Nicotinamida şi potenţialele sale aplicaţii în diverse terapii

Tratarea artritei şi osteoartritei

Terapia cu niacinamidă are potenţialul de a ameliora evoluţia afecţiunilor articulare, potrivit unor rezultate pozitive obţinute pe diverse eşantioane de pacienţi. La acest capitol este de notorietate munca de cercetare derulată de William Kaufman şi lucrarea sa publicată în 1949, The Common Form of Joint Dysfunction. Deşi încă netranşată, utilitatea nicotinamidei la bolnavii de artrită şi osteoartrită a fost studiată şi ulterior. Într-un studiu pilot care a inclus 72 de pacienţi cu osteoartrită, după 12 săptămâni de tratament, s-a constatat o îmbunătăţire cu 29% a tabloului bolii, chiar dacă intensitatea durerii nu a suferit modificări. La pacienţii care au primit NAM, medicaţia antiinflamatoare s-a redus cu 13%. De asemenea, rata de sedimentare a eritrocitelor s-a diminuat cu 22%, iar mobilitatea articulaţiilor a crescut cu 4,5 grade pe parcursul evaluărilor [10]. Autorii studiului notează însă o pondere crescută a efectelor adverse în eşantionul cu niacinamidă (40% vs. 27%, în grupul de control) şi nevoia extinderii evaluării efectelor NAM în tratarea acestei afecţiuni.

Artrita reumatoidă versus osteoartrita

Adjuvant în radioterapie

Departe de a deveni o metodă standard în radioterapie, folosirea nicotinamidei pentru a favoriza distrugerea tumorilor a atras atenţia datorită capacităţii NAM de a reduce hipoxia celulelor tumorale. Acest efect a fost studiat cu interes, având în vedere că celulele tumorale supraviețuiesc în condiții hipoxice, iar hipoxia condiţionează răspunsul tumorilor la radioterapie [11]. În ciuda unor studii mai puţin favorabile privind creşterea speranţei de viaţă a pacienţilor la care a fost utilizată nicotinamida, cât şi a posibilei irelevanţe a modificării hipoxice, aplicabilitatea niacinamidei în influenţarea rezistenţei şi progresiei malignităţilor supuse radiaţiilor nu este încă pe deplin exclusă.

Prevenirea cancerului de piele

Studii recente indică faptul că niacinamida poate juca, de asemenea, rolul de agent chemopreventiv împotriva cancerului de piele. Această proprietate se explică prin capacitatea sa de a stimula mecanismele de reparare a ADN-ului celular, cât și prin contracararea imunosupresiei provocate de razele ultraviolete (UV).

Se cunoaşte deja faptul că radiaţiile UV reprezintă o cauză principală a cancerelor de piele. Ultravioletele B (UVB) exercită acțiune directă şi indirectă asupra moleculei de ADN. În mod direct, interacțiunea fotonilor UV cu moleculele de ADN conduce la formarea a doi fotoproduși: dimerul de ciclobutan pirimidină (CPD) și 6-4 pirimidină–pirimidona (6-4 PP). Indirect, UVB afectează macromoleculele, determinând formarea radicalilor liberi ai oxigenului și scăderea dramatică a antioxidanților. Astfel, pielea devine vulnerabilă în faţa speciilor reactive ale oxigenului generate de expunerea la lumina solară.

Sivapirabu et al. demonstra într-un studiu din 2009 că nicotinamida topică (concentraţie 5%) previne imunosupresia indusă de UV. Totodată, Surjana, Damian şi Halliday au efectuat o serie de teste pentru a releva cum intervine nicotinamida în acest proces. Cercetătorii apreciază că NAM impulsionează procesul de excizie pentru repararea ADN în keratinocitele umane HaCaT și îmbunătățește CPD și 8oxoG (8-oxo-7,8-dihydro-2′-deoxyguanosine – un alt marker al stresului oxidativ), după expunerea keratinocitelor umane și a pielii umane ex vivo la UV simulate solar [12]. „Am constatat că nicotinamida îmbunătățește repararea ADN-ului după radiațiile UV. Acesta poate fi un mecanism cheie al efectelor protectoare demonstrate de nicotinamidă împotriva fotoimunosupresiei și carcinogenezei pielii. Nicotinamida este netoxică, ieftină și deja disponibilă pe scară largă. Este un agent promițător pentru chemoprevenția cancerului de piele”, mai notează autorii acestui studiu publicat în 2013.

