Microincapsularea: o noua modalitate de abordare a medicamentului

Rezumat:

Odata cu aparitia unor polimeri biodegradabili potriviti, microincapsularea a permis dezvoltarea unor sisteme cu eliberare controlata. Aceste sisteme revolutionare permit controlarea vitezei, duratei si distributiei medicamentului. Cu aceste sisteme, microparticulele sensibile la mediul biologic sunt concepute pentru a ceda un medicament activ intr-o anumita zona (stomac, colon, anumite organe). Unul dintre principalele avantaje ale acestor sisteme este de a proteja medicamente sensibile la modificari bruste ale mediului (pH) si pentru a creste complianta prin reducerea numarului de administrari pentru pacient.

Abstract:

After designing the right biodegradable polymers, microencapsulation has permitted controlled release delivery systems. These revolutionary systems allow controlling the rate, duration and distribution of the active drug. With these systems, microparticles sensitive to the biological environment are designed to deliver an active drug in a sitespecific way (stomach, colon, specific organs). One of the main advantages of such systems is to protect sensitive drug from drastic environment (pH,) and to increase the compliance by reducing the number of drug administrations for patient.

Introducere

Microincapsularea poate fi gandita ca un proces tehnologic in care substante in stare solida, lichida sau gazoasa de mici dimensiuni sunt inconjurate complet de invelisuri individuale polimerice. In sens mai larg, microincapsularea poate fi definita ca un proces prin care entitati individuale de solid, lichid sau gaz sunt inglobate intr-un material polimeric, astfel incat substantele incorporate sa fie cedate intr-un anumit ritm si/sau in anumite conditii.

Microincapsularea substantelor medicamentoase a fost propusa ocazional in anii 1957-1962 in scopul obtinerii unor forme dozate cu cedare modificata. In afara modificarii cedarii substantelor medicamentoase microincapsularea ofera si alte avantaje: o stabilitate chimica crescuta in perioada stocarii substantei active incorporate, mascarea gustului neplacut al unor substante medicamentoase, incorporarea unor substante in orice stare de agregare, toxicitate redusa, toleranta imunologica sporita, o manipulare mai usoara a substantelor medicamentoase incom-patibile, o actiune terapeutica intarziata sau chiar controlata, o posibilitate de conversie a lichidelor in forme solide (se pot incorpora lichide intr-un invelis solid), o administrare usoara, indiferent de calea propusa. Exista si o serie de dezavantaje mai ales datorate dificultatilor tehnologice ce pot conduce la microcapsule cu invelisuri defectuoase, cu aspect neuniform, care, dupa administrare, pot produce fie concentratii ineficiente terapeutic, fie concentratii ce pot trece in domeniul toxic.

In cazul substantelor usor solubile, pentru obtinerea unor forme farmaceutice cu cedare modificata, procedeele galenice propun acoperirea cu diverse filme polimerice, cu diferite biomacromolecule, cu ceruri. Din contra, pentru substantele greu solubile se apeleaza la substante hidrotrope, la dispersii moleculare pentru a obtine o modificare a cedarii din formele farmaceutice destinate administrarii orale (1).

Scurt istoric

Conceptul de „microincapsulare” a fost dezvoltat incepand cu anii 1930 de catre National Cash Register (o companie americana din Ohio) la realizarea hartiei copiative fara folosirea carbonului ca agent de imprimare (4).

In prima generatie de substante microincapsulate, dimensiunile variau in domeniul 5?m -2mm. Incepand cu anii ?80 a aparut o a doua generatie de asemenea produse, cu dimensiuni mult mai mici, cu diametre de 1-10 ?m, iar ulterior, nanoparticulele, cu diametre in domeniul 10 -1000 nm. Principalele substante medicamentoase microincapsulate care au intrat in circuitul comercial sunt reprezentate de aspirina, teofilina si derivati, progesteron, combinatii de hormoni contraceptivi, lipaza pancreatica, antihipertensive, vitamine, citostatice, clorura de potasiu, antiacide.

