Medicamentele pediatrice – deficiențe și limitări

Ritmul de dezvoltare a medicamentelor pediatrice rămâne inferior celui corespunzător medicamentelor pentru adulți, cel puțin la nivel european. Conform unei analize recente, peste 70% dintre medicamentele comercializate în Europa nu includ o autorizație pediatrică și nu au fost testate și prezentate în mod adecvat pentru populația pediatrică. Deși medicamentele inovative s-au înmulțit și în rândul tratamentelor destinate copiilor, lipsa terapiilor din anumite domenii persistă, la fel și problema disponibilității medicamentelor autorizate în anumite zone ale globului.

Medicamentele pediatrice – introducere

Studiile din ultimii ani atrag atenția că, pe parcursul evoluțiilor din sfera dezvoltării preparatelor farmaceutice, copiii nu au beneficiat în aceeași măsură de avantajele noilor terapii, prin comparație cu populația adultă. În cadrul unei analize publicate în anul 2020, Lepola et al. evidențiază faptul că pacienților pediatrici le lipsesc încă medicamentele necesare în multe domenii terapeutice și pentru toate grupele de vârstă, formulele adecvate vârstei lor, cât și instrucțiunile corespunzătoare privind dozajul și modul de administrare din prospectul produselor [1].

Pe de altă parte, potrivit Ollivier et al., în funcție de boala și vârsta copilului, între 50 și 80% dintre pacienții pediatrici sunt încă tratați „off-label”, adică în afara indicațiilor specificate de producătorul medicamentului. Cercetătorii mai subliniază că această practică, adoptată în lipsa dovezilor clinice și a datelor relevante privind eficacitatea și posibilele riscuri ale medicației adulte la copii, poate avea consecințe severe. „De-a lungul anilor, această lacună privind datele a dus la prejudicii grave, deși neintenționate. De exemplu, utilizarea pediatrică „off-label” a paroxetinei (recomandată „on-label” pentru tratarea depresiei și tulburărilor de anxietate la adulți – n.r.), în afara prospectului, a fost asociată cu un risc sporit de ideație suicidară și ostilitate, ceea ce a dus la avertismente din partea autorităților de reglementare”, notează Ollivier et al. [2].

Persistă, totodată, problema accesibilității la tratamentele disponibile deoarece, chiar și atunci când un medicament este autorizat pentru utilizarea la copii, accesul pacienților pediatrici la noul preparat nu este garantat în mod implicit, deși există anumite obligații în acest sens. Studiul realizat de Lepola et al. relevă că până la 32% dintre medicamentele pediatrice, aprobate în Europa între anii 2007 și 2016, nu erau comercializate încă la începutul lui 2019, în patru țări nordice europene (Danemarca, Finlanda, Norvegia și Suedia) [1]. „Acesta este un aspect important care necesită o analiză din partea tuturor părților implicate, pentru a pune la dispoziția copiilor medicamentele studiate și autorizate în mod corespunzător”, nota Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA), cu ocazia bilanțului de 10 ani de la intrarea în vigoare a Regulamentului CE nr. 1901/2006 al Parlamentului European și al Consiliului UE privind medicamentele de uz pediatric [3].

Medicamentele pediatrice – situația din Europa

În Europa, medicamentele care se adresează pacienților pediatrici ocupă o pondere destul de redusă în rândul preparatelor farmaceutice, aprobate în ultimele decenii. Potrivit unui studiu realizat de Toma et al., în perioada ianuarie 1996 – decembrie 2019, dintr-un total de 1.190 de medicamente și 843 de substanțe active care au primit autorizare, numai 34% și, respectiv, 38%, au fost pediatrice [4].

Studiul menționat surprinde evoluțiile din sfera dezvoltării medicamentelor pediatrice, cât și impactul Regulamentului Pediatric. Acest act a fost adoptat cu scopul de a facilita dezvoltarea și accesibilitatea medicamentelor de uz pediatric, de a garanta faptul că aceste medicamente fac obiectul unei cercetări etice de înaltă calitate și sunt autorizate în mod corespunzător pentru utilizare în pediatrie, dar și pentru a îmbunătăți informațiile disponibile cu privire la utilizarea medicamentelor la diferite populații pediatrice [5].

