Medicamentele orale cu timp de eliberare ultraprelungit: date clinice şi perspective

Una dintre preocupările din sfera cercetării farmaceutice vizează dezvoltarea de medicamente care permit eliberarea substanţelor medicamentoase pe o perioadă cât mai îndelungată în organism. Interesul pentru preparatele cu timp de cedare ultraprelungit este, pe de-o parte, motivat de considerente practice. Multiple sondaje arată că pacienţii sunt mai dispuşi să respecte medicaţia prescrisă atunci când dozele trebuie administrate mai rar. În afară de îmbunătăţirea aderenţei, eliberarea prelungită poate asigura concentraţii serice ale medicaţiei la nivel terapeutic aproape constante, o farmacodinamică mai previzibilă, cât şi reducerea efectelor secundare, datorită variabilităţii scăzute a concentraţiei substanţei medicamentoase.

Majoritatea formelor farmaceutice concepute pentru administrarea pe cale orală are la bază sisteme de eliberare care cedează rapid substanţa activă. Deşi în cazul anumitor condiţii medicale sistemele cu eliberare imediată, denumită şi convenţională, sunt deosebit de eficiente şi vădit indispensabile, ele prezintă totuşi o serie de dezavantaje. Printre acestea se numără necesitatea administrării frecvente în cazul substanţelor cu semiviaţă biologică scurtă, fluctuaţii ale nivelurilor plasmatice medicamentoase și dificultatea menţinerii lor în stare staţionară, incidenţa crescută a efectelor adverse la supradozarea medicamentului, în special în cazul substanţelor active cu indice terapeutic mic etc. [1]. Din cauza acestor limitări, de-a lungul timpului au fost dezvoltate forme farmaceutice cu eliberare modificată.

Conform Hârjău&Hârjău, sunt definite trei tipuri de eliberare modificată: eliberarea prelungită (cedarea mai lentă a substanţei medicamentoase din preparat și menţinerea unor concentraţii plasmatice eficiente un interval de timp mai mare – 24 de ore); eliberarea întârziată sau amânată  (cedarea substanţei active după un timp finit de la administrare  – 2-4 h –  interval în care forma farmaceutică traversează intactă stomacul şi eliberează substanţa activă în intestinul subţire); eliberarea secvenţială  sau pulsatorie  (eliberarea substanţei active complet după un lag time predeterminat, sub forma unui puls sau a unor pulsuri subsecvente, la locul și/sau timpul dorit) [1].

Medicamentele cu sistem de eliberare modificată au un istoric relativ recent, primele formule farmaceutice de acest fel concretizându-se în anii ’50. Întâia generație din cele trei parcurse până în prezent (1950-1980) s-a concentrat asupra sistemelor de eliberare susținută, pe cale orală și transdermică, și stabilirii mecanismelor de eliberare controlată. Cea de-a doua generație (1980-2010) a fost dedicată perfecționării sistemelor de eliberare cu model cinetic de ordin zero, mecanismelor cu autoreglare a eliberării de substanţă activă, formulelor depot cu acţiune prelungită și sistemelor de cedare bazate pe nanotehnologie [2].

În timp ce prima generație s-a axat pe depăşirea obstacolelor de natură fizico-chimică, ce-a doua s-a concentrat pe problemele impuse de barierele biologice. Pe de altă parte, sistemele de eliberare de a treia generație (începând din 2010) trebuie să depășească atât barierele fizico-chimice, cât și pe barierele biologice. Se estimează că succesul viitoarelor sisteme depinde de modul în care acestea vor depăși barierele fiziologiei umane, iar procesul de dezvoltare ar putea fi accelerat prin adoptarea unor noi moduri de gândire [3].

