Noi terapii inovative pentru bolile grave și cele rare

În prezent, activitatea de cercetare este focalizată pe dezvoltarea unor tratamente sau vaccinuri anti-COVID-19. Totuşi, ca urmare a eforturilor din ultimii ani, s-au materializat recent o serie de terapii inovative, îndelung aşteptate, pentru tratarea unor boli grave sau rare. Astfel, au primit undă verde preparate precum prima terapie CAR-T pentru limfomul cu celule manta, prima terapie genică pentru leucodistrofia metacromatică, primul tratament adresat cauzei hiperoxaluriei primare de tip-1 şi un tratament deosebit de eficient pentru reducerea susţinută a LDL-colesterolului, ultimele două fiind bazate pe tehnologia de interferenţă ARN.

Terapii inovative în procedura de avizare sau evaluare

După declanşarea crizei generate de SARS-CoV-2, întreaga activitate de cercetare din sfera terapeutică a fost afectată, iar o serie de studii clinice care urmăreau dezvoltarea de noi tratamente pentru diverse alte boli au fost sistate. Astfel, de la începutul lunii martie, peste 500 de companii au anunțat întreruperi ale studiilor clinice, atât ale celor planificate, cât și ale studiilor în curs, din cauza pandemiei de COVID-19. Multe companii farmaceutice au amânat inițierea studiilor programate sau le-au retras complet, iar altele au suspendat înscrierea în studiile lor în curs ori au încheiat complet studiile, conform platformei Clinical Trials [1]. Majoritatea sistărilor studiilor clinice au legătură cu măsurile pentru siguranța pacienților, cerințele stricte impuse de perioada de carantină, nevoia de distanțare socială, dar și cu cererea tot mai mare de profesioniști din domeniul medical pentru tratarea pacienților cu COVID-19.

Totuşi, pentru dezvoltarea câtorva terapii foarte importante s-au parcurs deja etapele necesare, astfel încât s-a reuşit intrarea acestora în procedura de avizare sau, după caz, în cea de evaluare. Multe dintre noile medicamente care înglobează tehnologii de ultimă generaţie au intrat în acest proces atât în Europa, cât şi peste Ocean. În a doua parte a acestui an, se remarcă o serie de terapii cu impact semnificativ asupra eficienţei tratamentului unor boli severe sau rare, în cazul cărora opţiunile terapeutice sunt limitate sau lipsesc.

Terapia CAR-T pentru limfomul cu celule manta

În luna octombrie, Agenţia Europeană pentru Medicamente (EMA) a recomandat autorizarea condiționată a primei terapii CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell), respectiv brexucabtagene autoleucel (Tecartus), destinată tratamentului adulților cu limfom cu celule de manta (LCM), recidivat ori refractar la medicaţie [2]. O decizie similară a avut loc în luna iulie 2020 în SUA, când FDA a decis aprobarea accelerată a acestui preparat.

Noul tratament răspunde unei necesităţi neacoperite anterior, şi anume tratării acelor pacienţi cu LCM (un subtip agresiv de limfom non-Hodgkin), la care simptomele sau boala recidivează ori la care boala este refractară la tratament după două sau mai multe linii de terapie sistemică. Schemele standard actuale pentru LCM includ transplantul de celule stem prelevate de la pacient și o serie de formule terapeutice de tipul inhibitorilor BTK (Bruton tyrosine kinase). De regulă, pacienții cu LCM răspund bine la tratamentele inițiale, însă boala revine frecvent şi devine rezistentă la medicaţie. În formele recidivante sau refractare, după două sau mai multe linii de terapie sistemică, prognosticul este nefavorabil, cu o medie a supraviețuirii globale între şase şi zece luni [2].

Brexucabtagene autoleucel este al treilea tratament CAR-T disponibil, după tisagenlecleucel (Kymriah) şi axicabtagene ciloleucel (Yescarta), aprobate pentru tratarea leucemiei limfoblastice acute (LLA) și a limfoamelor cu celule B difuze mari, şi aparține noi generații de imunoterapii personalizate împotriva cancerului.