Tipuri de microcapsule

Microcapsulele sunt particule sferice fine (diametru < 1000 ?m), ce pot fi impartite in:

• microcapsulele omogene sau monolitice (microsfere) in care substanta activa este dizolvata sau dispersata in toata reteaua polimerului;
• microcapsule de tip rezervor (microcapsule propriu-zise) in care substanta activa este inconjurata de matricea polimerului in stare monomoleculara sau polimoleculara si reprezinta miezul care este agregat cu cateva molecule, cristale sau lichide.

Structura microcapsulelor este extrem de diversa si depinde in majoritatea cazurilor de tehnologia folosita.

Loturile de microcapsule preparate dupa diferite tehnici prezinta fie o distributie dupa dimensiuni “monodispersa ”, fie o distributie normala sau log-normala. Fractiunea cu dimensiunea dominanta variaza in functie de tehnica de preparare folosita.

Nanosferele si nanocapsulele sunt particule submicronice care contin substante active si sunt echivalente morfologic cu microsferele si respectiv cu microcapsulele si care, datorita dimensiunii lor mai mici prezinta o scara mai larga de aplicabilitate.

Aplicatii ale microincapsularii

Microincapsularea a constituit obiectul unor cercetari amanuntite pana la sfarsitul anilor ’50. In prezent, este un proces utilizat in proportie de peste 45% pentru toate formele farmaceutice. Cercetarea microcapsulelor si apoi utilizarea lor in practica a urmarit anumite directii: protejarea fata de mediul extern a principiilor active, eliminarea incompatibilitatilor, mascarea gustului, conditionarea facila a unui lichid, cedarea sustinuta. De asemenea, ca avantaje ale utlizarii microcapsulelor mai pot fi mentionate: reducerea toxicitatii, reducerea volatilitatii si/sau a inflamabilitatii, mascarea culorii, stabilizarea emulsiilor, cresterea perioadei de valabilitate, facilitarea dispersarii, imbunatatirea proprietatilor de curgere.

Microincapsularea s-a folosit pentru a proteja substantele active de mediul extern. Tehnicile de microincapsulare nu furnizeaza inca o bariera perfecta pentru materialele care se degradeaza in prezenta oxigenului, a umiditatii sau a caldurii. Dispersarea unei substante intr-alta si stabilizarea emulsiilor au fost de asemenea realizate prin microincapsulare. In ceea ce priveste imbunatatirea proprietatilor mecanice, microincapsularea a fost folosita pentru a ajuta la incorporarea uleiurilor medicinale in forme dozate in vederea depasirii problemelor inerente care apar la producerea comprimatelor in alt mod decat prin granularea pe cale umeda. Aceasta s-a realizat prin imbunatatirea proprietatilor de curgere. De exemplu, amestecul fara proprietati de curgere format din niacina, riboflavina, clorhidrat de tiamina si fosfat de fier poate fi incapsulat si devine astfel direct compresibil.

Produsele microincapsulate isi gasesc utilitate in domenii variate in acest fel atingandu-se o serie de obiective cum ar fi: eliberarea lenta, prelungita a substantei active; o manipulare mai usoara a unor produse; simplificarea problemelor legate de formulare prin separarea componentelor ce ar putea interactiona; protejarea materialelor usor degradabile de actiunea factorilor de mediu; trecerea unui lichid in stare solida; mascarea gustului neplacut al unor substante; posibilitatea de realizare a unor sisteme multiparticulate prin incapsularea componentelor (3, 4).

