Medicamente antiulceroase – acțiuni, interacțiuni și efecte secundare

Dezechilibrul dintre factorii de apărare (bicarbonat, prostaglandine, oxid nitric) și factorii nocivi (pepsina, acidul gastric, Helicobacter pylori sau AINS) reprezintă principala cauză de apariție a ulcerului peptic. Medicamentele antiulceroase utilizate sunt antiacidele, antihistaminicele H2, inhibitorii pompei de protoni, sucralfatul și misoprostolul. Unele efecte secundare ale acestor medicamente limitează utilizarea lor. De aceea, reacțiile adverse și interacțiunile medicamentoase sunt importante pentru alegerea tratamentului corect pentru pacient.

Medicamente antiulceroase – introducere

Bolile gastrointestinale afectează aproximativ 10 – 15% din populație și cauzează disconfort, fiind asociate cu scăderea calității vieții pacientului [1]. Ulcerul peptic se caracterizează prin apariția leziunilor la nivelul mucoasei și, în funcție de localizarea leziunii, se clasifică în:

• ulcer gastric – leziunile apar la nivelul stomacului;
• ulcer duodenal – leziunile apar la nivelul porțiunii superioare a intestinului subțire (duoden) [2].

Dezechilibrul dintre factorii de apărare (bicarbonat, prostaglandine, oxid nitric, alte peptide și factori de creștere) și factorii nocivi (pepsina, acidul gastric, Helicobacter pylori sau consumul de AINS) reprezintă principala cauză de apariție a ulcerului gastroduodenal [1]. Astfel, majoritatea medicamentelor utilizate pentru prevenirea sau tratarea ulcerului gastric sau duodenal prezintă următoarele mecanisme de acțiune – inhibarea producției de acid clorhidric, neutralizarea acidității gastrice sau protejarea mucoasei gastrointestinale [3].

Clasificare medicamentel antiulceroase în funcție de mecanismul de acțiune

Medicamente care reduc factorii agresivi: antiacidele, antihistaminicele H2 și inhibitorii pompei de protoni

Antiacidele precum hidroxidul de magneziu sau aluminiu, carbonatul de calciu, reprezintă o clasă de medicamente utilizată frecvent pentru prevenirea sau tratarea ulcerului peptic. Antiacidele sunt absorbite în procent scăzut la nivelul organismului uman și prezintă puține reacții adverse, cu semnificație clinică minoră [3]. Cele mai eficiente antiulceroase, utilizate în prezent de pacienții cu ulcer peptic, sunt antihistaminicele H2 și inhibitorii pompei de protoni.

Acești agenți terapeutici sunt utilizați pentru ameliorarea simptomatologiei specifice ulcerului gastric și duodenal, dar și pentru vindecarea bolii de la nivelul tractului gastrointestinal [3].

Tabelul nr. 1. Inhibitori ai pompei de protoni și antihistaminice H2 – reprezentanți [3]

Medicamente care cresc factorii de apărare: sucralfat și misoprostol (4)

Mecanism de acțiune

Inhibitorii pompei de protoni (IPP)

Inhibitorii pompei de protoni sunt considerați cei mai eficienți agenți utilizați pentru prevenirea și tratarea ulcerului peptic sau bolii de reflux gastroesofagian. După absorbție, aceste medicamente sunt capabile să reducă secreția gastrică cu 80 – 95%, însă efectul maxim se poate observa la câteva zile de la inițierea tratamentului. IPP-urile sunt prodroguri, care se activează la nivelul tubului gastrointestinal, sub acțiunea acidului gastric. După absorbție, difuzează în celulele parietale ale stomacului și se acumulează în canaliculele secretoare acide. Forma activă formează o legătură covalentă cu ATP-aza H⁺/K⁺, pe care o blochează ireversibil timp de 24 –  48 h, inactivând astfel pompa care transportă protoni la nivelul lumenului gastric [5].

Antihistaminicele H2

Antihistaminicele H2 acționează selectiv, prin legare de receptorii histaminei de tip 2 de la nivelul celulelor parietale gastrice. Astfel, prin blocarea receptorilor, scade secreția acidului gastric. Aceste medicamente nu prezintă efect (sau prezintă un efect redus) asupra receptorilor histaminei de tip 1, care sunt blocați de antihistaminicele H1, prescrise pentru tratamentul reacțiilor alergice [6]. În ceea ce privește potența, antihistaminicele H2 prezintă un efect mai redus comparativ cu inhibitorii pompei de protoni, care acționează în etapa finală de producție a acidului gastric. Acești agenți terapeutici suprimă secreția gastrică cu aproximativ 70% pe zi. Efectul cel mai pronunțat a fost observat în cazul secreției bazale acide și nocturne [6].

Sucralfat, un complex al zaharozei sulfatate cu hidroxidul de amoniu, formează la nivelul leziunilor o barieră de protecție pentru ionii de hidrogen. De asemenea, inhibă activitatea pepsinei, crește secreția de mucus și ameliorează circulația la nivelul mucoasei gastrice [7].

