Noii retinoizi topici și aplicațiile lor

Retinoizii reprezintă astăzi o resursă importantă în sfera dermatologiei şi a terapiei anti-aging. Alături de cei sistemici, retinoizii topici completează tratamentul unor afecţiuni comune, dar frecvente, precum acneea, cât şi al unor boli severe ca psoriazisul, sarcomul Kaposi ori limfomul cutanat cu celule T.

Trifarotenul, un retinoid topic de generaţia a patra, aduce opţiuni terapeutice noi în tratarea acneei vulgare şi este considerat un medicament orfan pentru tratamentul ihtiozei congenitale. Pe de altă parte, retinoizi topici de generaţia a treia, precum tazarotena, devin aliaţi în lupta împotriva efectelor fotoîmbătrânirii pielii.

Ce sunt retinoizii topici

Familia retinoizilor include derivați naturali sau sintetici ai vitaminei A, care demonstrează similitudini structurale şi funcţionale cu această vitamină [1]. Printre derivaţii naturali se înscriu retinaldehida, acidul retinoic şi retinil esterii, în timp analogii sintetizaţi au ajuns la un număr apreciabil [2]. Potrivit lui Balak, peste 2000 de compuşi retinoizi au fost dezvoltaţi, însă doar un număr limitat dintre aceştia au, în prezent, aplicabilitate clinică [3].

Tratamentul topic al acneei ușoare și moderate

Interesul faţă de retinoizi a fost generat de dovezile consistente şi cu istoric îndelungat privind rolul vitaminei A într-o serie de procese biologice din organism, dar mai ales în buna funcţionare a organului cutanat şi în tratarea unor afecţiuni dermatologice. Totuşi, odată cu beneficiile constatate, au devenit evidente şi anumite limitări sau riscuri ale terapiei cu vitamina A, precum un raport terapeutic scăzut și efecte toxice în utilizarea clinică [3].  În consecinţă, studiile ulterioare au fost concentrate pe dezvoltarea unor compuşi similari vitaminei A, dar cu un profil de siguranţă îmbunătăţit.

Primii doi retinoizi obţinuţi prin sinteză au fost tretinoinul (acidul all-trans-retinoic) şi izotretinoinul (acidul 13-cis-retinoic) [1]. Alături de alitretinoin (acidul 9-cis retinoic), aceştia au format prima generaţie de retinoizi, non-aromatici, identici cu cei naturali, dintre cele patru parcurse până în prezent. După descoperirea şi descrierea receptorilor de acid retinoic, înţelegerea mecanismului de acţiune al retinoizilor a avansat semnificativ, favorizând sintetizarea unor compuşi tot mai ţintiţi pentru o arie din ce în ce mai largă de afecţiuni.

Rolurile retinoizilor și acneea

Retinoizii modulează diverse procese fiziologice, cum ar fi proliferarea și diferențierea celulară sau reglarea procesului inflamator de la nivelul pielii. Potrivit lui Beckenbach et al., prin influenţarea diviziunii și diferențierii celulelor epidermice, retinoizii au numeroase efecte majore asupra embriogenezei și formării structurii epidermice stratificate a adultului. Totodată, aceştia inhibă semnalele de stimulare a creșterii și induc o multitudine de căi de semnalizare în aval, care reglează apoptoza, oprirea creșterii și diferențierea celulară în leziunile pre-canceroase și canceroase. Aceste efecte permit utilizarea retinoizilor în chemoprevenţie, dar şi ca agenţi în dermato-oncologie. Retinoizii sunt eficienți şi în terapia bolilor de piele inflamatorii, a bolilor hiperproliferative ale pielii și în multe alte asemenea afecţiuni ale pielii [4].

În speţă, retinoizii topici reglează perturbațiile de keratinizare din glandele pilosebacee, reduc reacțiile inflamatorii și cresc gradul de penetrare al altor agenţi topici. La acestea se adaugă rolul vitaminei A şi al derivaţilor săi în accelerarea procesului de vindecare a pielii şi în prevenirea îmbătrânirii pielii [4].