Analizând două perioade distincte, 1996 – 2006 și 2007 – 2019 (după intrarea în vigoare a Regulamentului), Toma et al. au constatat că raportul dintre medicamentele pediatrice și totalul medicamentelor autorizate a rămas relativ constant (34%, față de 35%), în timp ce raportul dintre substanțele active pediatrice și totalul substanțelor active, nou aprobate, a cunoscut un declin, de la 45% la numai 36%. Mai precis, în perioada 2007 – 2019, numai 296 de medicamente (din totalul celor 876) și 216 substanțe active (din totalul celor 605) au fost autorizate ca medicamente pediatrice. Cercetătorii mai evidențiază că, dintre substanțele active autorizate pentru uz pediatric în acești ani, doar un procent limitat reprezintă medicamente pediatrice „noi”. De fapt, conform sursei citate [4], datele arată că mai mult de 1/3 dintre formule sunt produse generice sau biosimilare, care nu includ noi indicații, doze sau grupe de vârstă pediatrice.

În ceea ce privește filtrele aplicate anterior autorizării, ca urmare a Regulamentului 1901, din cele 175 de medicamente pediatrice (care exclud genericele și biosimilarele), doar 128 au beneficiat de un Plan de Investigație Pediatrică aprobat (sau PIP – instrumentul de bază pentru dezvoltarea și autorizarea produselor medicale pediatrice). Restul, de 47, au fost aprobate fără PIP, în conformitate cu dispozițiile Directivei 2001/83/CE și în urma reprofilării unui medicament fără patent [4].

Cauze principale

Există mai multe cauze ale deficiențelor ce privesc medicamentele pediatrice. În rândul celor care afectează cercetarea și dezvoltarea terapiilor pentru copii, Toma et al. au identificat preocupări de ordin etic și dificultăți în ceea ce privește gestionarea consimțământului în cunoștință de cauză și a acordului, lipsa unor criterii clare de evaluare a riscurilor potențiale ale expunerii copiilor în cadrul unui studiu, costul mai ridicat al studiilor clinice pediatrice (din cauza populației pediatrice multiple, care trebuie inclusă), provocări în ceea ce privește recrutarea pentru studiile pediatrice, dificultăți în ceea ce privește proiectarea studiilor (de exemplu, numărul mic de pacienți eligibili și lipsa unor controale adecvate, comparabile din punct de vedere al vârstei) [4].

Un alt aspect important, relevat de Ollivier et al., îl reprezintă problemele unice de fezabilitate, care afectează dezvoltarea medicamentelor pediatrice. Aceste probleme sunt generate de resursele limitate, specifice pediatriei din centrele de cercetare, cât și de lipsa rețelelor de studii pediatrice dedicate. Ollivier et al. apreciază că desfășurarea studiilor clinice pediatrice este dificilă și din cauza rarității unor boli și a lacunelor de cunoștințe în cazul populațiilor mai tinere. La acestea, se adaugă diferențele locale privind cerințele de reglementare, aspectele practice operaționale, standardele de îngrijire sau așteptările culturale, care creează obstacole în calea efectuării unor studii multiregionale pentru medicamentele pediatrice și a dezvoltării rețelelor de studii clinice pediatrice necesare, atunci când se dezvoltă medicamente pentru boli rare [2].

În plus, dezvoltarea medicamentelor pediatrice nu este neapărat determinată de nevoile pediatrice, ci, mai degrabă, de medicamentele dezvoltate pentru cererile adulților. Acest lucru este ilustrat, de exemplu, de un număr mare de PIP-uri finalizate în domenii precum infecția cu HIV, precum și de neglijarea continuă a unor domenii precum oncologia pediatrică și neonatologia [3].

