine tolerat decât acidul acetilsalicilic şi ibuprofenul, acesta face parte din compoziţia a sute de preparate farmaceutice disponibile pe piaţă în clasa over the counter (OTC).

Utilizat în timpul tratamentului cu warfarină, acetaminofenul potenţează efectele acesteia printr-un mecanism neelucidat deocamdată pe deplin. Deşi această combinaţie medicamentoasă este foarte uzuală şi, adeseori, monitorizarea este considerată suficientă, consecinţele sunt în unele cazuri severe, mai ales la doze peste medie şi în administrare de durată. Astfel, o serie de studii au relevat faptul că valorile INR (International Normalized Ratio) şi PT (Timpul de Protrombină) se modifică îngrijorător. Fiziologic, valoarea medie a INR este 1, cu intervalul optim de 0,8-1,2. Când determinarea INR urmăreşte evaluarea efectului terapiei anticoagulante, în tratamentul profilactic intervalul vizat este de 2-3, iar, în cel terapeutic, de 2,5-4.

Într-o lucrare publicată în revista Blood [5] sunt analizate efectele acestei DDI asupra INR, pornind de la cazul unei paciente în vârstă de 66 de ani al cărei INR a devenit instabil sub tratamentul cu acetaminofen. „Studiile de caz efectuate au demonstrat o creștere temporară a INR în rândul persoanelor care iau warfarină după expunerea la acetaminofen, sugerând o interacțiune. Cercetările ulterioare au continuat să observe relația dintre acetaminofen și INR și relaţia dintre acetaminofen și apariţia hemoragiilor la persoanele cărora le-a fost prescrisă warfarină”, observă autorii. Sunt menţionate printre altele rezultatele unui studiu efectuat în rândul a 289 de pacienţi, dintre care 93 cu un INR de peste 6, repetat consecutiv. Ceilalţi 196 de pacienți, selectați aleatoriu, aveau un INR între 1,7 şi 3,3. Participanții au fost intervievați la 24 de ore de la măsurarea INR, iar expunerile pertinente din ultimele şapte zile, înregistrate. „Acetaminofenul a fost asociat independent, în funcţie de doză, cu un INR mai mare de 6. La persoanele care au luat acetaminofen în doze de 9,1 g/săptămână sau mai mult, riscul ca INR să depăşească 6 a crescut de zece ori. Această relație doză-efect a persistat şi după analizarea altor factori ce pot potența efectele warfarinei”, apreciază cercetătorii.

În aceeaşi lucrare citată sunt prezentate şi rezultatele unui important studiu retrospectiv: „Adverse interaction of warfarin and paracetamol: evidence from a post-mortem study”, publicat în 2010 în European Journal of Clinical Pharmacology. Potrivit cercetătorilor care au realizat studiul, s-a constatat o legătură între administrarea warfarinei cu alte substanţe medicamentoase şi hemoragiile fatale. Astfel, o treime dintre cei 328 de pacienţi care luau warfarină la momentul decesului, se aflau sub risc de DDI, iar acetaminofenul era cel mai comun medicament asociat (50%). „Utilizarea concomitentă de acetaminofen şi warfarină a fost asociată cu o creştere a riscului de hemoragii fatale între 4,6 şi 2,7 ori, comparativ cu utilizarea individuală a doar uneia dintre aceste două substanţe medicamentoase”, atrag atenţia specialiştii. În acest context, testarea mai frecventă a valorii INR devine mai mult decât oportună la pacienţii trataţi cu warfarină, care sunt nevoiţi să utilizeze şi acetaminofen.

Hormoni tiroidieni – inhibitori ai pompei de protoni (IPP)

Dezechilibrele hormonilor tiroidieni – tiroxina (T4) şi triiodotironina (T3) – periclitează multiple procese metabolice din organism. Totodată, modificarea nivelului TSH, un hormon cu rol cheie în mecanismul de reglare a hormonilor tiroidieni, are implicaţii negative asupra funcţionării corespunzătoare a tiroidei. La persoanele cu afecţiuni ale glandei tiroide, dozarea adecvată a medicaţiei de substituţie hormonală depinde nu numai de stabilirea dozei optime, ci şi de evitarea acelor factori care pot influenţa eficienţa tratamentului.

Absorbţia şi metabolizarea hormonilor tiroidieni pot fi dramatic afectate de prezenţa simultană a anumitor preparate farmaceutice care conţin, de exemplu, fier, calciu, estrogen ori inhibitori ai pompei protonice.

Inhibitorii pompei protonice (IPP) sunt agenţi medicamentoşi cu capacitatea de a inhiba mecanismul molecular de formare a acidului clorhidric la nivel gastric. Foarte eficienţi în anumite afecţiuni gastrice, IPP au şi efecte nedorite precum modificarea nivelului TSH-ului şi a gradului de absorbţie a levotiroxinei (LT4). Cel mai probabil influenţa agenţilor tip IPP se produce prin efectul de creștere a pH-ului gastric, care reduce dizolvarea comprimatelor de levotiroxină.