Cum acționează retinoizii

La nivel celular, retinoizii acţionează asupra receptorilor acidului retinoic (RAR) şi a receptorilor X retinoizi (RXR). „Aceşti receptori au mai multe subtipuri, codificate de gene diferite, ceea ce le conferă funcţii fiziologice distincte. Există trei tipuri de receptori RAR (RAR- α, β şi γ), precum şi de receptori RXR (RXR- α, β şi γ), iar exprimarea lor în ţesuturi este diferită (…) Dintre aceştia, RAR- γ reprezintă 87% din totalul proteinelor RAR din piele, iar RXR- α reprezintă 90% din proteinele RXR de la acest nivel. Prin urmare, principalul traductor al semnalului de retinoid din pielea umană este reprezentat de heterodimerul RAR- γ /RXR- α”, notează Niţulescu & Niţulescu [5].

Noii retinoizi sunt mai selectivi faţă de anumite tipuri de RAR, precum adapalena şi tazarotena, care au afinitate asupra RAR-β şi RAR- γ, sau trifarotenul ce acţionează pe RAR- γ [1].

Evoluția retinoizilor topici

Drumul spre clasa retinoizilor topici a fost deschis prin studiile de pionierat realizate de cercetători precum Stuettgen şi Kligman et al., în perioada anilor ‘60, care au condus la forma topică a tretinoinului, ca agent medicamentos în tratamentul dermatologic [3]. Forma sintetică a acidului all-trans retinoic (derivat natural al vitaminei A) acţionează direct asupra tuturor receptorilor RAR. În principal, are efect comedolitic, antiseboreic şi antiinflamator, însă tretinoinul este şi un reglator al ciclului de viaţă celular, ceea ce l-a recomandat şi în tratamentele anti-aging [2]. La ora actuală, este administrat predominant topic în terapia acneei (inflamatorii sau non-inflamatorii), fotoîmbătrânirii, hiperpigmentaţiei post-inflamatorii şi a melasmei [4]. Pentru a contracara potenţialul său ridicat de a produce iritabilitate cutanată, au fost dezvoltate preparate topice cu microsfere şi tretinoin polimerizat [6].

Izotretinoinul

Un alt retinoid topic de primă generaţie, izotretinoinul, este, de asemenea, un agonist neselectiv al receptorilor RAR şi acţionează similar cu tretinoinul, fiind un stereoizomer al acestuia. Izotretinoinul intervine prin modificarea epitelizării foliculilor şi prin favorizarea procesului de descuamaţie. Totodată, are un efect antiinflamator uşor crescut faţă de tretinoin [1]. Izotretinoinul este folosit mai rar sub formă topică, deoarece administrarea sa sistemică este considerată cel mai eficient tratament pentru acnee, principala indicaţie a acestui retinoid [5]. Topic, mai este eficient în tratamentul fotoîmbătrânirii cutanate, după cum indică numeroase studii prezentate de Mukherjee et al. [2].

Altretinoinul

Altretinoinul a completat prima generaţie a retinoizilor ce permit şi tratament topic. Acesta este un “pan-agonist”, deoarece acţionează asupra ambelor tipuri de receptori RAR şi RXR. Efectul său pro-apoptotic este legat de receptorii RXR, în timp ce, prin receptorii RAR, se mediază activitatea anti-proliferativă [1]. Altretinoinul are şi efecte antiinflamatoare şi imunomodulatoare. Din 1999, acest retinoid a fost aprobat pentru tratamentul topic al sarcomului Kaposi, asociat cu SIDA. Altretinoinul a fost investigat şi la pacienţii cu piele fotoîmbătrânită. În studiile efectuate de Baumann et al., tratamentul topic cu alitretinoin de 0,1% a arătat o îmbunătățire a keratozelor seboreice şi actinice și a altor semne ale fotoîmbătrânirii [2]. Totuşi, deşi mecanismul de acţiune al alitretinoinului indică un beneficiu teoretic în fotoîmbătrânire, pentru confirmarea efectului sunt necesare studii controlate [5].

Zece sfaturi pentru persoanele cu acnee

Ultimele generații de retinoizi

Cea de-a treia generaţie a retinoizilor de sinteză a venit cu compuşii poli-aromatici adapalenă, tazarotenă şi bexarotenul, care prezintă modificări suplimentare ale structurii moleculare faţă de generaţiile precedente.

