Intoxicatia acuta cu digoxin

Rezumat:

Digoxinul este un medicament cu utilitate larga. Cele mai frecvente cauze de toxicitate apar din cauza dozajului incorect si administrarii la pacientii cu disfunctie renala. Initial toxicitatea digoxinica putea fi fatala, astazi cu ajutorul tratamentelor moderne este relativ simplu de tratat.

Abstract:

Digoxin is a wide spread utility drug. Most cases of digoxin toxicity are caused by inappropriately dosages, which are prescribed to patients with renal dysfunction. In the past, digoxin toxicity was fatal, but now it can be quickly and effectively treated with modern drugs.

Introducere

Cu toate ca digoxinul este in practica medicala de peste 230 de ani, inca ne luptam cu efectele adverse ale supradozarii sau cu intoxicatia acuta. Digoxinul este un extras dintr-o planta numita Digitalis Purpureea. Extractul din planta se numeste digitalina. Extractul contine glicozide tonic cardiace care sunt utile in tratamentul afectiunilor cardiace si a fost descris prima data de William Withering, in anul 1785. A fost folosit pentru cresterea contractilitatii cardiace, facandu-l util in insuficienta cardiaca si ca agent antiaritmic in controlul frecventei cardiace. Medicamentul determina cresterea concentratiei de calciu intracelular prin inhibarea enzimei Na/K ATP-aza ceea ce determina cresterea fortei de contractie ( efect inotrop pozitiv) si reducerea frecventei cardiace. O concentratie toxica de digoxin determina saturarea capacitatii de depozitare a reticului sarcoplasmatic, ceea ce determina eliberare si recaptare spontana de Ca care are ca rezultat un asa zis curent de postdepolarizare. Aceste conditii electrice pot favoriza fenomenul de reintrare.

Digoxinul are efect parasimpaticomimetic care se manifesta prin cresterea tonusului vagal asupra tonusului nodului sinusal si atrioventricular, scazand frecventa ventriculara si conducerea prin nodul atrioventricular. La pacientii cu insuficienta cardiaca digoxinul are efect antisimpatic, determinand restabilirea senzitivitatii baroreceptorilor. Digoxinul este substrat pentru p-glicoproteina. Aceasta proteina modifica absorbtia orala a digoxinului. Biodisponibiltatea orala a digoxinului este intre 70-90%. Toate medicamentele care blocheaza p-glicoproteina determina cresterea nivelului de digoxin. Exemple de astfel de medicamente sunt : verapamil, quinidina, amiodarona.

Timpul de injumatatire al digoxinului la persoanele cu functie renala normala este de 1,5 zile, dar poate ajunge la 5-6 zile la persoanele cu functie renala sever afectata. În lipsa tratamentului adecvat. digoxinul poate persista cateva saptamani. Digoxinul are un volum de distributie foarte mare (6-7 L/kg), este puternic legat de tesuturi. Aceste caracteristici fac dializa ineficienta in cazul intoxicatiei.
În urma cu mai multi ani concentratia acceptata era intre 1-2.5 nmol/L, iar toxicitatea apare la concentratii de 2.5 nmol/L. În prezent dozele au fost scazute si sunt acceptate concentratii de 0.6-1.2 nmol/L.

Care sunt cauzele supradozarii ?

În primul rand supradozarea apare atunci cand pacientul greseste doza indicata de medic. De obicei doza de initiere a tratamentului este 0.250 mg/zi, cu zile de intrerupere. Un al doilea caz de supradozare apare la cei care isi administreaza voluntar medicamentul in scop suicidar. Cel mai important factor de risc este alterarea functiei renale ( cu scaderea clearence-lui la creatinina sub 50 ml/min).

Semne si simptome

În cadrul intoxicatiei ne confruntam cu manifestari extracardiace si cardiace. Apar modificari de perceptia a culorilor ( in special verde-galben), cu aparitia « flashing-ului », vedere incetosata. Pot apare halucinatii, ca parte a fatigabilitatii extreme. Apar frecvent anorexia si greata, rar voma. Aceste manifestari gastrointestinale apar la 30-70% din pacientii intoxicati. Un semn important asociat toxicitatii este hiperpotasemia cu nivel de K peste 5 mEg/L. Acest efect apare prin blocarea Na/K ATP-azei. Nivelul crescut de digoxin este asociat cu multiple tipuri de tulburari de ritm. Pot fi sugestive pentru intoxicatie cu digoxin : bloc AV tip I Mobitz, brusc instalat, ritm jonctional accelerat, cu sau fara bloc atrioventricular de grad mare, tahicardie atriala nonparoxistica cu bloc AV, tahicardie ventriculara bidirectionala.

