Managementul terapeutic al hipercolesterolemiei familiale heterozigote și homozigote

Hipercolesterolemia familială, în formele ei heterozigotă și homozigotă, are un impact semnificativ asupra sănătății, manifestându-se prin creșterea pronunțată a nivelurilor plasmatice de colesterol LDL, generând astfel un risc crescut de ateroscleroză precoce și evenimente cardiovasculare severe. Prin implementarea unui tratament adecvat și rapid, se poate gestiona eficient nivelul crescut al colesterolului LDL, prevenindu-se acumularea plăcilor aterosclerotice și reducându-se probabilitatea complicațiilor cardiace.

Introducere

Hipercolesterolemia primară, fie sub forma familială heterozigotă, fie non-familială, reprezintă tulburări metabolice caracterizate prin niveluri crescute ale colesterolului în circulația sanguină, cu potențial impact negativ asupra sănătății cardiovasculare. Hipercolesterolemia familială este o tulburare autozomală dominantă comună, adesea subdiagnosticată, care afectează aproximativ una din 220 de persoane la nivel global [1]. HF este caracterizată printr-o creștere pe tot parcursul vieții a colesterolului cu densitate mică (LDL-C), iar în cazul în care nu este tratată, duce la ateroscleroză cu debut precoce și la un risc crescut de evenimente cardiovasculare. În absența tratamentului, bărbații și femeile afectați prezintă un risc de 30% până la 50% de a suferi un eveniment cardiac fatal sau non-fatal, până la vârstele de 50 și, respectiv, 60 de ani. Cele mai frecvente cauze ale HF sunt variantele patogene ale genei receptorului pentru LDL (LDL‐R), responsabile pentru 85% până la 90% din cazurile de HF confirmate genetic. Variantele patogene ale genei pentru apolipoproteină (ApoB), care duc la scăderea legării LDL la LDL‐R, sau mutațiile care determină supraexpresia/creșterea activității proproteinei convertaze subtilisin/kexin 9 (PCSK9), care duc la o distrugere crescută a LDL‐R, sunt responsabile pentru până la 15%, respectiv 1% din cazurile de HF. HF cu transmitere autozomală recesivă este cauzată de mutații homozigote în proteina adaptor pentru LDL‐R‐1 [2]. Forma homozigotă are o prevalență scăzută, afectând aproximativ o persoană la un milion. Spre deosebire de forma heterozigotă, cea homozigotă se manifestă clinic în copilărie, prin apariția de xantelasme, xantoame tendinoase, și prin depuneri de colesterol la nivelul corneei. Impactul HoFH este sever – sistemul cardiovascular este afectat precoce de ateroscleroză, iar supraviețuirea fără tratament încetează în jurul vârstei de 30 de ani, decesul survenind prin infarct miocardic sau alte evenimente cardiovasculare majore [3].

Există și o variantă de hipercolesterolemie non-familială (HNF), asociată cu factori de mediu și stil de viață, precum alimentația bogată în grăsimi saturate și sedentarismul. HNF este caracterizată și prin niveluri plasmatice crescute ale colesterolului LDL, dar spre deosebire de hipercolesterolemia familială, aceasta nu este determinată de mutații genetice specifice. Mecanismele moleculare ale hipercolesterolemiei non-familiale sunt adesea asociate cu factori de mediu și stil de viață, precum și cu interacțiuni complexe între ereditate și mediul înconjurător. Consumul excesiv de grăsimi saturate și colesterol din alimentație, sedentarismul, obezitatea și rezistența la insulină sunt factori care pot contribui la creșterea concentrațiilor de colesterol LDL. Un mecanism central este reprezentat de perturbarea echilibrului dintre producția și eliminarea colesterolului în organism. De exemplu, o reglare deficitară a receptorilor hepatici pentru LDL poate duce la o recirculare insuficientă a colesterolului, contribuind astfel la acumularea acestuia în sânge. În plus, inflamația sistemică și modificările în metabolismul lipidic pot juca un rol în dezvoltarea hipercolesterolemiei non-familiale [4].