Spre deosebire de retinoizii clasici, adapalena este un derivat de acid naftoic cu caracteristici tipice retinoizilor. Aceasta acţionează selectiv pe receptorii RAR-β şi RAR-γ. Adapalena ţinteşte descuamaţia anormală a pielii, modulează diferenţierea celulară şi manifestă totodată proprietăţi antiinflamatoare, datorită structurii sale cu specificităţi de antiinflamator nesteroidian. Efectele comedolitice, anti-proliferative şi antiinflamatoare o fac deosebit de eficientă în tratarea acneei [4]. Adapalena este considerată a avea potenţial şi în terapiile anti-aging, însă studiile nu sunt finalizate. Din punct de vedere chimic, este mai stabilă decât tretinoinul şi are o lipofilie crescută, prin urmare poate realiza concentraţii mai mari în unitatea pilosebacee [5]. Spre deosebire de tretinoin, poate fi folosită şi dimineaţa, cât şi în combinaţie cu peroxidul de benzoil. În plus, ca urmare a selectivităţii sale faţă de anumiţi receptori, prezintă un potenţial mai redus de a produce iritaţia pielii [2].

Tazarotena

Pe de altă parte, tazarotena, primul retinoid topic dezvoltat pentru tratamentul psoriazisului, este un pre-medicament (prodrug), care se transformă la nivelul ţesutului cutanat în metabolitul său activ, acidul tazarotenic. Acest retinoid are afinitate mai mare pentru RAR- γ şi β decât pentru RAR- α, şi nu se leagă de receptorii RXR. Tazarotena acţionează asupra patogenezei psoriazisului prin acţiunea asupra expresiei genelor induse de retinoizi, precum şi asupra celor care reglează proliferarea şi diferenţierea celulară, cât şi inflamaţia [1]. Inducerea expresiei unor gene precum TIG-1, TIG-2 şi TIG-3, exprimate la un nivel scăzut în psoriazis, (dar şi în cancere precum carcinomul cu celule scuamoase sau carcinomul bazocelular), îi conferă tazarotenei efectul de reducere a hiperkeratinizării şi a proliferării keratinocitelor. De asemenea, întrucât metabolizarea sa este atât de rapidă la nivel local, absorbţia sistemică este nesemnificativă [1].   

Bexarotenul

Cel mai recent compus din generaţia a treia, bexarotenul, se leagă de toţi receptorii RXR, fiind considerat un “rexinoid”. Prin acţiunea asupra acestor receptori, are o acţiune de inhibare a ciclului celular şi de inducere a apoptozei celulelor maligne T. Datorită acestor caracteristici, bexarotenul a fost aprobat pentru tratarea limfomului cutanat cu celule T (CTCL). Forma sa topică este indicată pacienţilor cu CTCL în stadiile IA sau IB, care nu au răspuns optim la alte terapii sau nu tolerează alte terapii. În unele studii, baxarotenul a arătat beneficii clinice în eczema cronică a mâinii şi în alopecia areata [4]. Concentraţiile plasmatice după aplicarea topică sunt, în general, scăzute, însă nivelul este influenţat şi de zona tratată [1].

Trifarotenul

Trifarotenul, un retinoid care a deschis generaţia a patra, are o selectivitate de 20 de ori mai mare pentru RAR- γ faţă de RAR- α şi RAR- β [5]. Această specificitate îl distinge de retinoizii din generaţia a întâia şi a treia. Noul retinoid a dovedit proprietăţi anticomedogenice, antipigmentare şi antiinflamatoare, corelate cu un bun profil de siguranţă, datorită stabilităţii farmacocinetice în keratinocite şi a metabolizării sale rapide de microzomii hepatici [1]. În 2014, trifarotenul a fost încadrat în clasa medicamentelor orfane pentru tratamentul ihtiozei congenitale, iar, în 2019, preparatul pe bază de cremă cu 0,005% trifaroten a primit aprobare globală pentru tratamentul acneei vulgare [5].

Avantajele retinoizilor din ultimele generații

Selectivitatea faţă de o gamă mai restrânsă de receptori le conferă retinoizilor mai noi o serie de avantaje atât în privinţa efectelor terapeutice (acţiune mai ţintită, indice terapeutic mai bun etc.), cât şi în cea a siguranţei şi a tolerabilităţii (toxicitate minimă, reacţii adverse mai puţin frecvente şi mai uşoare). Faţă de prima generaţie de retinoizi topici, care tratează afecţiuni precum acneea, hiperpigmentaţia post-inflamatorie, sarcomul Kaposi sau manifestările fotoîmbătrânirii, a treia generaţie oferă în plus alternativa tratamentului local pentru boli ca psoriazisul şi limfomul cu celule T.