Reducerea hiperfosfatemiei

Nicotinamida a fost propusă şi ca tratament alternativ la lianții pentru fosfat, administraţi în boala renală cronică contra hiperfosfatemiei. Controlul fosfatemiei la pacienţii cu boală renală în stadii avansate rămâne în continuare extrem de dificil, expunându-i pe cei afectaţi la riscuri precum tulburări osoase, calcificări vasculare, risc de evenimente cardiovasculare şi mortalitate ridicată. În acest context, extinderea ariei de strategii contra hiperfosfatemiei nu este doar bine-venită, ci şi necesară.

Câteva studii clinice restrânse au oferit date încurajatoare în sensul că NAM poate reduce hiperfosfatemia, prin inhibarea co-transportului de fosfat dependent de sodiu în tubulul proximal renal și în intestine. Unul dintre cele mai cunoscute studii, dar şi mai recente, este NICOREN, pentru care au fost selectaţi 100 de pacienţi [13]. Aceştia au fost trataţi timp de 24 de săptămâni fie cu carbonat de sevelamer (SEV), fie cu NAM, urmărindu-se în paralel atât reducerea fosfatemiei, cât şi siguranţa şi tolerabilitatea celor două terapii.

Din păcate, în eşantionul cu NAM studiul a fost realizat doar în proporţie de 55%, faţă de 90%, în grupul cu SEV. Din această cauză, rezultatele au fost alterate, în detrimentul efectelor terapiei cu NAM. Totuşi, cercetătorii au putut trage mai multe concluzii. „Scăderea medie a concentrației de fosfor seric față de valorile inițiale în săptămânile 18, 20 și 24 a fost de 0,40 mmol/L în grupul SEV și de 0,25 mmol/L în grupul NAM. Reducerea observată față de momentul inițial până în săptămâna 24 a fost semnificativă în ambele grupuri (P < 0,001 pentru grupul SEV și P = 0,01 în grupul NAM)”, consideră autorii studiului. Printre punctele slabe ale terapiei cu NAM s-au numărat o rată de renunţare de 1,6 ori mai mare, cu un total de 61 efecte adverse severe, creşterea accentuată (de zece ori, comparativ cu grupul SEV) a concentraţiei 2PY (N-metil-2-piridon-5-carboxamida), dar şi a riscului de trombocitopenie. Ca avantaje, ar fi de menţionat o povară mai mică a medicaţiei administrate (de patru ori mai puţine tablete pe zi), creşterea nivelului HDL şi reducerea costurilor tratamentului.

Efect neuroprotector şi neurodegenerativ asupra SNC

Nicotinamida este asociată şi cu dezvoltarea neuronală şi funcționarea sistemului nervos central (SNC), fiind implicată atât în moartea neuronală, cât și în neuroprotecție [14]. Conform unui studiu publicat în luna mai a acestui an, NAM are rol cheie în protejarea neuronilor în leziunile traumatice, ischemie și accidentul vascular cerebral și poate influenţa totodată trei boli neurodegenerative importante: Alzheimer, Parkinson și Huntington.

„S-a demonstrat că nicotinamida protejează celulele neuronale într-un atac ischemic la rozătoare și acest efect este dependent de concentrație. În primele stadii ale infarctului cerebral, în creierul ischemic se observă scăderea nivelurilor de NAD +, care precedă apoptoza neuronală. Studiile au arătat că injectarea intraperitoneală de 500 mg/kg de nicotinamidă până la două ore după ischemie scade volumul infarctului și îmbunătăţeşte comportamentul senzorial și motor al animalelor tratate în acest mod”, relevă cercetarea menţionată.

În aceeaşi lucrare, sunt prezentate date privind efectul de agent terapeutic al NAM în leziunile cerebrale traumatice, în care, în afară de traumele severe ale impactului inițial, consecinţele secundare ale leziunii riscă să genereze sechele de durată. Astfel, administrarea de nicotinamidă la 30 de minute după o leziune corticală controlată a redus semnificativ dimensiunea leziunii în cadrul unui studiu realizat de Vonder Haar et al. Este de asemenea citat un studiu mai recent care a arătat îmbunătățiri suplimentare în reducerea pierderii neuronilor corticali atunci când nicotinamida a fost administrată concomitent cu progesteronul.

Pe de altă parte, sunt prezentate o serie de rezultate obţinute anterior cu ocazia cercetării bolilor Alzheimer, Parkinson și Huntington. De exemplu, tratamentul cu nicotinamidă a redus deteriorarea funcţiilor de învățare și memorare din boala Alzheimer la şoareci şi a diminuat stresul oxidativ la șobolanii cu Alzheimer, in ex vivo şi in vivo.