Conform unei liste publicate de “Chemical Engineering Division” din cadrul Southwest Research Institute, San Antonio, Texas aplicatiile microincapsularii pot fi grupate astfel:

• in domeniul farmaceutic: medicamente cu administrare orala cu cedare controlata folosind acoperiri enterice; eliberare controlta in cazul unor forme farmaceutice cu administrare injectabila sau prin implantare; mascarea gustului neplacut al unor substante; controlarea dimensiunii unor particule, reducerea efectelor edverse, cresterea compliantei, a biodisponibilitatii.
• in domeniul agricol: eliberare sustinuta a unor pesticide; eliberare lenta a unor agenti de fertilizare; izolarea aditivilor folositi pentru hrana animalelor; pesticide cu actiune asupra unui anumit daunator, cu reducerea cantitatii de substanta folosita si, implicit reducerea impactului negativ asupra mediului inconjurator.
• in domeniul alimentar: extinderea duratei de conservare a aromelor condimentelor in amestecuri uscate; eliberarea sub actiunea caldurii a unor ingrediente in amestecuri pentru cuptorul cu microunde; izolarea aditivilor folositi pentru produsele de patiserie, aditivi care se elibereaza numai sub influenta caldurii; protejarea vitaminelor; mascarea gustului, mirosului sau culorii;
• comerciale: eliberarea la tinta a aromelor; eliberarea la momentul dorit in deodorante si antiperspirante; izolarea aditivilor in detergenti; separarea reactivilor de culoare in sisteme indicator.
• industriale: izolarea componentilor adezivilor; protejarea agentilor biologici folositi ca antipoluanti; izolarea materialelor radioactive; protejarea catalizatorilor.

Aplicatii in domeniul farmaceutic

In domeniul farmaceutic, microcapsulele au aparut si au evoluat rapid dupa 1970. In industria farmaceutica s-a urmarit in mod deosebit evitarea efectelor adverse nedorite, realizarea unor forme dozate cu eliberare sustinuta, cresterea compliantei. Astfel aspirina a fost incapsulata folosind etilceluloza sau hidroxipropilmetilceluloza pentru evitarea sangerarilor produse la nivelul mucoasei gastrice. Kilios® este un preparat farmaceutic continand acid acetil salicilic tamponat. Fiecare comprimat este constituit din microgranule invelite intr-o membrana foarte fina din etilceluloza, care nu disociaza si nu este digerata in tractul gastrointestinal, dar care permite o eliberare gradata a acidului acetil salicilic, in stricta corelatie cu pH-ul mediului ambiant. Au fost obtinute comprimate de aspirina prin microincapsularea acidului acetilsalicilic (Levius® – Farmicala, Marea Britanie; Colfarit® – Bayer, Germania). Acestea seamana cu tabletele conventionale de aspirina, dar sunt cu cedare sustinuta si mult mai bine tolerate in tractul gastrointestinal.

Gustul amar al paracetamolului a fost mascat prin microincapsulare in hidroxipropilmetilceluloza.

Pentru a proteja substantele de actiunea oxigenului si a umiditatii ele au fost microincapsulate (vitaminele A, K).

Disopiramida a fost microincapsulata prin metoda evaporarii solventului folosind acetobutirat de celuloza. Dihidralazina a fost acoperita cu etilceluloza pentru a obtine un produs cu cedare sustinuta.

Medicamentele antitumorale (adriamicina, epirubicina, 5-fluorouracilul, cisplatinul) au fost formulate ca microcapsule sau microsfere obtinute din albumina sau etilceluloza prin metoda emulsionarii. S-a realizat microincapsularea acestora pentru a evita efectele toxice si pentru a imbunatati activitatea lor farmacologica. Microsferele de albumina cu prednisolon sau metotrexat determina o reducere accentuata a eliberarii enzimelor lizozomale raspunzatoare de degradarea tesutului in artrita reumatoida fata de formele conventionale clasice. Microsferele de gelatina cu metotrexat cu diferite dimensiuni ale particulelor (1-5, 5-10, 15-20 µm), au fost preparate prin tehnica dispersarii intr-un polimer (polimetilmetacrilat) si reticulate cu ajutorul glutaraldehidei. In jur de 80% din metotrexat a fost inglobat in microsfere si cedat dupa o cinetica de ordin 0. Gradul de cedare a crescut proportional cu scaderea dimensiunilor microsferelor.