Mecanism de acţiune

După cum se cunoaşte de la primele preparate CAR-T, această terapie implică modificarea limfocitelor T prelevate de la pacient pentru a exprima receptorul chimeric artificial CAR, care poate recunoaște proteina CD19, un marker prezent la suprafaţa celulelor tumorale, cât şi la nivelul limfocitelor B. Producerea brexucabtagene autoleucel implică o etapă în plus, care presupune separarea celulelor tumorale circulante. Procesul de fabricație utilizat, denumit XLP™, pentru îmbogăţirea celulelor T, are un rol critic în anumite tumori maligne ale celulelor B, în care limfoblastele circulante sunt o caracteristică comună. „Studiile au arătat că domeniile co-stimulatoare CD28 și CD3-zeta declanșează cascade de semnalizare în aval, care contribuie la activarea şi proliferarea celulelor T, la achiziționarea funcțiilor efectoare și secreția de citokine și chemokine inflamatorii, ca urmare a interacțiunii dintre CAR-T anti-CD19 şi celulele țintă care exprimă CD19. Această succesiune de evenimente contribuie la distrugerea celulelor care exprimă CD19”, conform unei analize a Clinical Trials [3]. După proiectatea genetică a limfocitelor T în sensul exprimării proteinei specifice, se obţine o suspensie pentru administrarea sub formă de perfuzie intravenoasă.

Eficienţă şi siguranţă

Recomandarea CHMP, comitetul pentru medicamente de uz uman al EMA, și aprobarea FDA s-au bazat pe date din studiul ZUMA-2, care a înrolat pacienți cu LCM ce aveau mai multe linii de terapii în antecedente. După o perioadă de follow-up de 12 luni, 84% dintre pacienții eligibili pentru tratament (60 de pacienţi) au obținut un răspuns parțial, iar 59% au obținut un răspuns complet. Ratele de răspuns au fost superioare rezultatelor obținute cu terapiile standard. Această terapie mai este testată, de asemenea, în cadrul unor studii de fază I / II pentru tratarea leucemiei limfoblastice acute (LLA) și a leucemiei limfocitare cronice (LLC) [3].

În ceea ce priveşte riscurile acestei terapii, principala preocupare o reprezintă sindromul de eliberare de citokine, un răspuns sistemic la activarea și proliferarea celulelor CAR-T, manifestat prin febră înaltă și simptome asemănătoare gripei, infecții și encefalopatie. Consecințele acestui sindrom pot pune viața pacientului în pericol și, în unele cazuri, sunt chiar fatale. Totuşi, există strategii foarte clare de monitorizare și atenuare a acestor efecte secundare, descrise în informațiile despre produs și în planul de gestionare a riscurilor care vor face parte integrantă din autorizație [2].

Prima terapie genică pentru leucodistrofia metacromatică

O nouă terapie genică, recomandată recent pentru aprobare în Europa, poate corecta o alterare genică cu impact major, lipsită de tratament curativ – leucodistrofia metacromatică (LDM). Această boală metabolică rară, de tip ereditar, este declanşată pe fondul mutaţiei genei ARSA, responsabilă de producerea enzimei arilsulfataza A. Consecinţa acestei deficienţe este acumularea de sulfatide în sistemul nervos şi în alte zone ale organismului, iar daunele produse se reflectă în pierderea progresivă a funcției motorii și a capacității cognitive. Majoritatea copiilor cu LDM îşi pierd capacitatea de a merge sau de a vorbi în câteva luni de la primele simptome, iar peste 75% decedează în termen de cinci ani [4].

O singură administrare pe cale intravenoasă a noului preparat, Libmeldy, modifică semnificativ evoluția bolii pentru majoritatea pacienților cu forme de debut pediatrice. Noul tratament este recomandat copiilor cu forme infantile tardive sau juvenile precoce de LDM, care au fost identificați ca purtători ai genei defecte, dar nu au dezvoltat încă simptome. Totodată, terapia mai este indicată şi copiilor diagnosticaţi cu forma juvenilă precoce care au început să dezvolte simptome, dar încă deţin capacitatea de a merge independent și nu manifestă semne ale declinului cognitiv [4].

