Metforminul ca moleculă geroprotectoare

În ultimii ani, metforminul a fost propus drept moleculă geroprotectoare datorită efectelor sale anti-aging raportate în numeroase studii preclinice. Mai mult, unele studii retrospective, incluzând pacienți cu diabet zaharat de tip 2, au subliniat numeroasele sale efecte pleiotrope, pe lângă acțiunea sa asupra metabolismului glucidic. Astfel, s-au descoperit multiple ținte celulare ale metforminului, modularea acestora conducând la efecte protectoare privind dezvoltarea bolilor cardiovasculare și metabolice, neoplasmelor și disfuncțiilor cognitive. Cu toate acestea, pentru confirmarea acțiunilor sale geroprotectoare, sunt necesare studii clinice controlate de lungă durată care să includă și subiecți sănătoși.

Efectele benefice ale metforminului

Vârsta reprezintă un factor de risc pentru numeroase boli, iar Organizația Mondială a Sănătății a propus ca îmbătrânirea să fie considerată drept o afecțiune [1], acesta reprezentând un pas în dezvoltarea unor abordări terapeutice ale fenomenelor caracteristice îmbătrânirii și ale afecțiunilor asociate acesteia [2]. În acest scop, reevaluarea efectelor unor medicamente deja aprobate, cu mecanisme de acțiune cunoscute, cel puțin într-o oarecare măsură, și cu un profil de siguranță acceptabil poate reprezenta o cale de descoperire a noi molecule anti-aging [2].

Efectele hipoglicemiante ale extractelor de Galega officinalis, ce conține compuși cu structură guanidinică înrudiți structural cu metforminul, au fost descrise încă de la finalul secolului al XVII-lea [2,3]. În 1957, metforminul a fost aprobat în Europa pentru tratamentul diabetului zaharat și abia în 1995 în SUA din cauza riscului de dezvoltare a acidozei lactice, efect mai pronunțat în cazul altor reprezentanți ai clasei ce nu se mai utilizează în terapie [2,3]. În prezent, metforminul este unul dintre cele mai utilizate medicamente în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (DZT2), datorită profilului său bun de siguranță și al costului redus al terapiei [2,3].

În ultimii ani, tot mai multe efecte benefice au fost descoperite pentru metformin, independente de cele strict legate de controlul glicemic [2]. Astfel, s-a raportat reducerea mortalității și riscului cardiovascular, a progresiei aterosclerozei, diminuării riscului de cancer și declinului asociat îmbătrânirii prin efecte metabolice și non-metabolice [2,3]. Mai mult, s-au raportat potențiale efecte anti-aging [3].

Studii preclinice și clinice

În studiile preclinice, astfel de efecte au fost raportate încă din anii 2000 [2]. La oameni, primele efecte de reducere a mortalității au fost observate la pacienții diabetici aflați sub tratament, independent de controlul glicemic [2]. În cazul diabeticilor vârstnici, metforminul este de elecție, întrucât prezintă un risc mai mic de apariție a hipoglicemiei și diminuează riscul cardiovascular [3]. Pe lângă efectul benefic la nivel cardiovascular, au fost raportate și unele privind obezitatea, disfuncția endotelială și ateroscleroza [3]. Mai mult, combate inflamația cronică [4,5], declinul asociat îmbătrânirii [6] și riscul de dezvoltare al neoplasmelor [7].

Țesutul adipos, tipuri și funcții

În prezent, există puține studii clinice care să fi evaluat efectul tratamentului cu metformin la indivizi sănătoși sau suferind de alte maladii cu excepția DZT2. Însă mai multe studii sunt planificate pentru a evalua posibilele efecte protectoare ale acestei molecule. Studiul IMPACT (Investigation of Metformin in Pre-Diabetes on Atherosclerotic Cardiovascular OuTcome), început în februarie 2019, va determina efectele administrării a 2000 mg metformin/zi timp de 5 ani la pacienții (n=7868) cu pre-diabet și ateroscleroză [8].

Efectele anti-aging ale tratamentului pe termen scurt (12 săptămâni) cu metformin prin stimularea autofagiei vor fi evaluate într-un studiu ce va fi finalizat în 2021 (ClinicalTrials.gov Id: NCT03309007), [11] iar cele privind modularea sensibilității la insulină ca bază a efectului său anti-aging la indivizi sănătoși într-un studiu cu finalizare în 2024 (ClinicalTrials.gov Id: NCT04264897) [12].