Siguranţa ingredientelor inactive din medicamente, în actualitate

O astfel de barieră o constituie timpul scurt de tranzit în tractul gastrointestinal (GI), care împiedică eliberarea de durată a substanţei medicamentoase la preparatele orale. Metodele adoptate până de curând au permis unele progrese, dar prelungirea timpului de cedare a rămas sub aşteptări. „Pentru a contracara acest neajuns, s-a încercat întârzierea eliminării preparatului farmaceutic prin sisteme flotabile sau gonflabile în cavitatea gastrică, formule care sedimentează în pliurile gastrice ori care aderă la suprafaţa mucoasei. În plus, multiple formule orale cu configuraţii menite să prelungească timpul de retenţie gastrică au fost descrise în ultimii 30 de ani. Aceste încercări au fost limitate însă de lipsa mecanismelor de siguranță care să asigure o trecere sigură prin tractul GI sau de durata limitată (de ordinul orelor) a retenţiei gastrice ori de ambele”, notează Bellinger et al. [4].

Metode inovative pentru depăşirea barierelor fiziologice

Dezvoltarea unor materiale care îmbunătăţesc siguranța și se pretează formelor ingerabile a deschis noi perspective din acest punct de vedere. De asemenea, conturarea mai clară a caracteristicilor ideale ale unei forme farmaceutice orale cu capacitatea de a rezista à la longue la nivel gastric a făcut posibilă materializarea primelor pastile cu acţiune ultraprelungită.

Unul dintre prototipurile care au ajuns într-un stadiu avansat cu testarea şi studiile clinice este reprezentat de sistemul starfish, creat de o echipă de specialişti de la Massachusetts Institute of Technology (MIT) şi Brigham and Women’s Hospital (BWH). Acest sistem inovativ, sub forma unei stele cu şase braţe, poate fi introdus într-o capsulă de gelatină cu dimensiunea 00el. Expansiunea sistemului are loc însă abia în stomac, după dizolvarea capsulei la contactul cu sucul gastric. Moleculele substanţei active sunt încărcate în brațele sistemului cu formă stelată, fabricat din policaprolactonă (PCL). Forma de dozare a medicamentului eliberează treptat agentul terapeutic timp de mai multe zile sau săptămâni. Geometria cât şi dimensiunile sistemului, alese în urma testelor in vitro şi in vivo, împiedică trecerea prematură prin orificiul pilor şi asigură retenţia gastrică prelungită. În acelaşi timp, starfish permite trecerea alimentelor şi nu produce efecte locale nedorite.

Fiecare braț este atașat de centrul sistemului prin pelicule de copolimeri dependenți de pH, astfel încât să se descompună ulterior. Odată ce medicamentul este eliberat, materialul care susține brațele stelei se dizolvă, iar acestea se desprind. Segmentele sistemului se elimină în siguranţă din corp ca orice rest alimentar nedigerat.

În noiembrie 2016, erau publicate şi primele rezultate obţinute de capsula orală cu eliberare ultraprelungită in vitro şi in vivo, cu un preparat destinat prevenirii malariei. Pentru testarea fiabilităţii sistemului de eliberare starfish a fost selectată iniţial ivermectina. „Am creat o formulă cu eliberare prelungită, controlată a ivermectinei. Am­ încorporat în forma noastră farmaceutică o doză terapeutică susținută de ivermectin pentru o perioadă de până la 14 zile. (…) Prin utilizarea de modele matematice privind transmiterea malariei şi efectul letal al ivermectinei asupra țânțarilor transmiţători de malarie, am demonstrat că acest sistem va stimula eficacitatea administrării în masă a medicamentului atingând obiectivele de eliminare a malariei”, precizează autorii studiului [4].

Testele in vivo au fost realizate pe porci de Yorkshire datorită similarităţii anatomiei sistemului lor digestiv cu cel uman, cât şi utilizării frecvente a acestor modele pentru testarea de dispozitive destinate tractului GI. Procesul de monitorizare postadministrare a relevat faptul că sistemul starfish a rămas intact până la 10 de zile în cavitatea gastrică. Având în vedere că tranzitul intestinal al modelelor alese este mai lent decât la alte specii, retenţia gastrică a formulelor testate s-a prelungit în unele cazuri până la 42 de zile, în absenţa peliculelor de polimeri (linkeri) degradabili. De menţionat că, la testele in vivo, nu au fost utilizate pelicule pentru a identifica cât mai precis proprietățile de eliberare a medicamentului și parametrii farmacocinetici cei mai optimi din diferitele formule. „Includerea linkerilor ar putea asigura timpi de retenţie gastrică mai considerabili. În concluzie, am demonstrat potențialul formei de dozare starship de a rămâne în cavitatea gastrică timp de mai multe săptămâni fără a afecta trecerea alimentelor”, se mai arată în prezentarea rezultatelor cercetării.