Cercetatorii Andrew V. Schally si Tommie W. Readding au studiat efectul combinarii tratamentului hormonal ce consta in actiunea prelungita a microcapsulelor cu D-triptofan-6, analog al hormonului luteinizant, cu ciclofosfamida, un agent chimioterapic, in modelul de cancer de prostata la sobolan. Pentru vectorizarea medicamentelor antitumorale sau a celor ce contin antibiotice se utilizeaza cu mai mult succes nanoparticulele, care reduc mult efectele toxice ale substantelor continute.

Un mare succes comercial l-au avut microsferele injectabile-depot cu LH-RH-agonisti, folosind acid poli(lactic-glicolic) biodegradabil pentru tratamentul cancerului de prostata in stadiu avansat si al endometritei. Produsul Lucron® Depot (acetat de leuprorelin) este un preparat injectabil (i.m. sau s.c.) administrat o data pe luna si care mentine nivelele sanguine constante in acest interval datorita cineticii de ordin zero de cedare a medicamentului. Avantajele acestei formulari sunt: eficacitate terapeutica remarcabila, inlaturarea inconvenientelor si durerilor provocate de injectarea zilnica, imbunatatirea compliantei.

La Universitatea din Illinois, profesorul Kevin Kim si profesorul de inginerie chimica Daniel Pack au dezvoltat o metoda de fabricare a medicamentelor incapsulate, microsfere de polimeri biodegradabili, care realizeaza un control precis asupra marimii si grosimii capsulei. Cu aceste microsfere, cercetatorii au capacitatea de a controla cinetica de transport a substantelor medicamentoase si de a crea vaccinuri unidoza care imbunatatesc complianta si confortul pacientului. Astfel de microsfere au fost testate pentru doua substante: rodamina B si piroxicamul – care urmeaza in acest caz o cinetica de cedare de ordinul 0.

In oftalmologie au fost studiate microcapsule cu pilocarpina, tobramicina, dexametazona. S-a constatat ca acestea realizeaza o cedare sustinuta a substantei medicamentoase continuta ceea ce imbunatateste mult efectul terapeutic.

Microsferele cu albumina au fost folosite pentru diagnosticarea anomaliilor sistemului reticuloendotelial si pentru estimarea actiunii macrofagelor.

Alte substante medicamentoase microincapsulate in scopul obtinerii unor forme dozate cu cedare prelungita sunt: acidul valproic, acidul mefenamic, ketoprofenul, ibuprofenul, nifedipina, metronidazolul, tiabendazolul, oxprenololul, furosemidul, diazepamul. Teofilina a fost conditionata sub forma de microcapsule de etilceluloza cu cedare intarziata. La fel a fost conditionat si fenobarbitalul, chinidina, carbamazepina.

Tratamentul pacientilor cu insuficienta renala cronica, cu intoxicatii acute sau insuficienta hepatica severa se face cu microcapsule semipermeabile, ce contin o solutie de ureaza sau o suspensie de carbune activ.

Au fost folosite si succedanee aritificiale ale globulelor rosii constituite din microcapsule umplute cu hemolizat de globule rosii de la ovine.

O alta aplicatie interesanta o reprezinta “microcapsulele naturale” continand enzime deficitare (ureaza, asparaginaza, glucozidaza, galactozidaza). Acestea se pot obtine prin actiunea unui camp electric de intensitate variabila sau a unor solutii hipotonice asupra stromei de globule rosii.

Sistemele microspongioase destinate aplicatiilor topice prezinta o cedare controlata a principiului activ. Se reduce mult toxicitatea acestor preparate topice si se mentine eficacitatea o perioada mai lunga de timp. Fiecare sistem microspongios este compus din mii de microsfere unite intre ele si care sunt capabile sa lege, suspen-de sau inconjoare o serie de substante active.

In domeniul analizei radiologice dupa 1970 microsferele radioactive au cunoscut o mare dezvoltare atat in ceea ce priveste prepararea cat si aplicatiile lor. Microsferele de albumina sau polistiren, marcate cu elemente radioactive se folosesc ca mijloc de diagnostic al maladiilor pulmonare sau pentru examinarea anumitor regiuni din organism.

