Ivabradina si tratamentul anginei pectorale stabile

Ivabradina mai poate interactiona, de asemenea, cu curentul Ih de la nivelul retinei, care este foarte asemanator curentului If cardiac. Participa la rezolutia temporala a sistemului vizual prin diminuarea raspunsului retinei la stimuli luminosi puternici. In conditii declansatoare (de exemplu, schimbarea rapida a luminozitatii), inhibarea partiala a Ih de catre ivabradina produce fenomenele luminoase care pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o stralucire intensa trecatoare intr-o zona limitata a campului vizual.

Farmacodinamica

Principala proprietate farmacodinamica a ivabradinei la om este scaderea specifica dependenta de doza a frecventei cardiace. Analiza scaderii frecventei cardiace cu doze de pana la 20 mg de doua ori pe zi indica o tendinta de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severa, sub 40 bpm. La dozele recomandate in mod uzual, reducerea frecventei cardiace este de aproximativ 10 bpm in repaus si in timpul efortului. Aceasta conduce la reducerea efortului cardiac si a consumului de oxigen miocardic. Ivabradina nu influenteaza conducerea intracardiaca, contractilitatea (nu are efect inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculara:

• in studiile clinice de electrofiziologie nu s-au evidentiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor de conducere atrio-ventriculara sau intraventriculara sau asupra intervalelor QT corectate;
• la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga (fractie de ejectie ventriculara stanga (FEVS) intre 30 ti 45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenta nociva asupra FEVS.

Este indicata in tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulti cu boala coronariana si ritm sinusal normal. Ivabradina este indicata:

• la adultii care au intoleranta sau contraindicatie la beta-blocante;
• in asociere cu beta-blocante la pacienti insuficient controlati cu o doza optima de beta-blocant si a caror frecventa cardiaca este > 60 bpm.

Doza de initiere recomandata este de 5 mg ivabradina de doua ori pe zi. Dupa  trei-patru saptamani de tratament, doza poate fi marita la 7,5 mg ivabradina de doua ori pe zi, in functie de raspunsul terapeutic. Daca in timpul tratamentului frecventa cardiaca scade sub 50 batai/minut (bpm) in repaus sau pacientul prezinta simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameteli, oboseala sau hipotensiune arteriala, doza trebuie diminuata treptat, posibil pana la 2,5 mg de doua ori pe zi. Tratamentul trebuie intrerupt in cazul in care persista scaderea frecventei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie.

In cazul grupelor speciale de pacienti

Varstnici: intrucat efectele ivabradinei au fost studiate la un numar limitat de pacienti cu varsta de peste 75 de ani, daca este necesar, la acestia trebuie avuta in vedere o doza de initiere mai mica (2,5 mg de doua ori pe zi), inainte de a creste doza.

Insuficienta renala: la pacientii cu insuficienta renala si clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesara ajustarea dozei.

Deoarece nu exista date despre pacientii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min, ivabradina trebuie administrata cu precautie la aceasta populatie.

Insuficienta hepatica: la pacientii cu insuficienta hepatica usoara nu este necesara ajustarea dozei. Precautii trebuie luate atunci cand ivabradina se administreaza la pacienti cu insuficienta hepatica moderata. Ivabradina este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa, deoarece in lipsa studiilor la aceasta categorie de populatie se poate anticipa o expunere sistemica importanta.

Copii si adolescenti: siguranta si eficacitatea ivabradinei la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite

Contraindicatii: hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti, frecventa cardiaca de repaus mai mica de 60 batai/minut inaintea inceperii tratamentului, soc cardiogen, infarct miocardic acut, hipotensiune arteriala severa (< 90/50 mmHg), insuficienta hepatica severa, sindromul sinusului bolnav, bloc           sino-atrial, pacienti cu insuficienta cardiaca clasa III-IV NYHA, dependenta de pacemaker, angina pectorala instabila, bloc AV gradul 3, asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4, cum sunt: antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolidice (claritromicina, eritromicina per os, josamicina, telitromicina), inhibitori de proteaza HIV (nelfinavir, ritonavir) si nefazodona, sarcina, alaptare.

In urmatoarele cazuri se recomanda atentie.