Mai mult, designul unui studiu de dimensiuni mult mai mari a fost propus, având drept scop includerea a 3.000 de subiecți cu vârste între 65 și 79 de ani, cu evaluarea efectelor terapiei cu metformin în afecțiunile cel mai adesea asociate îmbătrânirii [9,10].

Ținte celulare ale metforminului

Cu toate că este utilizat în terapia DZT2 de peste jumătate de secol, mecanismul său de acțiune nu este încă pe deplin cunoscut [2]. Studiile recente au evidențiat numeroase ținte celulare ale metforminului, acestea fiind relevante atât pentru acțiunile sale metabolice, cât și cele geroprotectoare [2]. În continuare, sunt prezentate țintele celulare ale metforminului.

Lanțul respirator mitocondrial

La nivel celular, una dintre țintele principale ale metforminului este mitocondria. Acest organit are implicații energetice majore, fiind sediul respirației celulare, proces în care are loc oxidarea substratelor cu punerea în libertate a energiei și stocarea acesteia sub formă de ATP (adenozin trifosfat) [2]. Studiile mai vechi au fost orientate către evaluarea efectului inhibitor al metforminului asupra componentelor lanțului respirator mitocondrial (complexele I-IV), raportându-se un astfel de efect asupra complexului I [3,13]. Ulterior, s-au evidențiat și alte modificări prin care metforminul modulează metabolismul energetic.

Afectând funcționarea complexului I [4], determină o creștere a raportului AMP/ATP din celulă, acest lucru influențând activitatea AMP kinazei, enzimă ce funcționează drept senzor energetic [2]. Totodată, creșterea relativă a nivelurilor AMP inhibă allosteric enzima fructozo-1,6-bisfosfataza implicată în gluconeogeneză [14].

Activarea AMP kinazei

AMP kinază este unul dintre principalii senzori energetici la nivel celular [2,3]. Metforminul scade gluconeogeneză hepatică și, totodată, stimulează autofagia prin activarea AMP kinazei [3]. În timp ce unele efectele ale metforminului, precum cel hipoglicemiant sunt independente de AMP kinază [15,16], efectul de creștere a longevității este dependentă de aceasta [2].

Inhibarea glicerol-3-fosfat dehidrogenazei

Glicerol-3-fosfat dehidrogenază este o enzimă ce se găsește în membrana externă a mitocondriei și care convertește glicerol-3-fosfatul în dihidroxiaceton fosfat, cu menținerea unui echilibru al echivalenților reducători între citoplasma și matrixul mitocondrial [2]. Metforminul se leagă direct de enzimă și îi inhibă activitatea, influențând formarea speciilor reactive de oxigen și diminuând producția hepatică de glucoză [2,3].

Inhibarea complexului TOR

Complexul TOR (Target of Rapamycin) joacă un rol central în reglarea creșterii și proliferării celulare, având un rol adaptativ în funcție de disponibilitatea substratelor energetice [2]. Inhibarea TOR a condus la creșterea duratei de viață în numeroase modele experimentale [2], raportându-se un efect inhibitor al metforminului asupra TOR, independent de activitatea AMP kinazei [2,4].

Efectele metforminului la nivel lizozomal

Lizozomii sunt organite celulare implicate în autofagie – reciclarea moleculelor la nivel celular, jucând un rol central în semnalizarea celulară și reglarea metabolismului celular [2].

La nivelul membranei lizozomale are loc activarea AMP kinazei în perioadele de inaniție, când aportul nutritiv este scăzut [17]. Administrarea metforminului conduce la o activare similară [2].

Mituri despre diabet

Mai mult, lizozomii conțin, alături de alte organite cu implicații în îmbătrânire, depozite importante de ioni metalici, precum cupru, fier, zinc [2]. Metforminul prezintă proprietăți de chelatare a ionilor metalici. Acesta este capabil să modifice homeostazia mitocondrială a cuprului, cu apariția unei competiții pentru cupru între mitocondrii și lizozomi, legând astfel efectul mitocondrial al metforminului de cel lizozomal [18,19]. De asemenea, acesta poate induce o diminuare a fierului la nivel celular [20], iar reducerea depozitelor de zinc de la nivel lizozomal a fost legată de efectele sale antiinflamatoare [21].