Mecanism de acţiune

Libmeldy este o terapie genică ex vivo, care presupune prelevarea și modificarea de celule hematopoietice/progenitoare CD34+ fie din măduva osoasă a pacientului, fie din sângele periferic (după mobilizare) al acestuia. Prin intermediul unui vector viral, la nivelul genomului celulelor pacientului sunt inserate copii funcționale ale genei ARSA. În urma reintroducerii celulelor modificate în organism, producerea enzimei ARSA devine din nou posibilă, iar acumulările de sulfatide din celulele nervoase și din alte celule ale corpului pacientului sunt descompuse [4].

Eficienţă şi siguranţă

Studiul care stă la baza recomandării de autorizare a urmărit eficacitatea şi siguranţa produsului la 29 şi, respectiv, 35 de pacienți, cu o perioadă de follow-up de până la 7,5 ani. Libmeldy a arătat că are cea mai mare eficienţă la pacienții care nu au dezvoltat încă simptome. După administrarea tratamentului, performanțele funcțiilor cognitivă și motorie au fost menținute și au rămas comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoși în perioada de observație. În schimb, la pacienții cu forma juvenilă precoce de LDM, care prezentau deja simptome la administrarea terapiei, efectele s-au evidenţiat mai puțin. S-a observat totuşi o posibilă scădere mai lentă a funcției motorii, în timp ce funcția cognitivă a fost menținută, în comparație cu ceea ce se știe despre progresia bolii la pacienții netratați [4].

Atât pacienții presimptomatici cu forme infantile tardive, cât şi cei cu forme juvenile precoce tratați cu Libmeldy au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a funcției motorii la doi ani și trei ani după tratament, măsurată prin scorul GMFM (Gross Motor Function Measure), faţă de pacienții netratați, cu subtip de boală şi vârstă similare. Pentru LDM infantilă tardivă, presimptomatică, diferența medie între pacienţii care au primit această terapie şi cei netrataţi de aceeaşi vârstă a fost de 71% în anul al doilea și de 79,8%, în anul al treilea. În mod similar, diferența medie dintre pacienții cu forma juvenilă precoce, presimptomatici tratați și pacienții cu aceeaşi formă şi stadiu echivalent, dar netratați a fost de 52,4% în anul al doilea și de 74,9% în anul al treilea [5].

Tratamentul este bine tolerat, în general. O reacţie adversă comună constă în dezvoltarea anticorpilor anti-ARSA, intervenită la 5 dintre cei 35 pacienţi testaţi [5]. Alte posibile efecte adverse importante sunt febra și o capacitate redusă de a combate infecțiile (neutropenie febrilă), stomatita și inflamația mucoasei tractului gastro-intestinal. Ca în cazul tuturor intervențiilor cu celule stem hematopoietice, există un risc teoretic ca pacienții să dezvolte, la un moment dat, afecţiuni maligne precum leucemia sau limfomul [4].

Tehnologia siARN pentru reglarea LDL-C

Un alt tip de tratament inovator este adus de inclisiran (Leqvio), care, prin mecanismul de interferenţă siARN (small interfering RNA), produce o reducere susţinută a LDL-colesterolului (LDL-C), având o eficienţă net superioară dozelor maxime tolerate de statine la pacienţii cu boală cardiovasculară (BCV) aterosclerotică [6]. Conform datelor acumulate de-a lungul anilor, majoritatea persoanelor care dezvoltă risc cardiovascular nu reuşesc să menţină nivelul LDL-colesterolului recomandat de ghidurile de referinţă. BCV aterosclerotică se află la originea a peste 85% dintre decesele de cauză cardiovasculară şi este cauză primară de deces în Europa, în timp ce, în SUA, implicaţiile sale le depăşesc pe cele ale oricărei alte boli cronice [7].