Misoprostolul este un analog sintetic al prostaglandinei E1, prezintă efecte protectoare asupra mucoasei gastroduodenale și este utilizat în special pentru prevenirea ulcerelor induse de antiinflamatoarele nesteroidiene la pacienții cu risc crescut [8].

Farmacotoxicologie

Inhibitorii pompei de protoni (IPP)

Inhibitorii pompei de protoni sunt medicamente bine tolerate, cu efecte secundare minore atunci când tratamentul este inițiat pe termen scurt (aproximativ 14 zile). Majoritatea reacțiilor adverse raportate de pacienți după administrarea IPP-urilor au fost cefalee, amețeli, erupții cutanate, greață, dispepsie, flatulență, constipație sau diaree [9]. 

Însă, conform unor studii, utilizarea pe termen lung a inhibitorilor pompei de protoni a fost corelată cu apariția următoarelor reacții adverse:

• infecții cu Clostridium difficile sau alți agenți patogeni (Salmonella, Campylobacter) – scăderea acidității gastrice induse de IPP-uri influențează mecanismele naturale de apărare împotriva bacteriilor. Această reducere a acidității gastrice a fost corelată cu colonizarea bacteriană, alterarea florei intestinale și creșterea susceptibilității la infecții. În plus, infecțiile intestinale apărute în urma tratamentului cu IPP-uri pot exacerba boala hepatică alcoolică și cresc riscul de encefalopatie hepatică la pacienții cu ciroză;
• pneumonie dobândită în comunitate – colonizarea plămânilor apare în urma microaspirației conținutului gastric suprapopulat bacterian;
• fracturi osoase și osteoporoză – acidul gastric este implicat în procesul de absorbție a ionilor de calciu. Prin urmare, hipoclorhidria reduce absorbția ionilor de calciu și cantitatea de calciu necesară pentru funcționarea normală a sistemul osos și crește riscul de apariție a fracturilor osoase (de șold, a coloanei vertebrale). Conform unui studiu, s-a observat un risc crescut de căderi recurente la femeile în vârstă, cu ulcer peptic, care prezentau tratament cu IPP-uri. Însă, pacienții care au utilizat pe termen lung IPP-uri nu au prezentat o reducere a densității minerale osoase (DMO);
• deficit de vitamina B12 – pentru absorbția intestinală a vitaminei B12, este necesară prezența pepsinei, dar și a acidului gastric. IPP-urile scad aciditatea gastrică și astfel s-a emis ipoteza că administrarea IPP-urilor pe termen lung (mai mult de 2 ani) crește riscul deficitului de vitamină B12;
• hipomagneziemie;
• deficit de fier;
• hiperplazie gastrică – s-a observat că în urma inhibării pompei de protoni, crește compensator secreția de gastrină. Gastrina prezintă efect proliferativ. Prin urmare, există o concordanță între riscul de neoplazie gastrică, hipergastrinemia și hipoaciditatea gastrică;
• hipersecreție acidă de rebound;
• nefrită interstițială acută – câteva studii au concluzionat că aceste medicamente nu inhibă doar pompa de protoni de la nivel gastric, ci și de la nivel renal, însă în prezent, mecanismul care stă la baza afectării renale este incomplet elucidat;
• demență – pompa de protoni este implicată în descompunerea proteinei beta-amiloid. De aceea, inhibarea pompei de protoni este corelată cu reducerea degradării proteinei beta-amiloid și acumularea acesteia [9,10,11].

Antihistaminicele H2

La fel ca în cazul celorlalte medicamente din clasa antiulceroaselor, incidența reacțiilor adverse pentru antihistaminicele H2 este scăzută. Afectarea sistemului nervos central (confuzie, tulburări de memorie, cefalee, vertij), oboseala și tulburările gastrointestinale au fost cele mai frecvente reacții adverse apărute în urma administrării antihistaminicelor H2 [12].

Totuși, există câteva reacții adverse importante din punct de vedere clinic, care limitează utilizarea antihistaminicelor H2 pe termen lung. Dintre acestea amintim:

• efectele endocrine – impotența, sensibilitatea sânilor, ginecomastia au fost observate la pacienții care își administrau cimetidină, însă aceste reacții adverse nu au fost raportate după administrarea ranitidinei;
• efectele de la nivelul aparatului cardiovascular – sunt destul de rare și mai frecvente în cazul administrării medicamentelor pe cale injectabilă, rapid. Unii pacienți au prezentat hipotensiune arterială, bradicardie, aritmii sau chiar stop cardiac, motiv pentru care, în prezent, se recomandă ca administrarea parenterală a antagoniștilor H2 să se realizeze lent, în decurs de 20 – 30 de minute;
• efectele hematologice – au fost observate în cursul tratamentului cu cimetidină sau ranitidină. Trombocitopenia, neutropenia sau agranulocitoza au fost raportate mai des. Aceste reacții adverse au fost reversibile și au fost mai des întâlnite la pacienții cu istoric medical complex [12,13].

