Methemoglobinemia – cauze, simptome, tratament

Hemoglobina este o molecula tetramerica din compozitia hematiilor. Aceasta este alcatuita din patru lanturi hemice care contin o molecula de fier bivalenta, capabila sa lege reversibil oxigenul si sa il transporte la nivelul tesuturilor. Contactul cu substantele toxice sau defectele congenitale duce la oxidarea fierului bivalent in fier trivalent, la incapacitatea transportului de oxigen si la aparitia methemoglobinemiei. Apar simptome precum bradipnee,
anxietate, palpitatii, confuzie. In cazul methemoglobinemiei produse de toxici, scoaterea victimei din contact cu toxicul, provocarea de spalaturi gastrice si administrarea intravenoasa de albastru de metil duc la corectarea methemoglobinemiei si la insanatosirea completa a pacientului.

Globulele rosii contin patru lanturi de hemoglobina. Fiecare molecula de hemoglobina este compusa din patru lanturi polipeptidice asociate cu patru grupuri hemice. Grupul hemic contine o molecula de fier care, in forma
redusa (feroasa) este capabil sa lege reversibil oxigenul. Oxidarea la fier trivalent, ferica, duce la formarea methemoglobinei si la incapacitatea transportarii oxigenului.

Methemoglobinemia este diagnosticata in momentul in care procentul de methemoglobina depaseste 1% din hemoglobina normala si este exprimata ca procent al hemoglobinei convertita in methemoglobina.

Astfel:
• O concentratie in methemoglobina de 1-2% este normala;
• Sub 10% nu are simptome clinice;
• O concentratie de 10-20% se manifesta prin decolorarea pielii sesizabila la nivelul mucoaselor;
• 20-30% methemoglobina provoaca anxietate, cefalee, dispnee;
• In concentratie de 30-50%, methemoglobina provoaca oboseala, confuzie, ameteala, tahipnee, palpitatii;
• 50-70% methemoglobina poate duce la coma, convulsii, aritmie si acidoza, iar o concentratie peste 70% poate provoca decesul (4).

Methemoglobina este numita si hemoglobina oxidata. Termenul corect este hidroxiferiglobina, deoarece fierul trivalent leaga ionul hidroxid printr-o legatura electrostatica deformata, formandu-se Fe2O3.xH2O si devenind pigment
nerespirator. Sistemele donoare de electroni si protoni pot reduce fierul trivalent la fier bivalent, rezultand un proton (H) ce poate lega ionul hidroxil (HO-) cu formare de apa (H2O) (1).

Methemoglobinemia apare in mod normal in organism prin stresul oxidativ, dar in cantitati mici. Acest nivel este mentinut de sistemele enzimatice care reduc methemoglobina la hemoglobina prin transfer succesiv de electroni. Eritrocitele prezinta un mecanism reductiv, reusind sa transforme methemoglobina in hemoglobina functionala. Cel mai mare sistem enzimatic implicat este adenin dinucleotidul-NADH sau calea diaforazelor (methemoglobin-reductaza; diaforaza I, enzima NADPH dependenta este responsabila de conversia methemoglobinei in hemoglobina). 5b-citocrom reductaza joaca un rol major in transferul de electroni de pe NADH pe methemoglobina. De asemenea, este responsabil de reducerea a peste 99% din methemoglobina produsa in conditii normale. Un alt sistem enzimatic este nicotinamida adenina dinucleotid fosfat-NADPH cu rol minor in reducerea cantitatii de methemoglobina. Enzima utilizeaza glutationul si glucozo-6-fosfat dehidrogenaza pentru a reduce methemoglobina la hemoglobina (5).

Simptome

Methemoglobinemia este caracterizata prin imposibilitatea legarii oxigenului de catre hemoglobina si de hipoxie celulara. Apare cianoza insotita de bradipnee, anxietate, palpitatii si confuzie. Creierul si inima sunt organele care resimt primele lipsa oxigenarii cauzata de methemoglobinemie.