Diagnosticul de HF heterozigotă se pune în cazul pacienților pediatrici cu valori ale colesterolului LDL ≥ 160 mg/dL sau pacienților adulți cu LDL-C ≥ 190 mg/dL, care au o rudă de gradul întâi cu patologie similară, boală cardiovasculară prematură, sau testare genetică pozitivă pentru anomalii ale LDLR, ApoB sau PCSK9. Diagnosticul de HF homozigotă implică valori ale LDL-C ≥ 400 mg/dL și unul sau ambii părinții cu diagnostic de HF și defecte genetice demonstrate [1,3].

Schimbarea stilului de viață poate avea impact semnificativ în gestionarea hipercolesterolemiei, indiferent dacă este vorba despre forma familială sau non-familială a acestei afecțiuni, și reprezintă punctul de plecare pentru scăderea nivelului de LDL‐C.

Dieta joacă un rol esențial, recomandările incluzând:

• circa 50 – 60% din aportul caloric zilnic să provină din carbohidrați (în special carbohidrați complecși, cum ar fi cei găsiți în cereale integrale, legume și fructe);
• consumul de grăsimi totale să reprezinte 25 – 35% din totalul caloriilor zilnice, din care cele saturate ar trebui să reprezinte mai puțin de 7% din aportul caloric zilnic (limitarea consumului acestora este importantă pentru a menține nivelurile de colesterol LDL la valori normale);
• consumul de fibre de aproximativ 25 – 30 de grame pe zi pentru adulți (alimentele bogate în fibre pot ajuta la reducerea absorbției de colesterol și pot îmbunătăți sănătatea cardiovasculară);
• limitarea aportului de colesterol la mai puțin de 200 mg/zi;
• aport crescut de fitosterolii (2 grame/zi).

Deseori, în special în HF, este necesară administrarea terapiei medicamentoase hipolipemiante. În plus, toți pacienții cu hipercolesterolemie ar trebui să primească sfaturi cu privire la importanța renunțării la fumat sau vapare, efectuarea exercițiilor fizice regulate și menținerea unei greutăți corporale sănătoase. Factorii de risc și comorbiditățile legate de boala cardiovasculară aterosclerotică, cum ar fi hipertensiunea și diabetul zaharat, ar trebui să fie tratate [5].

Terapia medicamentoasă

Statinele [6,7]

Pentru pacienții bolnavi cu valori ale LDL-C de peste 190 mg/dL, se recomandă administrarea de statine cu intensitate mare, capabile să reducă LDL‐C cu peste 50% (figura 1). Dacă acestea nu sunt tolerate, ar trebui prescrisă doza maximă tolerată de statină. Aceasta poate include terapie cu statine de intensitate moderată, care, în mod obișnuit, reduc LDL‐C cu 30% până la < 50%, sau chiar statine cu intensitate mică, care reduc LDL‐C cu < 30%.

Figura 1. Intensitatea acțiunii statinelor, în funcție de doza utilizată

Statinele acționează ca inhibitori ai enzimei hidroxi-metilglutaril-coenzima A reductază, implicată în sinteza hepatică a colesterolului. Prin această inhibiție, statinele determină o reducere a sintezei endogene de colesterol, conducând la scăderea concentrației plasmatice a LDL-C și a colesterolului total. Suplimentar, statinele manifestă și efecte pleiotrope, inclusiv stabilizarea plăcilor aterosclerotice și reducerea inflamației. Unul dintre principalele mecanisme prin care statinele exercită efecte pleiotrope constă în scăderea prenilării proteinelor, datorită reducerii producției moleculelor farnesil pirofosfat și geranilgeranil pirofosfat. De asemenea, statinele reduc activarea Rho-kinazelor, determinând efecte celulare multiple, inclusiv reducerea îngroșării musculaturii netede a intimei și a proliferării celulare, precum și reducerea fibrozei miocardice și a hipertrofiei ventriculare stângi. Aceste multiple acțiuni contribuie la reducerea riscului de evenimente cardiovasculare, precum infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral. De asemenea, statinele pot promova diferențierea osoasă și proteja împotriva resorbției osoase, prin multiple mecanisme.