Cele mai afectate domenii

După cum relevă Raportul workshopului multi-stakeholder, organizat de EMA pe 20 martie 2018 [6], bolile cele mai văduvite de terapii pediatrice sunt, în general, cele care afectează doar copiii sau care au manifestări diferite la copii față de adulți.

În bilanțul din 2017, EMA arăta că nou-născuții sunt o populație deosebit de neglijată la acest capitol, cu nevoi medicale mari, cărora nu li s-a răspuns din punct de vedere terapeutic. Agenția nota, totuși, că studiile clinice cu nou-născuți sunt din ce în ce mai des propuse și solicitate, acolo unde este cazul. De la implementarea Regulamentului Pediatric și până la data raportului, 26% dintre toate PIP-urile aprobate au inclus nou-născuți. „Din dorința de a proteja această categorie specială de pacienți, studiile neonatale au fost adesea amânate până la dobândirea experienței cu alte grupe de vârstă. Aceste amânări au dus la continuarea utilizării medicamentelor „off-label”, deoarece studiile neonatale sunt dificile, fiind întotdeauna efectuate ultimele (…). Opinia generală pare să susțină însă efectuarea mult mai devreme a studiilor neonatale, având în vedere relevanța limitată a dovezilor obținute la grupele de vârstă mai mari”, observau specialiștii EMA [3].

Potrivit studiului realizat de Toma et al., în perioada 2007 – 2019, au fost autorizate 37 de medicamente pentru nou-născuți și copii mici, față de cele 26, din decada 1996 – 2006, dar ponderea acestora în totalul produselor farmaceutice aprobate a scăzut de la 25% la numai 21% [4].

Un alt domeniu neglijat este oncologia pediatrică. Deși în cazul adulților cu cancer, au devenit disponibile tot mai multe terapii, doar o fracțiune dintre acestea au fost prezentate de companiile farmaceutice pentru discuții privind relevanța lor potențială la copiii cu neoplazii [3]. Terapiile moleculare țintite sunt un exemplu în acest sens. În cadrul unui studiu din 2020, Nishiwaki și Ando au contabilizat doar 19 astfel de terapii aprobate pentru pacienții pediatrici, față de cele 103 terapii moleculare adresate pacienților adulți și autorizate în cel puțin una dintre cele trei regiuni analizate, respectiv în SUA, UE sau Japonia. 66 dintre cele 103 medicamente (64,1%) aveau la acel moment indicații pentru adulți în toate cele trei regiuni, în timp ce doar 3 medicamente aveau și indicații pediatrice, în aceste zone.

Deși existau 16 medicamente candidate, cu indicații pentru șase anomalii genice, frecvente deopotrivă și în cancerele de la copii, doar 3 medicamente (18,8%) aveau indicații pediatrice [7]. Per total, agenții antineoplazici și cei imunomodulatori pediatrici au însumat, în intervalul 2007 – 2019, 31 de medicamente aprobate, ceea ce marchează totuși o creștere față de decada precedentă, când s-au înregistrat numai 17 terapii nou introduse [4].

Domeniile cu progrese

Unul dintre domeniile care au beneficiat de noua legislație de la nivel european, dar și din SUA este cel al reumatologiei, unde opțiunile terapeutice pentru copii erau extrem de limitate. [3] Acest lucru se datora, în principal, lipsei finanțării, dar și a interesului, din cauza anticipării unui randament financiar scăzut. Până la data bilanțului (august 2017), erau finalizate 14 PIP-uri, care au dus la autorizarea pentru introducerea pe piață a opt noi indicații pediatrice [3]. Și în domeniul bolilor cardiovasculare, au fost aprobate mai multe tratamente noi, pe baza rezultatelor unor PIP convenite, cum ar fi antagoniști ai receptorilor de angiotensină II sau statine. Totodată, au fost dezvoltate numeroase medicamente pentru tratarea bolilor infecțioase [3]. De altfel, conform raportului periodic privind medicamentele pediatrice înregistrate în Europa, prin procedura centralizată a EMA, domeniul antiinfecțioaselor pentru utilizare sistemică se numără printre cele mai bine reprezentate, în timp ce medicamentele din sfera dermatologiei și a bolilor genito-urinare, hormonii sexuali și antiparazitarele au cea mai mică pondere în totalul medicamentelor autorizate [8].