Forme ale methemoglobinemiei

Methemoglobinemia poate fi cauzata de contactul cu substante methemoglobinizante si hemolitice sau poate fi rezultatul erorilor congenitale, cum sunt deficitul de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza sau acidoza severa care impiedica actiunea oxidazei b5 citocromice. Methemoglobinemia idiopatica apare la copiii cu acidoza sistemica si este determinata de deshidratarea cauzata de diaree. Apar cianoza, hipocratismul digital, dispneea, letargia, cefaleea, ametelile. Methemoglobinemia congenitala este de obicei asimptomatica, exceptie facand prezenta cianozei cronice.
Exista si sindromul methemoglobinizant major care asociaza hemoliza.

Acesta este cauzat de cresterea concentratiei de peroxid de hidrogen din eritrocite, provocata de
actiunea puternic oxidanta a unor factori externi, precum medicamentele. Astfel are loc scaderea rezervelor de NADPH si glutation din eritrocite. NADPH asigura transformarea glutationului oxidat in glutation redus. Sub actiunea enzimei
methemoglobin-reductaza II, NADPH asigura transformarea methemoglobinei in oxihemoglobina (1). Glutationul redus transforma peroxidul de hidrogen (aflat si sub forma de peroxid de hemoglobina) in apa si, mai mult, transforma methemoglobina in oxihemoglobina. Convertind in apa peroxidul de hidrogen fixat pe hemoglobina,
este impiedicata evolutia hemoglobinei peroxidate la methemoglobina prin convertirea in oxihemoglobina (1).

Xenobiotice formatoare de methemoglobina

Actiune puternic methemoglobinizanta prezinta nitro- si aminoderivatii aromatici, nitritii, nitratii, cloratii, chinina, antimalaricele, benzocaina, lidocaina, albastrul de metil, tionina, fenacetina, sulfamidele. Mai mult, acestea au si actiune hemolitica.

Pacientii cu methemoglobinemie cauzata de expunerea la aceste substante pot fi, insa, vindecati complet prin tratament adecvat. Cloratii care se regasesc in apa de gura si in pastele de dinti provoaca mai intai hemoglobinurie, apoi methemoglobinurie, determinand parestezii si pareze. Nitritii se regasesc in cerealele depozitate in silozuri si provin din nitratii din ingrasamintele chimice. Acestia se mai gasesc in apa de fantana, vegetale, mezeluri. Acestia sunt redusi la nivel intestinal de catre reductazele din flora intestinala. Nitratii organici, precum nitroglicerina, sunt metabolizati dupa aceleasi principii, mai lent, motiv pentru care pericolul methemoglobinizant este mai mic. Nitro- si aminoderivatii, fenacetina si sulfamidele au actiune methemoglobinizanta, insa aceasta nu este letala. Albastrul de metil si tionina au actiune methemoglobinizanta, insa sunt folositi in tratamentul methemoglobinemiei, deoarece genereaza o cantitate controlata de methemoglobina care reactioneaza cu ionul cianura (1).

Tratament

Nivelul crescut de methemoglobina este periculos, necesitand terapie de urgenta. In primul rand, se scoate victima din contactul cu substanta toxica si se administreaza oxigen si intravenos albastru de metil in doza de 1-2 mg/kg in solutie 1% cu ser fiziologic. Albastrul de metil accelereaza calea NADPH. Tratamentul insa nu este eficient la pacientii cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza. In cazul acestora se efectueaza transfuzii. Daca methemoglobinemia este cauzata de un toxic ingerat, se vor efectua spalaturi gastrice si se va administra carbune activat. Copiii cu acidoza metabolica necesita administrarea de bicarbonat si hidratare intravenoasa. Pacientii cu deficite enzimatice congenitale au nevoie de tratament oral cu albastru de metil, acid ascorbic si riboflavina, insa acidul ascorbic poate determina formarea de calculi de oxalat de sodiu (3).

Bibliografie:

1. Balalau D., Baconi D., Toxicologie generala, editura Tehnoplast Company, Bucuresti, 2005, 264-276;
2. Denshaw-Burke Mary, Methemoglobinema, nov 2006; www.emedicine.com;
3. Vale J. A., Cyanide Antidotes: from Amyl Nitrite to Hydroxocobalamin – Which Antidote is Best?, Toxicology 168, 2001;
4. Yubisui T., Takeshita M., Yoneyama Y., Reduction of methemoglobin through flavin at the physiological concentration by NADPH-flavin reductase of human erythrocytes, J Biochem (Tokyo) 1980 Jun, 87.