Simvastatina, la doze de 1 – 200 nM, crește expresia RunX2 și Osx. RunX2 este implicată în creșterea expresiei osteocalcinei, colagenului de tip I și osteopontinei. Osx este implicată în diferențierea osteoblaștilor maturi. Reacțiile adverse ale statinelor includ mialgie și miopatie, din cauza interferării cu sinteza coenzimei Q10. De aceea, ele pot determina creșterea nivelului de creatin-fosfokinază. Afectarea musculară severă poate culmina prin apariția rabdomiolizei. Statinele pot afecta funcția hepatică, ceea ce duce la o creștere a nivelului transaminazelor. De asemenea, administrarea lor a fost asociată cu apariția efectelor gastrointestinale, precum constipație, greață și vărsături. Statinele pot să afecteze metabolismul glucozei și să crească riscul de dezvoltare a diabetului zaharat.

Fibrații [8,9]

Fibrații reprezintă o clasă de agenți hipolipemianți care determină activarea receptorilor proliferării peroxizomilor alfa (PPAR-α), situați în nucleul celulelor hepatice și al altor țesuturi. Acești receptori intracelulari funcționează ca factori de transcripție, care reglează expresia genelor implicate în metabolismul lipidic și homeostazia energetică. Prin activarea PPAR-α, fibrații induc o creștere a sintezei de lipoproteine cu densitate mare (HDL) și o reducere a sintezei de trigliceride. În acest mod, fibrații cresc expresia transportorului hepatic de lipide, coactivator 1-α al receptorilor PPAR gamma, și a unor enzime-cheie implicate în β-oxidarea acizilor grași. Prin intermediul acestor modificări moleculare, fibrații determină o creștere a clearance-ului plasmatic al trigliceridelor și o reducere concomitentă a nivelurilor de colesterol total și VLDL, fiind agenți terapeutici esențiali în gestionarea hiperlipidemiei, în special în hipercolesterolemia mixtă.

Reacțiile adverse ale fibraților include tulburări digestive, creșterea transaminzelor, miopatie, litiază biliară, prurit.

Administrarea concomitentă a fibraților cu statine poate crește riscul de miopatie sau rabdomioliză, mai ales la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Prin urmare, în astfel de situații este crucială monitorizarea atentă a funcției hepatice și a celei musculare. Interacțiunile pot apărea și în cazul utilizării concomitente a anticoagulantelor orale de tip acenocumarol, deoarece fibrații pot deplasa aceste anticoagulante de pe proteinele plasmatice. Această asociere necesită ajustări ale dozei de anticoagulant și monitorizarea frecventă a timpului de protrombină.

Ezetimib [10,11]

Ezetimib, administrat împreună cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statină), este indicat ca tratament adjuvant al dietei la pacienții cu hipercolesterolemie primară (heterozigota familială și non-familială) și homozigotă familială care nu poate fi controlată în mod adecvat numai cu statine. Monoterapia cu ezetimib este indicată ca terapie adjuvantă a dietei la pacienții cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială și non-familială), la care tratamentul cu statine este considerat neadecvat sau nu este tolerat. Când este asociat tratamentului cu statine, acesta reduce riscul de evenimente cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană și antecedente de sindrom coronarian acut. Se administrează 10 mg/zi pe cale orală, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Ezetimib inhibă selectiv absorbția intestinală a colesterolului și a sterolilor înrudiți de origine vegetală, țintind specific transportorul sterol NiemannPick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de absorbția intestinală a acestor substanțe. Reacțiile sale adverse includ dureri abdominale, diaree, flatulență, oboseală, valori serice crescute ale transaminazelor și creatin-fosfokinazei, artralgie, spasme musculare, dureri cervicale, durere toracică.

Rășinile fixatoare de acizi biliari [12,13]

Colestiramina este un sechestrant de acizi biliari, utilizat pentru reducerea nivelurilor de colesterol în sânge. Mecanismul molecular de acțiune al colestiraminei constă în legarea acizilor biliari în intestin, formându-se complexe insolubile care nu pot fi absorbite și care sunt excretate în materiile fecale. Colestiramina perturbă reabsorbția acizilor biliari. Ca urmare, ficatul este forțat să convertească colesterol suplimentar în acizi biliari, ceea ce scade concentrația totală de colesterol în organism. Acest mecanism de acțiune al colestiraminei contribuie la reducerea nivelului de LDL-C. Reacțiile adverse principale includ constipație, flatulență, dureri abdominale. Acestea pot fi ameliorate prin administrarea fibrelor și laxativelor emoliente, și prin creșterea consumului de lichide.