Efectele epigenetice ale metforminului

Metforminul modulează activitatea unor enzime implicate în reglarea epigenetică a celulei, precum acetiltransferazele sau deacetilazele histonelor, a metiltransferazelor ADN-ului și modifică expresia microARN-urilor [3,22].

În ceea ce privește efectele epigenetice ale metforminului, s-a evidențiat o posibilă activare a sirtuinei 1, moleculă cu rol major în adaptarea celulei la stres, creștere și îmbătrânire [2]. Mai mult, prin modularea nivelurilor unor metaboliți, acesta poate influența indirect activitatea histonelor și a enzimelor implicate în expresia genică [2]. Totodată, prin diminuarea stresului oxidativ celular, acesta contribuie la protejarea ADN-ului împotriva alterării oxidative [3,4].

Efecte la nivel intestinal

Factorii de mediu, incluzând dieta și microbiomul, influențează semnificativ longevitatea și îmbătrânirea [2]. Rezultatele studiilor preclinice privind relația dintre influența metforminului asupra microbiomului și efectul său asupra longevității nu prezintă o legătură clară între acestea [2].

Cu toate acestea, această moleculă are efecte semnificative asupra florei intestinale [3] și, implicit, metabolice, stimulând dezvoltarea anumitor specii de microorganisme, cu un efect global de reducere a inflamației și de îmbunătățire a controlului glicemic [2,23,24]. De asemenea, tratamentul cu metformin conduce la creșterea preluării intestinale a glucozei și formării de lactat și a secreției de peptid glucagon-lie 1 (PGL 1) [3].

Influența asupra unor stări/patologii asociate îmbătrânirii

Bolile metabolice

Pe lângă efectul asupra metabolismului glucidic, în cursul tratamentului cu metformin s-au evidențiat numeroase efecte pleiotrope, precum diminuarea sintezei acizilor grași cu scăderea colesterolului total, a LDL-colesterolului și a trigliceridelor din ser, însoțite de diminuarea peroxidării lipidice [3].

Mai mult, acțiunea sa directă asupra rezistenței la insulină și celei la leptină întâlnite în obezitate, alături de acțiunea lipotilică și anorectică mediată prin PGL 1 contribuie la scăderea greutății corporale la obezi [3,4].

Bolile cardiovasculare

Metforminul prezintă efecte benefice la nivel macro- și microvascular în cazul pacienților cu DZT2 [4,25], cu reducerea riscului de infarct de miocard, ameliorarea funcției vasculare [3] și reducerea mortalității la pacienții cu insuficiență cardiacă [3]. Cu toate acestea, există raportări privind cărora administrarea pe termen lung a metforminului conduce la creșterea riscului de accident vascular cerebral [26].

Efectele benefice raportate privind unele boli cardiovasculare se pot datora și efectelor pleiotrope antiinflamatoare ale acestei molecule, tratamentul conducând la scăderea nivelurilor serice sau/și urinare ale unor citokine proinflamatorii precum interleukina 6 sau TNF-α (tumor necrosis factor α) [27].

Neoplasmele

Efectul protector al tratamentului cu metformin față de alte antidiabetice sau față de placebo a fost raportat pentru mai multe tipuri de neoplasme: mamar [28], endometrial [29,30], colorectal [31], hepatic [32], pancreatic [33], gastric [34], cu creșterea ratei de supraviețuire [3,33,35].

Disfuncțiile cognitive

Metforminul combate afectarea neuronală prin creșterea oxigenării și modularea metabolismului glucidic, scăzând rata morții neuronale [3]. Unele studii au arătat un efect benefic al tratamentului cu metformin asupra riscului de dezvoltarea a disfuncțiilor cognitive [4,6] și la pacienții cu coree Huntington [36]. În schimb, altele au arătat o creștere a riscului de apariție a maladiei Parkinson sau a demenței vasculare sau Alzheimer [3].

Fragilitatea

Fragilitatea reprezintă un sindrom geriatric asociat cu o mortalitate crescută. Numeroase studii au studiat efectele tratamentului cu metformin asupra fragilității, cu raportarea unor efecte benefice privind ameliorarea funcției musculare și echilibrului [3]. Efecte privind prevenția osteoporozei au fost variabile, raportându-se efecte protectoare în studiile preclinice [3], care însă nu au fost confirmate de către un studiu clinic cu durată scurtă (12 săptămâni) [37].