Aplicabilitatea în psoriazis

În ceea ce priveşte psoriazisul, tazarotena sub formă de preparat topic a intrat în schemele de tratament ale psoriazisului vulgaris, în forme uşoare şi moderate, cu două concentraţii disponibile, de 0,05% şi 0,1%. Potrivit producătorului, ambele concentraţii au demonstrat efecte terapeutice după o săptămână de la începerea unui curs de tratament. Un răspuns clinic bun a fost observat la 65% dintre pacienți după 12 săptămâni de aplicare. Efectul terapeutic al gelului cu concentrație mai mare pare a fi mai rapid, iar eficacitatea mai accentuată, însă, în cazul concentraţiei mai mici, incidenţa reacţiilor adverse locale este oarecum mai redusă. Tazarotena topică a fost studiată și în psoriazisul palmo-plantar. Într-un studiu restrâns, randomizat şi controlat, crema cu tazaroten 0,1% s-a dovedit la fel de eficientă ca şi crema de propionat de clobetasol 0,05% [6].

Aveți psoriazis? Iată cum puteți ține depresia la distanță!

Beckenbach et al. notează că şi bexarotenul topic a arătat activitate terapeutică în psoriazisul cu plăci, în formele uşoare până la moderate. În combinaţie cu fototerapia UVB de bandă îngustă, gelul cu bexaroten a dovedit o eficienţă semnificativ mai bună în tratarea pacienţilor cu psoriazis vulgaris în forme moderate/severe, decât fototerapia de acest fel fără bexaroten [4].

Aplicabilitatea în dermato-oncologie

Derivaţii de generaţia a treia au adus noi opţiuni terapeutice şi în tratarea unor cancere cutanate. Bexarotenul topic sub formă de gel de 1% este utilizat, de la începutul anilor 2000, în tratarea leziunilor cutanate ale CTCL în stadiile IA-IB, când boala este refractară sau persistentă la alte terapii sau există intoleranţă la alte terapii. În studiile clinice, la pacienţii cu CTCL IA – IIA, rata generală de răspuns a bexarotenului a variat între 44% și 63% [4]. Efectele adverse locale ale preparatului sunt, în general, moderate şi se manifestă, cel mai adesea prin roşeaţă şi prurit. Concentraţiile plasmatice nu pun probleme în cazul utilizării cu intensitate moderată.

Deşi doar bexarotenul a fost aprobat pentru tratamentul topic al CTCL, şi tazarotena gel şi cremă de 0,1% a avut o rată completă de răspuns, între 35% şi 83%, la pacienţii cu CTCL, în paralel cu creşterea celulelor killer CD8+ şi cu scăderea celulelor memory CD45Ro+ din ţesuturile lezionale [7]. Tazarotena a mai fost propusă pentru tratamentul carcinomului bazocelular (CBC). Într-un studiu menţionat de Khalil et al., aplicarea zilnică a gelului de 0,1% în leziuni CBC superficiale şi nodulare a produs, după  24 de săptămâni de tratament, o regresie semnificativă la 71% dintre cazuri, din punct de vedere clinic, dar şi dermatoscopic. Circa 30% s-au vindecat fără recurenţe după trei ani de follow-up [6].

Aplicabilitatea în acnee

Tretinoinul și izotretinoinul au fost consideraţi mult timp compuși de primă linie pentru tratamentul pe termen lung al acneei. Odată cu introducerea unor retinoizi de generaţie mai nouă, precum adapalena sau, şi mai recent, trifarotenul, retinoizii de primă generaţie au o concurenţă importantă. Numeroase studii clinice care au comparat adapalena cu tretinoina și izotretinoina în administrarea acneei vulgare au relevat că adaptalena are o eficacitate comparabilă, dar cu potențial mai mic de iritare și debut mai rapid al efectelor [4].

Deşi are altă indicaţie on-label, tazarotena a arătat în unele studii o eficienţă mai bună decât tretinoinul, la o tolerabilitate comparabilă cu a acestuia; totodată, alte studii au sugerat o eficienţă similară a tazarotenei cu cea a adapalenei, însă o tolerabilitate mai bună pentru cea din urmă, în timp ce altele au indicat o superioritate a eficienţei tazarotenei [6].