Aritmii cardiace

Ivabradina nu este eficace in tratamentul sau preventia aritmiilor cardiace si, foarte probabil, isi pierde eficacitatea atunci cand se produce un episod de tahiaritmie. Ivabradina nu se recomanda la pacientii cu fibrilatie atriala sau alte aritmii cardiace care interfereaza cu functia nodului sinusal. Se recomanda monitorizarea clinica regulata a pacientilor tratati cu ivabradina, pentru aparitia fibrilatiei atriale (sustinuta sau paroxistica), inclusiv monitorizarea ECG, daca este indicata clinic.

Pacienti cu bloc AV gradul 2

Ivabradina nu este recomandata la pacienti cu bloc AV gradul 2.

Pacienti cu frecventa cardiaca mica

Tratamentul cu ivabradina nu trebuie initiat la pacientii cu o frecventa cardiaca de repaus mai mica de 60 bpm. Daca in timpul tratamentului frecventa cardiaca de repaus scade si se mentine la valori sub 50 bpm sau daca pacientul prezinta simptome de bradicardie, cum sunt: ameteli, oboseala sau hipotensiune arteriala, doza trebuie redusa treptat sau, in cazul in care scaderea frecventei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persista, tratamentul trebuie oprit.

Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu

Asocierea ivabradinei cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecventa cardiaca, de exemplu: verapamil sau diltiazem, nu este recomandata. Nu exista date de siguranta privind asocierea ivabradinei cu nitrati si blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum ar fi amlodipina. Eficacitatea suplimentara a ivabradinei in asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost inca stabilita.

Insuficienta cardiaca cronica

Insuficienta cardiaca trebuie controlata adecvat inainte de a initia tratamentul cu ivabradina. Ivabradina este contraindicata la pacientii cu insuficienta cardiaca clasa III-IV NYHA si trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca clasa I-II NYHA.

Accident vascular cerebral

Nu este recomandata administrarea ivabradinei imediat dupa un accident vascular cerebral, deoarece nu exista date disponibile pentru astfel de situatii.

Functia vizuala

Ivabradina influenteaza functia retiniana. Pana in prezent, nu exista dovezi ale unui efect toxic al ivabradinei asupra retinei, dar efectele pe termen lung ale unui tratament de peste un an cu ivabradina asupra functiei retiniene nu sunt cunoscute inca. Tratamentul trebuie oprit daca apare o deteriorare brusca a functiei vizuale. Precautii speciale trebuie luate in cazul pacientilor cu retinita pigmentara.

In urmatoarele cazuri se recomanda precautie:

Pacienti cu hipotensiune arteriala

Datele referitoare la pacientii cu hipotensiune arteriala usoara pana la moderata sunt limitate, de aceea ivabradina trebuie utilizata cu precautie la acesti pacienti. Ivabradina este contraindicata la pacientii cu hipotensiune arteriala severa (tensiunea arteriala < 90/50 mmHg).

Fibrilatie atriala – Aritmii cardiace

Nu exista dovezi de risc de bradicardie (excesiva) la revenirea la ritmul sinusal in momentul in care se initiaza cardioversia farmacologica la pacientii tratati cu ivabradina. Totusi, in absenta unor date mai ample, ar trebui avuta in vedere cardioversia electrica non-urgenta la 24 de ore dupa ultima doza de ivabradina.

Pacienti cu sindrom QT prelungit congenital sau tratati cu medicamente care prelungesc intervalul QT

Utilizarea ivabradinei la pacientii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei tratati cu medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitata. Daca asocierea se dovedeste necesara, trebuie efectuata o monitorizare cardiaca atenta.

Interactiuni farmacodinamice

Asocieri nerecomandate

• Medicamente care prelungesc intervalul QT;
• Medicamente utilizate in tratamentul unor boli cardiovasculare si care prelungesc intervalul QT (de exemplu: chinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodarona);
• Medicamente utilizate in tratamentul altor boli decat cele cardiovasculare, care prelungesc intervalul QT (de exemplu: pimozida, ziprasidona, sertindol, meflochina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenos).

Asocierea ivabradinei cu medicamentele mai sus mentionate, care prelungesc intervalul QT, trebuie evitata, deoarece prelungirea intervalului QT poate fi exacerbata prin reducerea frecventei cardiace. Daca asocierea se dovedeste necesara, trebuie efectuata o monitorizare cardiaca atenta.