Efectele adverse ale metforminului

Profilul farmacotoxicologic al metforminului este bine cunoscut datorită perioadei îndelungate de utilizare în terapia DZT2. Cu toate că este o moleculă bine tolerată, este dificil de estimat rata de apariție a unora dintre reacțiile adverse la nivel populațional, în cazul utilizării tratamentului pe scară largă [2].

Deficitul de vitamină B12

Există numeroase raportări ale asocierii tratamentului cronic cu metformin și hipovitaminoza B12, însă în general apare o formă ușoară, fără neuropatie sau anemie [38,39].

Acidoză lactică

Metforminul determină o creștere a nivelului seric de lactat, acidoza lactică fiind cea mai gravă reacție adversă a tratamentului [2]. Riscul de apariție a acesteia este foarte mic, însă atunci când simptomele sunt evidente, rata de supraviețuire este de 50% [40].

Efecte celulare neidentificate

Pe lângă mecanismele celulare cunoscute până în prezent, este posibilă și modularea altor căi metabolice, având în vedere că expresia a peste 700 de proteine este influențată de metformin [20]. Dintre acestea, unele pot conduce la efecte protectoare, pe când altele la unele lezionale, de aici derivând potențiale efecte nedorite necunoscute [2]. De asemenea, trebuie luate în considerare și posibilele modificări epigenetice ce pot să apară în urma tratamentului cronic [3].

Concluzii și limitări

Rezultatele studiilor preclinice sunt încurajatoare, însă trebuie luate în considerare dozele folosite, întrucât unele sunt mult mai mari față de nivelurile plasmatice atinse în timpul terapiei cu metformin. În unele cazuri acestea pot să fie de 10, chiar 100 de ori mai mari față de cele uzuale [2].

Boala Addison

Cu toate acestea, efectele geroprotectoare ale metforminului pot să apară și la concentrații mult mai mici și tratament pe termen lung, mai ales în cazul în care se urmărește o abordare terapeutică preventivă. Astfel, pentru a putea clasifica metforminul drept o moleculă utilă în prevenția și diminuarea fenomenelor asociate îmbătrânirii, sunt necesare studii clinice controlate pe subiecți sănătoși.

Referințe bibliografice:

1. The Lancet Diabetes, E., Opening the door to treating ageing as a disease. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018. 6(8): p. 587;
2. Soukas, A.A., H. Hao, and L. Wu, Metformin as Anti-Aging Therapy: Is It for Everyone? Trends Endocrinol Metab, 2019. 30(10): p. 745-755;
3. Piskovatska, V., et al., Metformin as a geroprotector: experimental and clinical evidence. Biogerontology, 2019. 20(1): p. 33-48;
4. Amin, S., A. Lux, and F. O’Callaghan, The journey of metformin from glycaemic control to mTOR inhibition and the suppression of tumour growth. Br J Clin Pharmacol, 2019. 85(1): p. 37-46;
5. Saisho, Y., Metformin and Inflammation: Its Potential Beyond Glucose-lowering Effect. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets, 2015. 15(3): p. 196-205;
6. Ng, T.P., et al., Long-term metformin usage and cognitive function among older adults with diabetes. J Alzheimers Dis, 2014. 41(1): p. 61-8;
7. Safe, S., V. Nair, and K. Karki, Metformin-induced anticancer activities: recent insights. Biol Chem, 2018. 399(4): p. 321-335;
8. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02915198;
9. Barzilai, N., et al., Metformin as a Tool to Target Aging. Cell Metab, 2016. 23(6): p. 1060-1065;
10. https://www.afar.org/research/TAME/;
11. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03309007?term=metformin&cond=Aging&draw=2&rank=1;
12. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04264897?term=metformin&cond=Aging&draw=2&rank=4;
13. Wu, L., et al., An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans and Cancer. Cell, 2016. 167(7): p. 1705-1718 e13;
14. Hunter, R.W., et al., Metformin reduces liver glucose production by inhibition of fructose-1-6-bisphosphatase. Nat Med, 2018. 24(9): p. 1395-1406;
15. Griss, T., et al., Metformin Antagonizes Cancer Cell Proliferation by Suppressing Mitochondrial-Dependent Biosynthesis. PLoS Biol, 2015. 13(12): p. e1002309;
16. Foretz, M., et al., Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state. J Clin Invest, 2010. 120(7): p. 2355-69;
17. Madiraju, A.K., et al., Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase. Nature, 2014. 510(7506): p. 542-6;
18. Muller, S., et al., Metformin reveals a mitochondrial copper addiction of mesenchymal cancer cells. PLoS One, 2018. 13(11): p. e0206764;
19. Lanza, V., et al., Repurposing of Copper(II)-chelating Drugs for the Treatment of Neurodegenerative Diseases. Curr Med Chem, 2018. 25(4): p. 525-539;
20. Stynen, B., et al., Changes of Cell Biochemical States Are Revealed in Protein Homomeric Complex Dynamics. Cell, 2018. 175(5): p. 1418-1429 e9;
21. Lockwood, T.D., The lysosome among targets of metformin: new anti-inflammatory uses for an old drug? Expert Opin Ther Targets, 2010. 14(5): p. 467-78;
22. Bridgeman, S.C., et al., Epigenetic effects of metformin: From molecular mechanisms to clinical implications. Diabetes Obes Metab, 2018. 20(7): p. 1553-1562;
23. Wu, H., et al., Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med, 2017. 23(7): p. 850-858;
24. Forslund, K., et al., Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature, 2015. 528(7581): p. 262-266;
25. Rojas, L.B. and M.B. Gomes, Metformin: an old but still the best treatment for type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr, 2013. 5(1): p. 6;
26. Griffin, S.J., J.K. Leaver, and G.J. Irving, Impact of metformin on cardiovascular disease: a meta-analysis of randomised trials among people with type 2 diabetes. Diabetologia, 2017. 60(9): p. 1620-1629;
27. Chen, W., X. Liu, and S. Ye, Effects of metformin on blood and urine pro-inflammatory mediators in patients with type 2 diabetes. J Inflamm (Lond), 2016. 13: p. 34;
28. Col, N.F., et al., Metformin and breast cancer risk: a meta-analysis and critical literature review. Breast Cancer Res Treat, 2012. 135(3): p. 639-46;
29. Tang, Y.L., et al., Metformin Use Is Associated with Reduced Incidence and Improved Survival of Endometrial Cancer: A Meta-Analysis. Biomed Res Int, 2017. 2017: p. 5905384;
30. Meireles, C.G., et al., Effects of metformin on endometrial cancer: Systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol, 2017. 147(1): p. 167-180;
31. Hou, Y.C., et al., Metformin therapy and the risk of colorectal adenoma in patients with type 2 diabetes: A meta-analysis. Oncotarget, 2017. 8(5): p. 8843-8853;
32. Zhang, Z.J., et al., Metformin for liver cancer prevention in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2012. 97(7): p. 2347-53;
33. Li, X., et al., The effect of metformin on survival of patients with pancreatic cancer: a meta-analysis. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 5825;
34. Tseng, C.H., Metformin reduces gastric cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus. Aging (Albany NY), 2016. 8(8): p. 1636-49;
35. Xu, H., et al., Metformin Use Is Associated With Better Survival of Breast Cancer Patients With Diabetes: A Meta-Analysis. Oncologist, 2015. 20(11): p. 1236-44;
36. Hervas, D., et al., Metformin intake associates with better cognitive function in patients with Huntington’s disease. PLoS One, 2017. 12(6): p. e0179283;
37. Hegazy, S.K., Evaluation of the anti-osteoporotic effects of metformin and sitagliptin in postmenopausal diabetic women. J Bone Miner Metab, 2015. 33(2): p. 207-12;
38. Aroda, V.R., et al., Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab, 2016. 101(4): p. 1754-61;
39. Reinstatler, L., et al., Association of biochemical B(1)(2) deficiency with metformin therapy and vitamin B(1)(2) supplements: the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2006. Diabetes Care, 2012. 35(2): p. 327-33;
40. Kalantar-Zadeh, K. and C.P. Kovesdy, Should Restrictions Be Relaxed for Metformin Use in Chronic Kidney Disease? No, We Should Never Again Compromise Safety! Diabetes Care, 2016. 39(7): p. 1281-6.

Farmacist Anca Ungurianu

asistent universitar, Catedra de Biochimie
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București