Unul dintre studiile de referinţă care au urmărit efectele interacţiunii hormoni tiroidieni-IPP a inclus pacienţi cu hipotiroidism, trataţi cu levotiroxină, dar şi cu lansoprazol [6]. În acest sens, au fost colectate date din înregistrări medicale realizate în decursul a aproape trei ani (decembrie 2002-august 2005) la Queens Hospital Center. În studiu au fost admişi pacienți care primeau doze zilnice de minimum 25 mcg de LT4. Din cei 92 de pacienţi monitorizaţi, 37 urmau tratament de substituţie cu LT4 de cel puțin şase luni. La aceşti pacienţi, terapia cu IPP (în speţă lansoprazol) a fost inițiată ulterior. Nivelul TSH a fost monitorizat înainte de terapia cu IPP și la cel puțin două luni după începerea acesteia. Pacienţii din grupul de control, în număr de 55, aveau, de asemenea, istoric de hipotiroidism şi primeau tratament cu LT4, dar nu şi cu IPP. Compararea variațiilor medii ale nivelului TSH-ului din cele două grupuri a relevat, conform autorilor studiului, diferenţe semnificative: 0,69 +/- 1,9 micro IU/mL, în grupul tratat şi cu IPP, şi 0,11 +/- 1,06 micro IU/mL, în grupul tratat doar cu LT4.

„Medicamentele care conţin IPP ar trebui adăugate pe lista de preparate care afectează nivelurile hormonului tiroidian la pacienții cu hipotiroidie, tratați cu LT4. Pacienții cu hipotiroidism și valori normale ale TSH-ului în timpul terapiei de substituție pot necesita testarea suplimentară a funcției tiroidiene după tratamentul cu IPP, cât și ajustarea dozei de LT4”, recomandă iniţiatorii studiului.

Totodată, conform unor cercetări, impactul IPP asupra malabsorbţiei levotiroxinei ar fi mai puţin puternic în cazul soluţiei orale decât în cel al comprimatelor cu levotiroxină. Deşi face referire la un eşantion mic, de doar 24 de pacienţi, studiul publicat pe această temă în The Journal of Clinical Encocrinology and Metabolism, în 2014, se impune a fi menţionat [7]. Cei 24 de pacienți adulți monitorizaţi (18 femei și 6 bărbați) luau levotiroxină pentru substituţie sau în scop supresiv şi se confruntau cu malabsorbţia comprimatelor de LT4 pe fondul asocierii acestora cu IPP. În cadrul studiului, pacienţii au primit, în loc de comprimate, soluție orală de LT4, în aceeași doză zilnică. „Am constatat niveluri medii ale TSH-ului semnificativ mai scăzute decât în cazul tabletei. Aceste date demonstrează că absorbția LT4 se menţine în cazul soluţiei orale, în ciuda pH-ului gastric crescut din cauza terapiei cu IPP”, concluzionează autorii cercetării.

Abordarea DDI

Studiile din sfera DDI reconfirmă importanţa tratării cu maximă responsabilitate a interacţiunilor medicamentoase. Producătorii din industria farmaceutică joacă, desigur, un rol crucial în această privinţă. Pe de altă parte, medicii, la rândul lor, pot contribui la reducerea incidenţei şi riscurilor DDI.

Este evident faptul că multe dintre preparatele farmaceutice care dau interacţiuni medicamentoase sunt indispensabile în medicina actuală. De aceea, soluţia constă în găsirea căilor de a valorifica efectele terapeutice ale acestor medicamente cu minimizarea pericolelor de producere a DDI. Cercetarea şi informarea continue, chestionarea pacienţilor vizavi de medicaţia la care recurg, chiar şi numai ocazional, şi atenţionarea acestora în legătură cu potenţialele DDI sunt câteva dintre măsurile de luat în considerare.

Referințe bibliografice:

European Medicines Agency (EMA), Committee for Human Medicinal Products (CHMP) – Guideline on the investigation of drug interactions.
Ivančica Pavličević, Marion Kuzmanić, Mirjana Rumboldt, Zvonko Rumboldt – Interaction between antihypertensives and NSAIDS in primary care: a controlled trial, Split University School of Medicine, Canadian Journal of Clinical Pharmacology Vol 15 (3) Fall 2008:e372-e382; October 24, 2008.
Jerry H. Gurwitz, Daniel E. Everitt, Mark Monane, Robert J. Glynn, Igor Choodnovskiy, Marie P. Beaudet, Jerry Avorn – The Impact of Ibuprofen on the Efficacy of Antihypertensive Treatment With Hydrochlorothiazide in Elderly Persons, Journal of Gerontology: Medical Sciences, 1996. Vol. 51 A. No. 2, M74-M79.
Pubchem, US National Library of Medicine, National Center for Biotechnology Information – Warfarine.
Renato D. Lopes, John D. Horowitz, David A. Garcia, Mark A. Crowther, Elaine M. Hylek – Warfarin and acetaminophen interaction: a summary of the evidence and biologic plausibility, NCBI Resources, Blood. 2011 Dec 8; 118(24): 6269–6273.
Sachmechi I., Reich D.M., Aninyei M., Wibowo F., Gupta G., Kim P.J. – Effect of proton pump inhibitors on serum thyroid-stimulating hormone level in euthyroid patients treated with levothyroxine for hypothyroidism, Endocrine Practice. 2007 Jul-Aug;13(4):345-9.
Vita R., Saraceno G., Trimarchi F., Benvenga S. – Switching levothyroxine from the tablet to the oral solution formulation corrects the impaired absorption of levothyroxine induced by proton-pump inhibitors, The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014 Dec;99(12):4481-6. doi: 10.1210/jc.2014-2684.