Tratamentul intoxicatiei cu digoxin

La pacientii care au bloc atrioventricular de grad mare, simptomatic au indicatie de administrare de atropina intravenos. Daca pacientul este neresponsiv, atunci se recurge la stimulare temporara. Pacientii care au aritmii ventriculare simptomatice au recomandarea de administrare intravenoasa de lidocaina sau fenitoina. Anticorpii antidigoxin Fab sunt disponibili in tratamentul intoxicatiei acute.
În cazul ingestiei recente, lavajul gastric si administrarea de carbune activat sunt utile pentru ca scad absorbtia digestiva a digoxinului. Scaderea absorbtiei intestinale este de luat in calcul stiind ca exista o circulatie enterohepatica a digoxinului.

Aspiratia gastrica (lavaj gastric) este foarte utila mai ales cand se aplica in prima ora de la ingestia medicamentului, dar are eficienta si aplicata tardiv. Acest interval este variabil tinand cont de o serie de factori, cum ar fi : continutul stomacului (stomac gol sau plin), timpul de golire al stomacului (sunt afectiuni in care golirea stomacului este intarziata). Daca pacientul este constient trebuie sa i se explice procedura, pentru a avea o cooperare cat mai buna. O lipsa de comunicare poate determina refuzul pacientului. Daca pacientul refuza sau devine agitat, agresiv in timpul procedurii, aceasta trebuie abandonata. Toate studiile evidentiaza faptul ca riscurile cresc atunci cand nu exista cooperare. Lavajul se realizeaza cu o sonda nasogastrica cu diametre diferite in functie de sex, varsta, greutate. La adult sonda se introduce urmarind notarea de pe sonda care ne va indica momentul in care am trecut de jonctiunea gastro-esofagiana (la aproximativ 40 de cm). Dupa trecerea de jonctiune se verifica pozitia corecta a sondei prin insuflare de aer si ascultatia stomacului cu stetoscopul sau aspirarea de continut si testarea pH. Un pH acid va confirma pozitia corecta. Cea mai frecventa si grava malpozitie este introducerea sondei accidental in trahee. Lavarea dar mai ales introducerea carbunelui activat va avea urmari grave asupra functiei pulmonare, schimburilor gazoase si a prognosticului. Volumul de lavaj la copil este de 10 ml/kg pe fiecare ciclu de lavaj, iar la adult este de 300-400 ml. Lavajul se continua pana cand lichidul aspirat este clar si nu mai contine urme de pastile. Lichidul de lavaj pentru copil este ser fiziologic, iar la adult se poate folosi ser fiziologic si apa distilata. Unele ghiduri recomanda masajul usor al regiunii epigastrice pentru a creste eficienta evacuarii. Volumul aspirat trebuie sa fie aproximativ egal cu cel instilat. Lichidul nu trebuie sa fie rece, mai ales la copii, pentru evitarea hipotermiei. Lavajul este contraindicat la pacientii incapabili sa isi protejeze caile aeriene (stare de constienta alterata, convulsii). Acesti pacienti vor fi lavati dupa intubatie orotraheala si asigurarea protectiei caii aeriene. Lavajul nu se aplica la pacientii cu risc de hemoragie digestiva superioara, la cei cu suspiciune de perforatie gastrica sau intestinala, la pacienti operati recent pe zona digestiva. Pot exista si complicatii : pneumonia de aspiratie, laringospasm, hipoxie, hipercapnie, lezarea mecanica a structurilor anatomice (esofag, stomac), modificari electroltice si fluidice.

Anticorpii antidigoxin Fab au fost folositii pentru prima data in anul 1976. În comparatie cu anticorpii antidigoxin tip IgG, folosirea fractiunii Fab are o serie de avantaje : imunogenitate scazuta si reactii alergice scazute, cresterea distributiei extravasculare, cresterea clearence-ului sistemic. Digoxinul are o mai mare afinitate de a se lega de fractiunea Fab, astfel producandu-se un shift din compartimentul celular tisular in cel central. Efectul antidigoxin este rapid, cateva minute. Volumul de distributie al anticoprilor Fab este de 0.4 L/kg, iar timpul de injumatatire este de 11-18 ore si poate fi crescut de cateva ori la cei cu insuficienta renala. Administrarea anticorpilor este bine tolerata, dar pot aparea reactii alergice minore. Din momentul in care digoxinul a fost neutralizat, prin restabilirea functionalitatii Na/K ATP-azei apare exacerbarea insuficientei cardiace, accelerarea frecventei cardiace (mai ales in fibriliatia atriala), aparitia hipopotasemiei. Administrarea anticorpilor Fab este extrem de eficienta la pacientii cu toxicitate digoxinica, cu eficienta de peste 80%. Disparitia completa a toxicitatii apare la aproximativ 4 ore de la administrare. Principala limitare a anticorpilor este pretul ridicat de achizitie.

