Noi tendințe în cercetarea dispozitivelor medicale: nanodendrimerii

Un interes din ce în ce mai crescut este acordat dezvoltării produselor bazate pe nanoparticule. Astfel de arhitecturi nanometrice sunt dendrimerii. Proprietățile lor speciale îi fac candidații ideali pentru o mulțime de aplicații multidisciplinare din domeniile medicinei, biologiei, fizicii și biomaterialelor. Dendrimerii au o serie de aplicații în chimia supramoleculară [1]. Reacțiile de sinteză ale dendrimerilor sunt interesant de exploatat din punct de vedere al obținerii unei diversități structurale [2]. Nanoparticulele au multiple utilizări în domeniul biomedicinei, cum ar fi administrarea controlată de medicamente și a altor agenți terapeutici, și aplicații de diagnostic. Având dimensiuni foarte mici, nanoparticulele pot fi utilizate pentru administrarea in situ a medicamentelor [3]. 

Cuprins

Introducere

Tipuri de dendrimeri

Sinteza dendrimerilor

Proprietăți care recomandă dendrimerii ca agenți pentru distribuția țintită a medicamentelor

Mecanisme de transport al substanțelor active medicamentoase

Aplicațiile dendrimerilor

Concluzii

Bibliografie

Introducere

Comunitatea științifică este promotoarea evoluției continue, preocupându-se în prezent și de dezvoltarea de produse bazate pe nanoparticule, demonstrate a fi de mare interes pentru omenire. Dendrimerii, numiți și ,,cascade moleculare”, sunt macromolecule globulare cu dimensiuni de 10-100 nm, cu o arhitectură formată din trei domenii distincte: un nucleu central, un înveliș ramificat și o coroană periferică reactivă cu grupări funcționale [1-3].

Termenul ,,dendrimeri” face referire la structura lor. Acest cuvânt este derivat din limba greacă: ,,dendron” înseamnă ,,copac” și ,,meros”  înseamnă ,,parte” [4].

După publicarea primei lucrări în 1978 de către Vögtle [2], care descria sinteza așa-numitelor molecule în cascadă, preocuparea companiilor farmaceutice inovatoare pentru eliberarea substanțelor medicamentoase in situ s-a bucurat de o continuă creștere. În ultimii 25 de ani,
s-au făcut progrese majore pentru perfecționarea acestor metode de eliberare in situ a agenților terapeutici, prin cercetarea nanomaterialelor biodegradabile.

Uniformitatea structurală excelentă, arhitectura moleculară bine definită, hidrosolubilitatea, gradul înalt de ramificare și compoziția chimică variabilă se numără printre calitățile dendrimerilor [4].

Cu aceste caracteristici speciale, dendrimerii sunt candidați promițători pentru o mulțime de aplicații multidisciplinare, care implică medicina, biologia, fizica și materialele de inginerie. Dendrimerii au câștigat o serie de aplicații în chimia supramoleculară, în special în reacțiile „gazdă-oaspete” [1].

Tipuri de dendrimeri

În momentul de față se cunosc în jur de o sută de familii de dendrimeri și câteva mii de tipuri de suprafețe modificate de dendrimeri. Clasificarea poate fi atribuită în funcție de natura chimică a ramificărilor sau a unităților chimice de ramificare. Cele mai frecvente două tipuri de dendrimeri sunt: dendrimerii polibenzileterici (dendrimeri tip Fréchet) și dendrimerii poliamidoaminici (PAMAM). Așa-numiții dendrimeri Newkome conțin ramificații triple [5].

Sinteza dendrimerilor

Eforturi considerabile au fost dedicate dezvoltării sistemelor de polimeri. Secolul XX a adus cu el inovații remarcabile în sinteza polimerilor, dendrimerii fiind rezultatul acestora. Spre deosebire de polimeri, sinteza dendrimerilor are loc în condiții atent controlate, care conduc la compuși monodisperși cu o masă moleculară exactă și o structură arborescentă ramificată, foarte regulată [2].