Referitor la eliberarea susţinută a substanţei active încorporate în noul sistem, cercetătorii notează: „Am observat concentrații serice susţinute la nivel terapeutic ale ivermectinei pentru mai mult de 10 zile. Am comparat aceste niveluri cu cele asigurate de terapia uzuală cu ivermectină (Stromectol), care are o biodisponibilitate de peste 90% și un timp de înjumătățire de aproximativ 18 ore la om (aproximativ 12 ore la porcine). (…) În timp ce ivermectina cu acţiune imediată asigură un efect terapeutic timp de 2,1 zile, formulele cu acţiune ultraprelungită testate au avut efect terapeutic între 10 şi 16 zile”.

„Această formulă cu rezistenţă gastrică de durată şi timp de eliberare a medicaţiei ultraprelungit are potențialul de a revoluționa opțiunile de tratament în cazul malariei, dar şi al altor boli care afectează populații numeroase din întreaga lume, atunci când aderența la tratament este esențială pentru eficacitate”, concluzionează autorii studiului.

Alte aplicaţii ale sistemului starship, în testare

Compania dezvoltatoare a sistemului de eliberare ultraprelungită a iniţiat şi alte studii pentru urmărirea eficienţei acestuia în tratarea infecţiilor, bolilor cronice sau dependenţelor.

Rezistența la antibiotice ar putea deveni amintire

Terapia anti-HIV

În ianuarie 2018 era publicat studiul privind fezabilitatea unei forme farmaceutice orale cu administrare o dată pe săptămână pentru terapia antiretrovirală HIV [5]. Iniţiatorii studiului şi-au propus să demonstreze viabilitatea conceptului în cazul a trei tratamente cheie anti-HIV – dolutegravir, rilpivirină și cabotegravir. În cadrul cercetării au fost folosite modele animale şi noul sistem de administrare a medicamentelor format dintr-o matrice de polimeri.

Specialiştii au apelat la modele matematice pentru a simula dinamica virusului HIV în organism la diferite niveluri de aderență la terapie. Apoi au evaluat o formă farmaceutică orală, săptămânală, alcătuită din matrice distincte de polimeri și cele trei antiretrovirale. Medicamentele au fost selectate datorită dovezilor care susțin eficacitatea lor fie în monoterapie, fie în combinație pentru menținerea supresiei virale. La simulări s-au atins niveluri sistemice ale medicaţiei pentru toate cele trei antiretrovirale timp de până la șapte zile după administrarea unică la un model animal [6].

Pe baza acestor constatări, a fost demarat procesul de dezvoltare şi aprobare a unei formule orale cu eliberare prelungită ce poate fi administrată o dată pe săptămână. Compania iniţiatoare a conceptului estimează că materializarea unui asemenea tratament ar îmbunătăţi semnificativ aderenţa în cazul pacienţilor cu HIV, având în vedere că terapia antiretrovirală are o rată estimată a non-aderenţei de aproximativ 30%. „Întrucât persoanele cu HIV au nevoie de terapie antiretrovirală de-a lungul întregii vieţi, o opţiune de medicaţie orală cu efect de lungă durată şi care poate fi administrată acasă ar facilita aderenţa la regimul lor de tratament. Prin instalarea în rutina obișnuită a unui pacient, terapia orală cu acțiune ultraprelungită va fi respectată în mod consecvent, îmbunătățind succesul terapeutic și ajutând la evitarea rezistenței virale”, consideră Andrew Bellinger, co-fondator și coordonator științific al Lyndra [6].