Cand administram anticorpi antidigoxin?

Anticorpii Fab sunt utilie la toti pacientii care au simptome severe asociate toxicitatii, dar pot fi utilizati si in cazuri mai putin grave. Doza de anticorpi Fab se calculeaza in functie de cantitatea de digoxin ingerata si se coreleaza cu greutatea si concnetratia plasmatica a digoxinului. Pentru a optimiza administrarea de anticorpi Fab pacientii pot fi impartiti in doua grupe : primul grup sunt cei care au manifestari amenintatoare de viata : tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara,bloc atrioventricular inalt, hiperpotasemie, iar al doilea grup sunt pacientii care au manifestari nonvitale.

Preventie

Este preferabil sa preintampini intoxicatia cu digoxin, decat sa o tratezi. Cel mai frecvent supradozarea apare prin administrarea unor doze mai mari deca normal sau neajustarea dozelor la pacientii cu functie renala alterata. Supradozarea mai poate aparea atunci cand nu se respecta interactiunile medicamentoase.

Interactiunile medicamentoase

Este ironic faptul ca pentru multi pacienti supradozati cu digoxin, care l-au primit pentru fibrilatie atriala, au tocmai ca manifestare a intoxicatiei fibrilatia atriala. Digoxinul asociat cu : amiodarona, flecainida, propafenona, tetraciclina, blocanti ai canalelor de calciu, extractate din plante (ginseng siberian si St.John’s wort) poate determina reactii adverse. Doza de digoxin trebuie redusa la jumatate atunci cand il asociem cu verapamil sau amiodarona. Trebuie urmarita cu atentie digoxinemia atunci cand asociem cu digoxinul : claritromicina, eritromicina, spironolactona, ciclopsporina, atorvastatin in doze mari, trimetoprim. Asocierea digoxinului cu diuretice : spironolactona, furosimd, trebuie sa determine pe langa monitorizarea digoxinemie si urmarirea ionogramei ( in special potasiu).
Asocierea cu inhibitori ai enzimei de conversie obliga la testarea periodica a functiei renale. Exista si medicamente care scad absorbtia : rifampicina, St John’s Wort, antiacide. Toxicitatea poate fi crescuta de o serie de circumstante medicale : deshidratarea (varsaturi), insuficienta renala, insuficienta cardiaca decompensata, hipopotasemia, infarct miocardic acut, hipercalcemia.

Bibliografie:
1. Slaughter RJ, Beasley DM, Lambie BS, Wilkins GT, Schep LJ (December 2012). „Poisonous plants in New Zealand: a review of those that are most commonly enquired about to the National Poisons Centre”. The New Zealand Medical Journal 125 (1367): 87–118. PMID 23321887.
2. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, et al. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003; 289: 871-8
3. Eichhorn EJ, Gheorghiade M. Digoxin. Prog Cardiovasc Dis 2002; 44 (4): 251-66
4. King WJ, Paice N, Rangrej J, et al. The effect of computerized physician order entry on medication errors and adverse drug events in pediatric inpatients. Pediatrics 2003; 112: 506-9
5. Bateman DN. Digoxin-specific antibody fragments: how much and when? Toxicol Rev 2004; 23: 135-43
6. Ahmed, A.; Rich, M. W.; Love, T. E.; Lloyd-Jones, D. M.; Aban, I. B.; Colucci, W. S.; Adams, K. F.; Gheorghiade, M. (2005). „Digoxin and reduction in mortality and hospitalization in heart failure: A comprehensive post hoc analysis of the DIG trial”. European Heart Journal 27 (2): 178–186.
7. Yang, E. H.; Shah, S.; Criley, J. M. (2012). „Digitalis Toxicity: A Fading but Crucial Complication to Recognize”. The American Journal of Medicine 125 (4): 337–343.
8. Ghid de toxicologie clinica. V. Voicu, Radu Alexandru Macovei