Sinteza dendrimerilor poate fi realizată prin diverse metode; printre strategiile de bază sunt  metodele de sinteză divergente (pe dos) și convergente (în afară).

Siguranţa ingredientelor inactive din medicamente, în actualitate

Metode clasice pentru sinteza dendrimerilor

• Sinteza dendrimerilor conform metodei divergente este progresivă, secvențială, pornind de la o moleculă de bază multifuncțională și un nucleu. Viitoarele generații de dendrimeri sunt realizate prin atașarea secvențială a blocurilor de construcție numite monomeri. Dendrimerii poliamidoaminici (PAMAM) având ca miez etilendiamina (EDA) au fost sintetizați de către Tomalia și colaboratorii până la a zecea generație [2]. Metoda de sinteză divergentă permite prepararea dendrimerilor cu masă moleculară mare. În procesul divergent de sinteză, modificarea suprafeței complete a dendrimerilor se poate realiza ușor, într-un singur pas. Dendrimerii cu aceeași structură internă pot fi utilizați în diferite domenii (drept catalizatori, sisteme de eliberare a medicamentelor etc.) numai prin schimbarea suprafeței lor în ultima etapă [2].
• Metoda de sinteză convergentă a fost raportată pentru prima dată de Hawker și Frechet în 1989 și 1990. Platformele individuale, numite dendroni, sunt întâi sintetizate iar apoi cuplate cu o moleculă de bază multifuncțională, de exemplu dendrimerii poliarileterici. Metoda convergentă permite introducerea unor nuclee funcționale sensibile [2], sintetizarea de generații mai mici de dendrimeri (de obicei, sub generația a șasea).
• Metode accelerate pentru sinteza dendrimerilor:
• Metoda convergentă fază-dublă

Permite formarea de dendrimeri cu unități de ramificare interne și externe diferențiate chimic, care au două straturi diferite. Dezavantajul metodei constă în faptul că necesită mai multe etape de sinteză [2].

• Metoda hypermonomer (metoda monomerului ramificat)

Deoarece presupune obținerea hypermonomerilor printr-o sinteză în mai multe etape [2], în prezent această metodă nu este utilizată pe scară largă.

• Metoda dublu-exponențială

Generarea dendronului în creștere este dublată la fiecare repetare cu o secvență în trei etape ceea ce conduce la reducerea numărului etapelor de reacție. Metoda prezintă un interes deosebit, fiind una dintre cele mai rapide metode pentru sinteza dendrimerilor mari (dendrimeri poliamidici, poliuretaneterici, poliesterici) [2].

• Metoda de cuplare ortogonală (metoda în doi pași, metoda celor doi monomeri și metoda AB2-CD2)

Se bazează pe creșterea divergentă sau convergentă a dendrimerului cu ajutorul a doi monomeri diferiți, AB2 și CD2, care au grupări funcționale chimioselective. Metoda este limitată datorită cerințelor complexe de sinteză [2].

• Metoda reacțiilor multicomponente (MCR)

Reacțiile multicomponente (MCR) combină trei sau mai mulți reactanți într-un proces și generează produse structurale și funcționale complexe tinzând să reducă numărul de etape de sinteză sau de purificare [2].

• Metode de diferențiere la suprafața dendrimerilor – sinteza dendrimerilor multifuncționali periferici

În acest caz se folosește punctul central al unui dendron pentru dezvoltarea unui braț nou într-un mod divergent. Această metodă este mai simplă și permite obținerea de dendrimeri cu o varietate mare de grupări terminale funcționale [2].

• Metode pentru sinteza dendrimerilor funcționalizați intern

Grupările funcționale sunt introduse fie în miezul, fie la periferia dendrimerilor sau în ambele locuri. Încorporarea grupurilor funcționale (grupări chimice funcționale sau fizic active) în straturile interioare ale dendrimerilor este de dorit pentru anumite aplicații, de exemplu, în cataliză. Funcționalizarea interiorului dendrimerilor poate avea loc fie înainte de construcția acestora (metoda premodificațională), fie pe dendrimerii deja formați  (metodă postmodificațională) [2].