Terapia în Alzheimer

Totodată, în noiembrie 2018, deveneau disponibile rezultatele unui alt studiu pentru testarea farmacocineticii capsulei orale cu acţiune ultraprelungită în tratarea bolii Alzheimer. Studiul, tip open-label, cu doză unică de 50 mg de clorhidrat de memantină, a înrolat opt voluntari sănătoși în scopul evaluării siguranței și tolerabilităţii prototipului de capsulă. Profilul farmacocinetic și proprietățile de retenţie gastrică ale noii formule au fost evaluate comparativ cu datele istorice ale formulei deja comercializate (Namenda XR),  obţinându-se rezultate consecvente și fără dovezi ale eliberării bruşte sau complete. Toți subiecții au finalizat studiul și, în general, preparatul a fost bine tolerat, cu reacţii adverse predominant ușoare şi tranzitorii [7].

Terapia schizofreniei

În rândul bolilor pentru care se doreşte accelerarea aprobării și comercializării de medicamente cu eliberare ultraprelungită se încadrează şi schizofrenia. Preocuparea este justificată de faptul că persoanele cu schizofrenie reuşesc cu greu să îşi continue tratamentul, iar rata de recidivă la această boală atinge circa 75% la pacienții diagnosticați. Deţinătoarea prototipului de capsulă cu timp de cedare ultraprelungit anunţa la finalul anului trecut că pregăteşte demararea studiilor clinice pentru testarea risperidonei în formula cu administrare săptămânală. Compania ţinteşte o nouă aplicaţie IND (Investigational New Drug Application) pentru un preparat destinat tratării schizofreniei chiar în acest an şi un studiu de fază II în anul 2020 [7].

Tratarea dependenţei de opioide

Nu în ultimul rând, în luna aprilie a acestui an a fost anunţată pregătirea studiilor preclinice pentru conceperea unei formule orale cu cedare ultraprelungită pe bază de buprenorfină, substanţă utilizată în tratamentul de substituție pentru dependenţa de opioide. „Am dovedit că forma noastră farmaceutică cu administrare o dată pe săptămână poate asigura eliberarea controlată, constantă a medicaţiei. Aceasta o recomandă în mod evident în tratamentul tulburărilor date de utilizarea opioidelor, constituindu-se într-o opțiune de tratament mai accesibilă și mai eficientă pentru pacienți”, declara Bellinger cu ocazia mediatizării programului de cercetare [8].

Provocarea limitei de dozaj

Dincolo de potenţialul său de aplicabilitate şi de avantajele sale, sistemul starship prezintă un punct slab important: limita redusă a încărcaturii de substanţă activă. Dispozitivul poate transporta aproximativ 300 de miligrame de substanţă activă, pretându-se doar terapiilor care necesită doze zilnice de 20-50 mg [4].

Acest impediment face imposibilă utilizarea sa în tratamentul unor boli precum tuberculoza, de exemplu, pentru care sunt necesare în jur de 3 grame de antibiotice pe zi. Totuşi, bolile de tipul tuberculozei ar avea cea mai mare nevoie de medicamentele cu timp de eliberare ultraprelungit. Terapiile disponibile impun administrare zilnică timp de şase luni, un dezavantaj care înjumătăţeşte ponderea aderenţei, mai ales pentru pacienţii din zonele rurale sau izolate [9].

De aceea, specialiştii care au contribuit la punerea în practică a sistemului starship au răspuns provocării de a dezvolta un sistem adaptat acestei cerinţe. Deşi nu mai este vorba de o simplă capsulă ingerabilă, noul dispozitiv poate înmagazina o cantitate mai mare de substanţă medicamentoasă ce poate fi eliberată în decurs de circa o lună de zile.

„Inspiraţi de capacitatea recunoscută a stomacului de a găzdui obiecte de dimensiuni mari, inclusiv baloane gastrice și bezoare, am creat un sistem de retenţie gastrică (Gastric Resident System – GSR) cu capacitate de dozare de ordinul gramelor, care ar putea ajuta pacienții să adere la tratamentul tuberculozei”, se arată în studiul realizat de Verma et al. [9].