Și în domeniul oncologiei pediatrice, s-a reușit autorizarea unor molecule foarte necesare, precum cele destinate tratamentului leucemiei limfoblastice acute (cel mai frecvent cancer la copii) sau tratamentului neuroblastomului (cea mai frecventă tumoră solidă la copii). În ultimii ani, EMA a autorizat multe alte tratamente pediatrice inovative, urmând trendul de peste Ocean, precum terapii genice, anticorpi monoclonali, inhibitori ai receptorilor TRK sau primul tratament oral pentru atrofia musculară spinală.

Medicamentele pediatrice – măsuri prevenind reglementările

Eficiența reglementărilor este permanent evaluată, pentru a fi propuse îmbunătățiri și adaptări. Posibilele ajustări ale Regulamentului Pediatric au fost dezbătute punctual cu ocazia workshopului multi-stakeholder din 2018, la care au participat pacienți, cercetători, profesioniști din domeniul sănătății și industria farmaceutică, precum și evaluatori de studii clinice [6].

Recent, analiza „Paediatric Regulation – Is it time for a reform?”, realizată de Toma et al., reiterează nevoia unei noi reevaluări: „Așteptările legate de Regulamentul 1901/2006 au fost în mare parte îndeplinite. Totuși, motivele pentru care dezvoltarea medicamentelor pediatrice în Europa rămâne limitată ar trebui discutate în continuare, profitând de inițiativele recente, cum ar fi Planul de Acțiune în domeniul Pediatriei și consultarea privind strategia farmaceutică a UE [4].

În ultimii ani, au fost create clustere internaționale, iar agențiile de reglementare de profil au încercat să realizeze o armonizare globală a reglementărilor. Experți internaționali s-au reunit pentru a revizui ghidul ICH în ceea ce privește investigațiile clinice ale medicamentelor pentru populațiile pediatrice, încercând să reducă diferențele substanțiale dintre regiuni. În plus, există și alte activități care vizează o armonizare mai precisă la nivel de produs sau la nivel terapeutic (de exemplu, organizarea unor teleconferințe periodice între autoritățile de reglementare din diferite țări sau regiuni, în scopul schimbului de informații științifice în evoluție, cât și pentru discutarea reglementărilor în vigoare, privind aplicațiile specifice produselor pediatrice [2]).

Alte posibile soluții

Consolidarea rețelelor de studii clinice ar contribui la creșterea accesului pacienților la studii și ar permite cercetătorilor să efectueze studii multicentrice și multinaționale, reducând în același timp perioada necesară pentru finalizarea unui studiu [2]. Ollivier et al. recomandă implicarea tuturor părților interesate, inclusiv a pacienților, a părinților și a organizațiilor acestora, precum și a rețelelor de cercetare pediatrică în conceperea, proiectarea și desfășurarea cercetărilor, pentru a îmbunătăți calitatea etică, științifică și clinică a studiilor pediatrice. Un exemplu bun de colaborare la toate nivelurile este platforma europeană „Accelerate”, dedicată sprijinirii terapiilor inovatoare care se adresează copiilor cu cancer.

Totodată, pentru reducerea utilizării medicamentelor „off-label” la copii, se impune și o schimbare a mentalităților. Astfel, întrucât prescrierea „off-label” se practică și când există alternative mai sigure de tratament, pe bază de preparate autorizate pentru aceste categorii de vârstă, EMA subliniază că este necesară o schimbare a acestor obiceiuri, prin încurajarea profesioniștilor din sfera sănătății să utilizeze medicamente noi, studiate și autorizate în mod corespunzător. „Școlile de medicină și programele pentru formarea de specialitate au responsabilitatea de a crește gradul de conștientizare a riscurilor potențiale ale prescrierii «off-label» pentru grupurile de pacienți vulnerabili, atunci când este disponibil un produs autorizat”, apreciază agenția [3].