Interactiuni farmacocinetice

Ivabradina este metabolizata doar de catre CYP3A4, si este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom. S-a demonstrat ca ivabradina nu influenteaza metabolismul si concentratiile plasmatice ale altor substraturi de CYP3A4 (inhibitori usori, moderati si puternici). Inhibitorii si inductorii CYP3A4 pot interactiona cu ivabradina si, din punct de vedere clinic, ii pot influenta semnificativ metabolizarea si farmacocinetica. Studiile despre interactiunile medicament-medicament au stabilit ca inhibitorii CYP3A4 maresc concentratiile plasmatice ale ivabradinei, in timp ce inductorii le scad. Concentratiile plasmatice mari de ivabradina se pot asocia cu risc de brahicardie excesiva.

Asocieri contraindicate

Este contraindicata asocierea ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt antifungicele de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolidice (claritromicina, eritromicina per os, josamicina, telitromicina), inhibitorii de proteaza HIV (nelfinavir, ritonavir) si nefazodona. Inhibitorii puternici ai CYP3A4, ketoconazol (200 mg o data pe zi) si josamicina (1 g de doua ori pe zi), au marit expunerea plasmatica medie la ivabradina de 7 pana la 8 ori.

Asocieri nerecomandate

Inhibitori moderati ai CYP3A4: studii despre interactiuni specifice la voluntari sanatosi si la pacienti au demonstrat ca asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecventa cardiaca, cum sunt diltiazem sau verapamil, a dus la o crestere a expunerii la ivabradina (o crestere de 2-3 ori a ariei de sub curba) si la o reducere suplimentara a frecventei cardiace cu 5 bpm. Asocierea ivabradinei cu aceste medicamente nu este recomandata.

Asocieri ce necesita prudenta

– Inhibitori CYP3A4 moderati: asocierea ivabradinei cu alti inhibitori CYP3A4 moderati (de exemplu fluconazol) se poate avea in vedere la o doza de initiere de 2,5 mg de doua ori pe zi si daca frecventa cardiaca de repaus este de peste 60 bpm, cu monitorizarea frecventei cardiace.

– Suc de grapefruit: expunerea la ivabradina a fost de 2 ori mai mare in urma asocierii cu suc de grapefruit. In consecinta, consumul de grapefruit trebuie restrictionat in timpul tratamentului cu ivabradina.

– Inductori CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu rifampicina, barbiturice, fenitoina, Hypericum perforatum (sunatoare) pot scadea expunerea la activitatea ivabradinei. Asocierea cu medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de ivabradina. Asocierea a 10 mg ivabradina de doua ori pe zi cu sunatoare a demonstrat reducerea ariei de sub curba a ivabradinei cu jumatate. Consumul de sunatoare trebuie restrictionat in timpul tratamentului cu ivabradina.

Alte asocieri

Studiile asupra interactiunilor specifice medicament-medicament nu au demonstrat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii si farmacodinamiei ivabradinei in cazul asocierii urmatoarelor medicamente: inhibitori de pompa de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG CoA reductaza (simvastatina), blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic (amlodipina, lacidipina), digoxina si warfarina. In plus, ivabradina nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra farmacocineticii si farmacodinamiei digoxinei, warfarinei si asupra farmacodinamiei acidului acetilsalicilic.

In studiile clinice pivot de faza III, o serie de medicamente nu au fost restrictionate si, prin urmare, au fost asociate in mod curent cu ivabradina fara a se dovedi afectarea sigurantei administrarii: inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagonisti ai angiotensinei II, diuretice, nitrati cu durata de actiune scurta si lunga, inhibitori de HMG CoA reductaza, fibrati, inhibitori de pompa de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic si alte medicamente antitrombotice.

Bibliografie:

1. DiFrancesco D, Camm JA. Heart rate lowering by specific and selective I(f) current inhibition with ivabradine: a new therapeutic perspective in cardiovascular disease. Drugs 2004; 64:1757–1765.

2. DiFrancesco D. Cardiac pacemaker I(f) current and its inhibition by heart rate-reducing agents. Curr Med Res Opin 2005; 21:1115–1122.

3. Fox K, Borer JS, Camm AJ, et al. Resting heart rate in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2007; 50:823–830

4. Borer JS. Drug insight: If inhibitors as specific heart-rate-reducing agents. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2004; 1:103–109

Revista Galenus