Inhibitorii PCSK9 [8]

Evolocumab și alirocumab sunt anticorpi monoclonali care se leagă selectiv de PCSK9, prevenind fixarea acestuia de LDLR de pe suprafața celulelor hepatice, prevenind astfel degradarea LDLR mediată de PCSK9. Creșterea concentrațiilor hepatice de LDLR duce la scăderea asociată a concentrațiilor plasmatice ale colesterolului LDL. Sunt adjuvanți ai dietei la adulții cu hipercolesterolemie primară (hipercolesterolemie heterozigotă familială și non-familială) sau dislipidemie mixtă, precum și la adulții cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită (infarct miocardic, accident vascular cerebral sau boală arterială periferică), pentru reducerea riscului cardiovascular, singur sau în asociere cu o statină, sau cu alte terapii hipolipemiante, la pacienții care nu pot atinge valoarea țintă a LDL-C cu doza maximă tolerată de statină, sau la care este contraindicată o statină. Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu utilizarea acestor agenți terapeutici sunt rinofaringită, infecție a tractului respirator superior, durere de spate, artralgie, gripă, și reacții la nivelul locului de injectare.

Niacina [14]

Niacina, cunoscută și sub denumirea de acid nicotinic sau vitamina B3, manifestă un efect semnificativ asupra profilului lipidic, exercitându-și acțiunea prin multiple mecanisme. Această substanță poate inhiba lipoliza în țesutul adipos, reducând astfel eliberarea acizilor grași liberi în circulație. De asemenea, niacina stimulează activitatea lipoproteinlipazei, enzimă-cheie în metabolismul lipoproteinelor, facilitând eliminarea particulelor aterogenice din circulație. Prin aceste mecanisme, niacina determină scăderea concentrațiilor plasmatice ale trigliceridelor și LDL-C. De asemenea, niacina contribuie la creșterea concentrației lipoproteinelor cu densitate înaltă (HDL), exercitând astfel un efect global benefic asupra profilului lipidic și reducând riscul de ateroscleroză și evenimente cardiovasculare asociate dislipidemiei.

Niacina, în ciuda beneficiilor sale asupra profilului lipidic, poate fi asociată cu diverse reacții adverse, cum ar fi flushing cutanat, prurit și senzații de căldură, fenomene care sunt legate de eliberarea prostaglandinelor și de vasodilatație. Aceste efecte adverse cutanate pot fi, în parte, gestionate prin administrarea concomitentă a acidului acetilsalicilic, care inhibă sinteza prostaglandinelor. În plus, niacina poate determina creșterea rezistenței la insulină și a glicemiei, necesitând monitorizare atentă în cazul pacienților cu diabet zaharat. De asemenea, administrarea niacinei poate determina creșterea nivelurilor de acid uric, impunând prudență în cazul pacienților cu hiperuricemie sau gută. Mai mult, ea poate induce hepatotoxicitate, iar, în cazuri rare, poate fi asociată cu rabdomioliză.

Principalele clase de hipolipemiante folosite în terapia hipercolesterolemiei se regăsesc în tabelul 1.

Tabelul 1. Principalele clase de hipolipemiante folosite în terapia hipercolesterolemiei

Ghidurile American College of Cardiology/American Heart Association din 2018 recomandă terapii de reducere a lipidelor pentru pacienții cu un nivel bazal de LDL‐C > 190 mg/dL (4,9 mmol/L) sau mai mare, prin administrarea terapiei cu statine de intensitate mare, atunci când nu există contraindicații. Statinele se pot asocia cu ceilalți agenți terapeutici menționați. La pacienții cu HF, vârste cuprinse între 30 și 75 de ani și cu un nivel de LDL‐C ≥ 100 mg/dL (≥ 2,6 mmol/L) în timpul terapiei cu statină și ezetimibă administrate la doza maximă tolerată, se poate lua în considerare adăugarea unui inhibitor PCSK9. Având în vedere că mulți pacienți cu HF vor avea ateroscleroză coronariană documentată și vor continua să prezinte un risc foarte mare pentru evenimente cardiovasculare aterosclerotice viitoare, ghidurile sugerează utilizarea unui prag de LDL‐C de 70 mg/dL (1,8 mmol/L), pentru adăugarea non-statinelor la terapia cu statine [15].