În plus, nivelul NAM în organism ar putea avea legătură şi cu riscul de boală Parkinson, având în vedere că NAD+ este deficitar la pacienţii cu această boală, iar NADH este crucial în procese precum funcţionarea complexului mitocondrial 1 sau biosinteza de catecolamină, de asemenea deficitară în Parkinson. Capacitatea nicotinamidei de a crește NADH sau ATP ar putea avea efect terapeutic pentru neuronii dopaminergici compromişi. Nu în ultimul rând, în boala Huntingon, o altă afecţiune asociată cu alterarea funcţiei mitocondriale, administrarea de nicotinamidă a determinat atenuarea leziunilor striatale produse de malonat, una dintre toxinele mitocondriale. „Există numeroase mecanisme în care NAM este implicat în neurodegenerare sau neuroprotecţie (…) Elucidarea acestora rămâne o provocare, dar merită explorată”, conchid autorii studiului.

Concluzii

Multe dintre aplicaţiile nicotinamidei rămân deocamdată la nivel experimental. Nu trebuie ignorate nici potenţialele efecte adverse ale NAM, care pot expune, printre altele, la dezvoltarea leziunilor hepatice sau la rezistenţă la insulină. Studii mai amănunţite şi mai extinse vor confirma sau infirma în timp valoarea proprietăţilor terapeutice ale acestei componente a vitaminei B3.

Referințe bibliografice:

Ranaweera, Auckland, New Zealand, 2012. Latest update by Amanda Oakley, Dermatologist, Hamilton, New Zealand, March 2018 – Nicotinamide, DermNet NZ;
Terapiile moleculare ţintite – Suport de curs, Universitatea de Medicină şi Farmacie Iaşi, http://www.umfiasi.ro;
Surjana, G.M Halliday, D.L.Damian – Role of nicotinamide in DNA damage, mutagenesis, and DNA repair; J Nucleic Acids. 2010 Jul 25;2010. pii: 157591. doi: 10.4061/2010/157591;
Patricia K. Farris – Master Techniques in Facial Rejuvenation (Second Edition), 2018, sciencedirect.com;
T.J. Goon, S.H. Tan, L. S. W. Khoo, T. Tan – Tetracycline and Nicotinamide for the Treatment of Bullous Pemphigoid: Our Experience in Singapore; Singapore Med J 2000 Vol 41(7) : 327-330;
Möhler, P. Polc, R. Cumin, L. Pieri, R. Kettler – Nicotinamide is a brain constituent with benzodiazepine-like actions; Nature.1979 Apr 5;278(5704):563-5;
E. Prousky – Supplemental Niacinamide Mitigates Anxiety Symptoms: Three Case Reports; Journal of Orthomolecular Medicine, Vol. 20, No. 3, 2005;
Manna, A. Migliore , L.S. Martin , E.Ferrara, E. Ponte, G. Marietti, F.Scuderi, G. Cristiano, G. Ghirlanda, G. Gambassi – Nicotinamide treatment in subjects at high risk of developing IDDM improves insulin secretion; The British Journal of Clinical Practice [01 Jan 1992, 46(3):177-179];
Edwin A.M. Gale – European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT): a randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1 diabetes; The Lancet, March 2004, DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)15786-3;
B. Jonas, C.P. Rapoza, W.F. Blair – The effect of niacinamide on osteoarthritis: a pilot study; Inflamm Res. 1996 Jul;45(7):330-4;
R. Horsman, J. Overgaard – The impact of hypoxia and its modification of the outcome of radiotherapy, Journal of Radiation Research, Volume 57, Issue S1, 1 August 2016, https://doi.org/10.1093/jrr/rrw007;
Surjana, G.M. Halliday , D.L. Damian – Nicotinamide enhances repair of ultraviolet radiation-induced DNA damage in human keratinocytes and ex vivo skin; Carcinogenesis, Volume 34, Issue 5, 1 May 2013, Pages 1144–1149, https://doi.org/10.1093/carcin/bgt017;
Lenglet, S. Liabeuf, N. El Esper, S. Brisset, J. Mansour, A.S., Lemaire-Hurtel, A. Mary, M. Brazier, S. Kamel, R. Mentaverri, G. Choukroun, A. Fournier, Z.A. Massy – Efficacy and Safety of Nicotinamide in Haemodialysis Patients; Nephrol Dial Transplant. 2017;32(5):870-879;
A. Fricker, E. L. Green, S. I. Jenkins, S. M. Griffin – The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System; Int J Tryptophan Res. 2018; 11: 1178646918776658.