Nu în ultimul rând, trifarotenul, aprobat recent în acneea vulgară, este primul tratament topic studiat în mod special pentru a trata atât acneea facială (de pe frunte, obraji, nas și bărbie), cât și pe cea truncală (de pe piept, umeri și spate) şi dovedit ca eficient. Este un produs cu bună tolerabilitate, efectele secundare apărute fiind iritaţia locală uşoară spre moderată, arsura solară şi pruritul la aplicare [5]. Trifarotenul a demonstrat, în studiile clinice de fază 3, că o singură aplicare pe zi a cremei de 0,005% produce reducerea semnificativă a leziunilor inflamatorii în mai puţin de două săptămâni, pentru acneea moderată a feţei, şi în circa patru săptămâni, pentru acneea moderată truncală.

Aplicabilitatea în fotoîmbătrânire

Retinoizii se înscriu printre cei mai promițători agenți anti-aging. Tretinoina este considerată cel mai puternic și cel mai bine studiat retinoid din acest punct de vedere [2]. Totuşi, din cauza potențialul său ridicat de a produce reacţii locale, s-a încercat găsirea unor retinoizi mai puțin iritanți, dar la fel de eficienți. Dintre retinoizii de a treia generaţie, tazarotena este cea care a primit undă verde pentru tratamentul fotoîmbătrânirii. Tratamentul topic cu tazarotenă, sub formă de cremă de 0,1% aplicată o dată pe zi, a avut eficacitate similară cu tratamentul cu acid retinoic de 0,05%. În plus, tazarotena a adus îmbunătăţiri în privinţa mai multor semne ale fotoîmbătrânirii încă din săptămâna a doua de aplicare [6]. Multiple studii realizate după anul 2000 au evidenţiat efecte pozitive asupra semnelor fotoîmbătrânirii (keratoze actinice, lentigo solar, riduri etc.) şi în cazul adapalenei, gel de 0,1% sau 0,3% [2]. Datele disponibile sunt totuşi insuficiente, iar pentru confirmarea efectului pe termen lung sunt necesare studii suplimentare [5].

Perspective

Actualmente, cercetările pentru dezvoltarea de retinoizi topici inovativi nu urmăresc doar compuşi mai ţintiţi şi mai tolerabili. Îmbunătăţirea stabilităţii lor (la contactul cu oxigenul, acizii sau lumina), dar şi a sistemelor de eliberare a substanţei active în piele, precum cele coloidale, se înscriu printre principalele preocupări. Nanoparticulele polimerice şi lipidice solide, transportorii lipidici nanostructuraţi, lipozomii, veziculele, nanoemulsiile sau microemulsiile sunt sisteme care vor valorifica şi mai bine aplicabilitatea atât de versatilă a retinoizilor în patologiile pielii.

Referințe bibliografice:

1. Retinoids in dermatology, edited by A. S. Karadag, B. Aksoy, L. C. Parish, CRC Press, 2020 Copywright by Taylor and Francis Group, November 14, 2019;
2. S. Mukherjee, A. Date, V. Patravale et al. – Retinoids in the treatment of skin aging: an overview of clinical efficacy and safety; Clin Interv Aging, 2006 Dec; 1(4): 327–348;
3. D. M. W. Balak – Topical Trifarotene: A new Retinoid; The British Journal of Dermatology. 2018;179(2):231-232; 
4. L. Beckenbach et al. – Retinoid treatment in skin diseases; Eur J Dermatol 2015; 25(5): 384-91;
5. G. Niţulescu, G. M. Niţulescu – Topical retinoids, Medichub Media, DOI: 10.26416/Farm.193.2.2020.3089;
6. S. Khalil, T. Bardawil, C. Stephan et al. – Retinoids: A Journey from the Molecular Structures and Mechanisms of Action to Clinical Uses in Dermatology and Adverse Effects; Journal of Dermatological Treatment, 28:8, 684-696;
7. S. E. Wolverton, J. J. Wu – Comprehensive Dermatologic Drug Therapy E-Book, 4th Edition, Copyright 2021 by Elsevier.

Mihaela Cretu

Asistent de farmacie