Constipația reprezintă cea mai frecventă reacție adversă a sucralfatului [7]. În ceea ce privește misoprostolul, cele mai întâlnite reacții adverse au fost contracțiile uterine, diareea și disconfortul abdominal [14].

Interacțiuni medicamentoase

Inhibitorii pompei de protoni (IPP)

În timpul tratamentului cu IPP-uri, are loc o creștere a pH-ului gastric și astfel poate fi modificată absorbția substanțelor (este influențată în special absorbția acizilor și bazelor slabe). În plus, acești agenți terapeutici sunt inhibitori enzimatici și prezintă numeroase interacțiuni medicamentoase cu alte substanțe. Aceste interacțiuni de ordin farmacocinetic au fost observate în special la omeprazol [15].

Tabelul nr. 2. Interacțiunile medicamentoase ale inhibitorilor pompei de protoni [15,16,17]

Antihistaminicele H2

Din clasa antihistaminicelor H2, cimetidina prezintă cele mai multe interacțiuni medicamentoase cu semnificație clinică crescută [4]. Cele mai multe interacțiuni sunt de ordin farmacocinetic, deoarece antihistaminicele H2 fac parte din clasa inhibitorilor enzimatici [13].

Tabelul nr. 4. Interacțiunile medicamentoase ale cimetidinei [18]

Sucralfat

Tabelul nr. 4. Interacțiunile medicamentoase ale sucralfatului [19]

Concluzii

Ulcerul peptic reprezintă unul dintre principalele motive pentru care pacientul solicită asistență medicală. Deși medicamentele antiulceroase prezintă efecte secundare minore la utilizarea pe termen scurt, este necesară cunoașterea reacțiilor adverse ce pot apărea pe termen lung. Interacțiunile medicamentoase sunt importante pentru pacienții care prezintă comorbidități și politerapie, pentru a evita pe cât posibil eventualele consecințe ale interacțiunilor.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Mishra A. P., Bajpai A., & Chandra S. (2019). A Comprehensive Review On the Screening Models for The Pharmacological Assessment of Antiulcer Drugs. Current Clinical Pharmacology, 14;
2. Peptic ulcer. Mayo Clinic. [data accesării: ianuarie 2022] https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/peptic-ulcer/symptoms-causes/syc-20354223;
3. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012. Antiulcer Agents. [Updated 2019 Apr. 15];
4. Piper D. W. (1995). A Comparative Overview of the Adverse Effects of Antiulcer Drugs. Drug Safety, 12(2), 120–138;
5. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012. Proton Pump Inhibitors. [Updated 2019 Apr. 15];
6. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012. Histamine Type-2 Receptor Antagonists (H2 Blockers);
7. Rezumatul caracteristicilor produsului Gastrofait. [data accesării: ianuarie 2022] https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_5128_04.02.05.pdf?anmOrder=Sorter_forma_farm&anmPage=29&ID=9579;
8. Misoprostol. Drugs.com. [data accesării: ianuarie 2022] https://www.drugs.com/monograph/misoprostol.html;
9. Haastrup P. F., Thompson W., Søndergaard J., & Jarbøl D. E. (2018). Side Effects of Long-Term Proton Pump Inhibitor Use: A Review. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 123(2), 114–121. [Online];
10. Fossmark R., Martinsen T. C., & Waldum H. L. (2019). Adverse Effects of Proton Pump Inhibitors—Evidence and Plausibility. International Journal of Molecular Sciences, 20(20), 5203;
11. Lanas-Gimeno A., Hijos G., & Lanas Á. (2019). Proton pump inhibitors, adverse events and increased risk of mortality. Expert Opinion on Drug Safety;
12. Sabesin S. M. (2007). Safety issues relating to long-term treatment with histamine H2-receptor antagonists. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 7, 35–40;
13. Sax M. J. (1987). Clinically Important Adverse Effects and Drug Interactions with H2-Receptor Antagonists: An Update. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 7(6P2), 110S–115S;
14. Misoprostol Side Effects. Drugs.com. [data accesării: ianuarie 2022] https://www.drugs.com/sfx/misoprostol-side-effects.html;
15. Vanderhoff B. T., Tahboub R. M. Proton pump inhibitors: an update. Am. Fam. Physician. 2002 Jul. 15;66(2):273-80;
16. Horn J. (2000). The proton-pump inhibitors: Similarities and differences. Clinical Therapeutics, 22(3), 266–280;
17. Ogawa R., & Echizen H. (2010). Drug-Drug Interaction Profiles of Proton Pump Inhibitors. Clinical Pharmacokinetics, 49(8), 509–533;
18. Humphries, & Merritt. (1999). Review article: drug interactions with agents used to treat acid-related diseases. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 13(s3), 18–26;
19. Sucralfate. Drugs.com. [data accesării: ianuarie 2022] https://www.drugs.com/monograph/sucralfate.html.

Corina Andrei

Farmacist rezident, asistent universitar
Disciplina de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București