Acordarea unor stimulente și facilități adecvate dezvoltatorilor poate încuraja extinderea mai rapidă, mai cuprinzătoare, dar și mai elaborată a terapiilor pediatrice. Potrivit EMA, anterior datei la care a fost aprobat Regulamentul Pediatric, aproximativ 60% dintre produsele desemnate ca orfane erau în afara patentei (2003 – 2004). În următorii ani, după introducerea facilităților, situația s-a schimbat substanțial, iar în perioada 2013 – 2016, 95% dintre produsele orfane autorizate erau acoperite de un brevet [3]. Totuși, este evident un interes foarte scăzut al finanțatorilor față de anumite stimulente prevăzute de Regulamentul Pediatric, precum facilitățile acordate pentru autorizația PUMA (paediatric-use marketing authorisation).

Până la sfârșitul anului 2018, erau obținute numai șase autorizări pentru PUMA, linie dedicată medicamentelor dezvoltate special pentru copii, deja autorizate, dar care nu sunt protejate de un brevet sau de un certificat suplimentar de protecție [4]. În strategia farmaceutică a UE, se are în vedere ca, până în 2022, să fie revizuită legislația privind medicamentele pentru copii și boli rare, prin stabilirea unor stimulente mai bine adaptate.

Medicamentele pediatrice – concluzii

Accesul copiilor la medicația necesară este încă sub așteptări în Europa, în ciuda progreselor înregistrate. Este nevoie de schimbări mai durabile, care pot fi aduse prin strategia farmaceutică europeană și prin reevaluarea Regulamentului Pediatric [1]. Modificările ar trebui să vizeze recompense specifice și cerințe legale adaptate, un sistem alternativ de stabilire a prețurilor și reducerea utilizării „off-label” a medicației.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. P. Lepola, S. Wang et al. – Does the EU’s Paediatric Regulation work for new medicines for children in Denmark, Finland, Norway and Sweden? A cross-sectional study; BMJ Paediatrics Open 2020;4:e000880. doi: 10.1136/bmjpo-2020-000880;
2. C. Ollivier, H. Sun et al. – New Strategies for the Conduct of Clinical Trials in Pediatric Pulmonary Arterial Hypertension; published on May 15, 2019, doi.org/10.1161/JAHA.118.011306;
3. EMA – 10-year Report to the European Commission General report on the experience acquired as a result of the application of the Paediatric Regulation, August 15, 2017; www.ec.europa.eu;
4. M. Toma, M. Felisi et al. – Paediatric Medicines in Europe: The Paediatric Regulation – Is It Time for Reform?; Front Med (Lausanne). 2021; 8: 593281; doi: 10.3389/fmed.2021.593281;
5. Regulamentul nr. 1901/2006 al Parlamentului European și al Consiliului privind medicamentele de uz pediatric și de modificare a Regulamentului nr. 1768/92, a Directivei 2001/20/CE, a Directivei 2001/83/CE și a Regulamentului nr. 726/2004; www. eur-lex.europa.eu;
6. How to better apply the Paediatric Regulation to boost development of medicines for children – Report on a multi-stakeholder workshop held at EMA on March 20, 2018; www.ema.europa.eu;
7. Nishiwaki, S., Ando, Y. Gap between pediatric and adult approvals of molecular targeted drugs. Sci. Rep. 10, 17145 (2020), doi.org/10.1038/s41598-020-73028-w;
8. European Network of Excellence for Paediatric Clinical Research – Periodic report on drugs approved for children under the EU Centralised Procedure, Oct. 1995 – Oct. 2019; www.teddynetwork.net.

Mihaela Cretu

Asistent de farmacie