Mecanism de acţiune

Inclisiran este un agent modificator al lipidelor şi acţionează prin reducerea enzimei intrahepatice PCSK9 – factor cheie în reglarea nivelului de colesterol [6]. Noul tratament are la bază tehnologia ARN-ului de interferenţă mic şi a complexului de represie „gene silencing” (de reprimare a activităţii genice). Graţie acestor tehnologii, se apreciază că inclisiranul valorifică procesul natural al organismului de eliminare a LDL-C din fluxul sangvin. Acesta intensifică reciclarea și exprimarea receptorilor LDL-C pe suprafața celulelor hepatocitelor, crescând astfel absorbția LDL-C de către hepatocite și scăzând nivelurile de LDL-C în circulație [6]. Cu doar două doze pe an și o reducere eficientă și susținută a LDL-C, inclisiran funcționează ca o completare a terapiei cu statine. Faţă de alte terapii existente, noul agent acţionează ţintit asupra proteinei cheie din ficat, crește absorbția hepatică a LDL-C și contribuie la eliminarea acestuia din fluxul sangvin [7].

Eficienţă şi siguranţă

Recomandarea sa pentru autorizare se bazează pe rezultate din programul ORION. În studii de fază III, în care au fost evaluați peste 3.600 de pacienți trataţi cu doza maximă tolerată de statine, inclisiran a produs o reducere susținută de până la 52% a LDL-C, cu doar două doze pe an. Totodată, studiile mai recente ORION-10 și ORION-11 arată că inclisiran poate reduce cu cel puțin 30% LDL colesterolul pentru 99% dintre pacienții cu boală cardiovasculară aterosclerotică, aflați sub tratament cu doza maximă tolerată de statine [7]. Tratamentul se va adresa pacienților cu hipercolesterolemie familială sau dislipidemie mixtă.

Referitor la siguranța sau tolerabilitatea preparatului la administrarea pe termen lung, efectele au fost similare celor din grupul placebo [7]. Cele mai frecvente reacții adverse raportate, observate mai des decât la placebo, au fost diabetul zaharat, hipertensiunea, nazofaringita, artralgia, durerile de spate, dispneea, bronșita și infecția tractului respirator superior. Reacţiile apărute de la locul injectării sunt mai frecvente la inclisiran decât la placebo, însă au fost, în general, ușoare [7].

Tratamentul ARNi împotriva cauzei hiperoxaluriei primare de tip 1

Tot tehnologia ARN-ului de interferenţă (ARNi) este promovată şi de lumasiran (Oxlumo), un medicament avizat favorabil pentru tratarea hiperoxaluriei primare de tip 1 (HP1). Acesta este considerat, de altfel, primul tratament care combate cauza acestei boli rare ereditare, manifestată prin supraproducția de oxalat. Oxalatul este un metabolit toxic care poate forma depuneri de oxalat de calciu, crescând riscul producerii de calculi la nivelul rinichilor și tractului urinar, precum și de leziuni ale altor organe, cum ar fi inima, ochii, oasele și pielea. Soluţiile terapeutice actuale vizează numai întârzierea progresiei acestei afecţiuni, în special a declinului renal. În anumite cazuri, este necesar transplantul de rinichi și/sau de ficat. HP1 netratat duce la insuficiență renală şi pune viața pacientului în pericol [8].

Mecanism de acţiune

Lumasiran este un acid ribonucleic mic de interferenţă care are ca țintă ARN-ul mesager corespunzător oxidazei hidroxiacide 1 (HAO1), agent de codificare al glicolat oxidazei (GO). Astfel, este determinată degradarea acidului ribonucleic mesager implicat în sinteza enzimei GO în ficat. Combaterea enzimei deficitare în metabolizarea glioxilatului are ca rezultat reducerea oxalaţilor din plasmă și de la nivel urinar, principala cauză a simptomelor la pacienții cu HP1 [8]. Avantajul noii terapii constă în capacitatea sa de a scădea nivelurile de oxalat din plasmă și excreția de oxalat urinar din decursul a 24 de ore.