O serie de preparate speciale au fost realizate pentru a preintampina incompatibilitati de baza existente intre substantele medicamentoase incorporate si un mediu extern lichid. Astfel Diffugran este probabil cea mai simpla forma dozata obtinuta din produse microincapsulate. In acest caz, substanta medicamentoasa microincapsulata (cel mai frecvent antibiotice) este amestecata cu un edulcorant si ambalata in flacoane multidoza. Se urmareste mascarea gustului neplacut al substantelor medicamentoase incorporate. Un alt produs de acest gen, Diffugel se prezinta sub forma de plicuri unidoza ce contin substanta medicamentoasa microincapsulata alaturi de excipientii necesari. In momentul utilizarii continutul pachetului este amestecat cu 5 ml de apa in scopul obtinerii unui jeleu placut aromatizat. Se foloseste de regula in pediatrie pentru a obtine forme dozate ce contin antibiotice, vitamina C, aspirina. Diffusip este un produs similar celui descris anterior ce contine substante medicamentoase decongestionante, antitusive sau antiacide. Un dezavantaj al formelor dozate de acest tip este costul de fabricatie relativ crescut.

Aplicatiile microincapsularii in domeniul cosmetic sunt deosebite. Astfel firma La Danza pune la dispozitia clientilor o serie de produse cosmetice ce au in compozitie si microcapsule :

• Masca cu dubla actiune pe baza de fructe – este imbogatita cu extracte de mango, papaya, ceai verde, Kigali african, iedera, mure precum si ceramide si vitaminele A si E, stocate ca microcapsule in lipozomi. Acestea devin active numai la contactul cu pielea. Ea imbunatateste imunitatea pielii, activitatea barierei hidrolipidice si structurile proteice. Trebuie sa fie aplicata intr-un strat subtire si lasata sa actioneze timp de 10 minute, iar apoi indepartata cu apa calduta si ulterior aplicata o lotiune tonica. Se recomanda folosirea o data sau de doua ori pe saptamana.
• Laptele Demachiant La Danza este simplu de folosit si are rezultate incredibile. El indeparteaza complet impuritatile, secretiile naturale si urmele de machiaj. Lupta eficient impotriva imbatranirii prin intermediul vitaminele C si E incapsulate, care sunt cunoscute pentru efectele lor in combaterea radicalilor liberi.
• Blugii, noua arma impotriva kilogramelor – Doamnele obsedate de propria silueta au de acum inainte un aliat de nadejde in lupta lor impotriva kilogramelor: blugii. Compania franceza Lytess a lansat pe piata un model care, odata imbracat, promite sa actioneze asupra punctelor inestetice de pe corp. Ideea este extrem de simpla. Cercetatorii au introdus in interiorul materialelor o serie de microcapsule pline cu esente aromatice pentru slabit, cum ar fi ceaiul verde. Singura conditie pe care clientii trebuie sa o respecte pentru a beneficia de calitatile blugilor este ca, dupa ce imbraca articolul sa faca putina miscare, astfel incat sa se sparga milioanele de capsule  prezente in material. Particulele raman active si isi conserva calitatile pentru circa 30 de spalari.

Bibliografie:

1. Lupuleasa D.- Tehnologie farmaceutica, vol 1, Editura Polirom Iasi, 1997.
2. Max Donbrow – Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy, CRC Press,USA, 1992.
3. Gopal Venktesh Shavi et al., Multiparticulate drug delivery system of Aceclofenac:development and in vitro study, Drug Dev. Ind. Pharm , 35: 252-258, 2009
4. Leucuta S.E., Tehnologie farmaceutica industriala, Editura Dacia, 2001.

Cristina Dinu-Pîrvu

Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicină și Farmacie "Carol Davila" – București

D. Lupuleasa

Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicină și Farmacie "Carol Davila" – București