Concluzie

În concluzie, managementul terapeutic al HF, fie ea heterozigotă sau homozigotă, reprezintă o provocare complexă și necesită o abordare integrată. Utilizarea judicioasă a statinelor, inhibitoarelor PCSK9, ezetimibului și a altor agenți farmacologici, adaptată specificităților genetice și clinice ale fiecărui pacient, rămâne esențială în obținerea unui control eficient al dislipidemiei și în reducerea riscului cardiovascular asociat. Adăugarea terapiei adjuvante, cum ar fi acidul niacină, poate contribui la îmbunătățirea profilului lipidic global. În plus, adoptarea unui stil de viață sănătos, monitorizarea constantă și educația pacientului sunt componente esențiale în gestionarea aprofundată a acestei patologii genetice.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. McGowan, M. P., Hosseini Dehkordi, S. H., Moriarty, P. M., & Duell, P. B. (2019). Diagnosis and treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. Journal of the American Heart Association, 8(24), e013225;
2. Di Taranto, M. D., Giacobbe, C., & Fortunato, G. (2020). Familial hypercholesterolemia: A complex genetic disease with variable phenotypes. European journal of medical genetics, 63(4), 103831;
3. Nohara, A., Tada, H., Ogura, M., Okazaki, S., Ono, K., Shimano, H., & Harada-Shiba, M. (2021). Homozygous familial hypercholesterolemia. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 28(7), 665-678;
4. Handhle, A., & Park, A. (2021). Hyperlipidaemia. Medicine, 49(9), 587-591;
5. Lui, D. T., Lee, A. C., & Tan, K. C. (2021). Management of familial hypercholesterolemia: current status and future perspectives. Journal of the Endocrine Society, 5(1), bvaa122;
6. Patel, K. K., Sehgal, V. S., & Kashfi, K. (2022). Molecular targets of statins and their potential side effects: Not all the glitter is gold. European Journal of Pharmacology, 922, 174906;
7. Liu, A., Wu, Q., Guo, J., Ares, I., Rodríguez, J. L., Martínez-Larrañaga, M. R., & Martínez, M. A. (2019). Statins: Adverse reactions, oxidative stress and metabolic interactions. Pharmacology & therapeutics, 195, 54-84;
8. Ali, A. H., Younis, N., Abdallah, R., Shaer, F., Dakroub, A., Ayoub, M. A., & Eid, A. H. (2021). Lipid-lowering therapies for atherosclerosis: statins, fibrates, ezetimibe and PCSK9 monoclonal antibodies. Current Medicinal Chemistry, 28(36), 7427-7445.
9. Kim, K. A., Kim, N. J., & Choo, E. H. (2023). The effect of fibrates on lowering low-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular risk reduction: a systemic review and meta-analysis. European Journal of Preventive Cardiology, zwad331;
10. Boutari, C., Karagiannis, A., & Athyros, V. G. (2021). Rosuvastatin and ezetimibe for the treatment of dyslipidemia and hypercholesterolemia. Expert Review of Cardiovascular Therapy, 19(7), 575-580;
11. Pirillo, A., & Catapano, A. L. (2022). New insights into the role of bempedoic acid and ezetimibe in the treatment of hypercholesterolemia. Current opinion in endocrinology, diabetes, and obesity, 29(2), 161;
12. Dubot, P., Sabourdy, F., Jamme, T., Verdier, C., Ferrières, D., Levade, T., & Ferrières, J. (2021). Dyslipidemia: are you sure it is cholesterol? Clinical Chemistry, 67(8), 1159-1161;
13. Ai, J. Y., Zhao, P. C., Zhang, W., & Rao, G. W. (2023). Research Progress in the Clinical Treatment of Familial Hypercholesterolemia. Current Medicinal Chemistry;
14. D’Andrea, E., Hey, S. P., Ramirez, C. L., & Kesselheim, A. S. (2019). Assessment of the role of niacin in managing cardiovascular disease outcomes: a systematic review and meta-analysis. JAMA Network Open, 2(4), e192224-e192224;
15. Grundy, S. M., Stone, N. J., & Guideline Writing Committee for the 2018 Cholesterol Guidelines†. (2019). 2018 Cholesterol clinical practice guidelines: synopsis of the 2018 American Heart Association/American College of Cardiology/Multisociety cholesterol guideline. Annals of internal medicine, 170(11), 779-783.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București