Eficienţă şi siguranţă

Beneficiile terapeutice au fost observate în timpul unui studiu clinic de şase luni, ILLUMINATE-A, care a implicat 38 de pacienți cu vârste cuprinse între 6 și 60 de ani. În cadrul acestui studiu, tratamentul cu lumasiran a produs normalizarea excreției de oxalat la 52% dintre pacienți și un nivel aproape de limitele normale la 84% dintre pacienți. ILLUMINATE-B, studiu de fază III, a reconfirmat beneficiile, dar și siguranța tratamentului cu lumasiran la pacienții pediatrici mai mici de 6 ani. În ceea ce priveşte efectele secundare ale terapiei, cele mai frecvente sunt reacțiile la locul injectării și durerile abdominale [9]. Terapia a primit statut de medicament orfan în UE și a intrat în procedura de evaluare accelerată a EMA, încadrându-se și în schema PRIME. Lumasiran se află sub evaluare prioritară și în SUA.

Primul tratament cu acțiune prelungită pentru HIV-1

Alături de aceste terapii inovative, se remarcă şi primul tratament antiretroviral injectabil cu acţiune prelungită pentru infecţia HIV-1, alcătuit din două noi medicamente antiretrovirale, rilpivirină și cabotegravir. Noile antiretrovirale, concepute pentru a fi administrate în injecţie unică, vor putea înlocui pastilele zilnice necesare pacienților cu HIV-1, care au niveluri nedetectabile ale HIV în sânge, cu injecții intramusculare lunare sau la fiecare două luni [10]. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, la nivelul anului 2019, trăiau circa 38 de milioane de persoane diagnosticate cu HIV în întreaga lume.

Terapii inovative, perspective

Se anticipează că, în următorii ani, terapiile genice și celulare vor cunoaşte o dezvoltare remarcabilă. Potrivit estimărilor făcute de Scott Gottlieb, comisar FDA, şi Peter Marks, director al Center for Biologics Evaluation and Research, până în 2025, se va ajunge la aprobarea a circa 10-20 de terapii genice pe an.

Pandemia de COVID-19 ar putea să amâne totuşi îndeplinirea estimărilor optimiste. Însă, odată ce omenirea va dispune de vaccinuri eficiente anti-SARS-CoV-2, direcţia cercetărilor va reveni treptat la parcursul normal, în sensul conceperii de terapii inovative care pot schimba radical evoluţia şi prognosticul multor boli severe sau incurabile.

Referințe bibliografice:

Global Data Healthcare – Trials disrupted due to Covid-19 continue to resume; 19th October 2020; www.clinicaltrialsarena.com;
First CAR-T cell medicine for mantle cell lymphoma; News 16/10/2020; www.ema.europa.eu;
Clinical Trials – Tecartus (brexucabtagene autoleucel) for the Treatment of Mantle Cell Lymphoma (MCL); www.clinicaltrialsarena.com;
New gene therapy to treat rare genetic disorder metachromatic leukodystrophy, News 16/10/2020, www.ema.europa.eu;
Orchard Therapeutics Receives Positive CHMP Opinion for Libmeldy™ for the Treatment of Early-Onset Metachromatic Leukodystrophy (MLD), Oct 16, 2020; www.ir.orchard-tx.com;
EMA – CHMP summary of positive opinion for Leqvio, 16 Oct 2020; www.ema.europa.eu;
Novartis receives positive CHMP opinion for Leqvio®* (inclisiran), a potential first-in-class siRNA for the treatment of high cholesterol, Oct 16, 2020; www.novartis.com;
EMA – First treatment for rare condition primary hyperoxaluria type 1, 16 Oct 2020; www.ema.europa.eu;
RNAi Roundtable – Lumasiran, in Development for the Treatment of Primary Hiperoxaluria Type 1, 10 August 2020; www.alnylam.com;
First long-acting injectable antiretroviral therapy for HIV recommended for approval; www.ema.europa.eu.