Mai exact, sistemul se prezintă sub forma unui fir subțire, elastic, din nitinol – un aliaj de nichel și titan – care își schimbă forma în funcție de temperatură. De-a lungul firului poate fi încărcat echivalentul a până la 600 de pastile de antibiotice diferite. Medicaţia este ambalată în polimeri a căror compoziţie poate fi reglată, astfel încât să se controleze rata de eliberare a substanţelor active. Odată ce firul atinge temperaturile ridicate din stomac (după circa 50 de secunde), capătă forma unei bobine pentru a rămâne captiv în sistemul digestiv. În testele efectuate la porcii Yorkshire, cercetătorii au constatat că prototipul poate elibera diverse antibiotice cu o rată constantă timp de 28 de zile [9]. Dispozitivul este amplasat în stomacul pacientului pe cale nazală, într-un mod similar celui în care se procedează în spital pentru furnizarea de medicamente și nutrienți. După ce toată medicaţia este eliberată, GSR este recuperat prin tubul nazo-gastric folosind un magnet.

Sistemele starship şi GRS vor deschide, cel mai probabil, calea altor forme farmaceutice orale cu eliberare ultraprelungită a medicaţiei. Deşi acest tip de eliberare modificată nu este lipsit de dezavantaje (risc de cedare bruscă a medicaţiei, lipsă de flexibilitate la ajustarea dozei, costuri ridicate etc.), în cazul anumitor terapii, prezintă atuuri incontestabile.

Reducerea frecvenţei administrării unor medicamente la o dată pe săptămână sau chiar la o dată pe lună, fără afectarea efectului terapeutic, ar aduce beneficii deopotrivă furnizorilor de servicii de sănătate şi pacienţilor. Pentru aceştia din urmă ar însemna nu numai simplificarea vieţii, dar şi creşterea garanţiei că boala lor este tratată în mod constant și continuu cu un impact pozitiv asupra sănătăţii.

Referințe bibliografice:

1. Hîrjău, M. Hîrjău – Formulări farmaceutice orale cu eliberare modificată (Oral pharmaceutical formulations with modified release), Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti. Vol. 6, Nr. 4, 2013;
2. Park – The controlled drug delivery systems: past forward and future back, J Control Release. 2014 Sep 28; 190: 3–8. published online 2014 Apr 30;
3. H. Yun, B.K. Lee, K. Park – Controlled drug delivery: Historical perspective for the next generation, J Control Release. 2015 Dec 10;219:2-7. doi: 10.1016/j.jconrel.2015.10.005;
4. M. Bellinger, M. Jafari, T. M. Grant, S. Zhang, H. C. Slater, E. A. Wenger et al. – Oral, ultra–long-lasting drug delivery: Application toward malaria elimination goals, Science Translational Medicine  16 Nov 2016: Vol. 8, Issue 365, pp. 365ra157;
5. Development of an oral once-weekly drug delivery system for HIV antiretroviral therapy – A. R. Kirtane, O. Abouzid, D. Minahan, T. Bensel, A. L. Hill, R. Langer, G. Traverso et al., Nature Communications, volume 9, Article number  2 (2018);
6. Lyndra announces publication of feasibility study of oral once-weekly drug delivery system for HIV antiretroviral therapy in Nature Communications, January 8, 2018, lyndra.com;
7. Lyndra Therapeutics reports positive results from pharmacokinetics (PK) study of its ultra-long-acting oral dosage form, November 15, 2018, lyndra.com;
8. Lyndra Therapeutics takes on opioid use disorder with long-acting oral dosage form, April 9, 2019, lyndra.com;
9. Verma, K. Vishwanath, F. Eweje, N. Roxhed, T. Grant et al, – A gastric resident drug delivery system for prolonged gram-level dosing of tuberculosis treatment, Science Translational Medicine  13 Mar 2019: Vol. 11, Issue 483.

Mihaela Cretu

Asistent de farmacie