Anticoagulante orale in tratamentul fibrilatiei atriale

Pana acum cativa ani, singurele medicamente anticoagulante orale disponibile in lume erau antagonistii vitaminei K, avand ca reprezentanti acenocumarolul si warfarina. Cateva caracteristici insa ridica probleme in a le administra corect si poarta in consecinta un risc legat de supra- si respectiv subdozare. Astfel, dificultatea in a mentine un INR (“international normalized ratio”) in limitele teraputice dorite pentru pacientul respectiv creste riscul de sangerare (in caz de supradozare a medicamentului) sau de evenimente embolice (in caz de subdozare a medicamentului). De asemenea, nu sunt de neglijat interactiunile pe care antocoagulantele orale clasice le au cu alte medicamente sau cu alimentele consumate uzual, modificandu-le nivelul seric si predispunand la complicatii (embolii/ sangerari) (1).

Trei noi medicamente anticoagulante orale au fost recent aprobate in preventia evenimentelor embolice la pacientii cu fibrilatie atriala, pe baza trialurilor clinice care le-au dovedit eficacitatea si siguranta in administrare comparativ cu anticoagulantele orale clasice. Iata care sunt noile medicamente anticoagulante orale aprobate pentru utilizare in practica clinica curenta, mecanismul lor de actiune, indicatiile, contraindicatiile si reactiile adverse ale acestora.

Cuprins articol

1. Dabigatran
2. Rivaroxaban
3. Apixaban
4. Concluzii

Dabigatran (Pradaxa)

Este primul inhibitor direct de trombina aprobat de FDA (“Food and Drug Administration”).

Mecanism de actiune: prodrogul este reprezentat de dabigatran exilat, care este rapid convertit in produsul activ, dabigatran, sub actiunea unor esteraze nespecifice din plasma si ficat. Acesta din urma se leaga reversibil de trombina, inhiband activitatea procoagulanta a acesteia.

Dabigatran are un timp de injumatatire plasmatica de 14-17 ore, cale de metabolizare hepatica si eliminare predominent  (80%) pe cale renala, restul de 20% eliminandu-se pe cale intestinala. Efectul maxim este atins la 2 ore de la administrare, nu interactioneaza cu alimentatia si nu necesita monitorizarea efectului sau.

Dabigatran este aprobat pentru administrare in preventia accidentului vascular cerebral si a emboliei periferice la pacientii adulti cu fibrilatie atriala nonvalvulara (aprobare data de catre FDA, EMA- “European Medicines Agency”- si HPFB- “Canada’s Health Products and Food Branch”), precum si in preventia primara a evenimentelor tromboembolice venoase la pacientii care sufera o interventie de inlocuire totala de articulatie a soldului sau a genunchiului (EMA si HPFB).

Studiul RE-LY (“Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy, Warfarin, compared with Dabigatran”) a inrolat peste 18.000 de pacienti aflati in fibrialte atriala, la care s-au evaluat eficacitatea si siguranta administrarii dabigatran 110 sau 150 mg de doua ori pe zi in comparatie cu warfarina (cu tinta INR 2,0-3,0 pentru aceasta din urma) la pacienti cu fibrilatie atriala nonvalvulara si risc tromboembolic intermediar. Rezultatele au aratat ca riscul de trombembolism este semnificativ mai mic la doza de 150 mg dabigatran (1,11%; p<0,001 pentru superioritate), cu acelasi risc hemoragic (3,11% vs 3,36%; p=0.31), in comapratie cu warfarina, si este acelasi la doza de 110 mg dabigatran (1,53%; p<0,001 pentru non-inferioritate), cu risc hemoragic semnificativ mai mic (2,71%; p=0,003) (2). De precizat ca superioritatea rivaroxaban a fost observata doar in cazul pacientilor care luau warfarina si aveau un control ineficient al INR (valoarea INR a fost in limitele terapeutice in mai putin de 65% din timp).

Avand in vedere ca dabigatran se elimina in proportie de 80% pe cale renala, dozele administrate trebuie ajustate. Astfel, un clearance al creatininei intre 15-30 ml/min/1,73 m² impune precautii majore in decizia de anticoagulare sau nu a pacientului respectiv (doza maxim admisa fiind de 75 mg de doua ori pe zi).

Alte situatii in care nu este recomandata administrarea de dabigatran: disfunctie hepatica moderata si severa, femei insarcinate sau care alapteaza (3).

Rivaroxaban (Xarelto)

Este primul inhibitor direct de factor Xa aprobat in Statele Unite ale Americii.

Are ca mecanism de actiune inhibarea factorului Xa al cascadei coagularii. Nu exista forma de prodrog, spre deosebire de dabigatran. Are timp de injumatatire de 5-9 ore (mai mare la varstnici, unde poate atinge 9-13 ore), metabolizare hepatica si eliminare predominant (66%) renala, restul de 33% eliminandu-se pe cale intestinala. Isi atinge efectul maxim la 2-4 ore de la administrare, nu interactioneaza cu alimentatia si, asemanator cu dabigatran, nu necesita monitorizarea efectului sau.

Rivaroxaban este aprobat de catre FDA, EMA si HPFB pentru administrare in preventia primara a trombembolismului venos la pacientii adulti care sufera o interventie electiva de inlocuire totala a articulatiei soldului sau genunchiului, preventia accidentului vascular cerebral la pacientii cu fibrialtie atriala nonvalvulara, tratamentul trombozei venoase profunde si emboliei pulmonare, precum si pentru scaderea riscului recurentei trombozei venoase profunde sau a emboliei pulmonare.

Studiul ROCKET (“Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation”) a evaluat administrarea rivaroxaban la peste 14.000 de pacienti cu fibrilatie atriala nonvalvulara pentru preventia evenimentelor embolice cerebrale si periferice (pacienti cu risc intermediar si inalt de accident vascular cerebral). Pacientii au fost randomizati sa primeasca fie rivaroxaban 20 mg/zi (15 mg/zi la pacientii cu un clearance la creatininei de 30-49 ml/min/1,73 m²) fie warfarina (tinta INR= 2,0-3,0). Rezultatele studiului au demonstrat noninferioritatea rivaroxaban fata de warfarina (2,1% vs 2,4% pe an; p<0,001) si, de asemenea, ca nu exista diferente intre cele doua medicamente anticoagulante in ceea ce priveste evenimentele hemoragice per total (14,9% vs 14,5% per 100 pacient-ani, p=0,44) si sangerarile majore (3,6% vs 3,4% per 100 pacient-ani; p=0,58). In plus, pacientii care au fost randomizati sa primeasca rivaroxaban au avut mai putine hemoragii intracraniene si sangerari fatale, in comparatie cu pacientii care au primit warfarina (0,4% vs 0,8%, p=0,003 si respectiv 0,5% vs 0,7%, p=0,02) (4, 5).

Dozele recomandate de rivaroxaban pentru preventia evenimentelor embolice la pacientii cu fibrilatie atriala nonvalvulara sunt de 20 mg/zi, atunci cand functia renala este prezervata  (clearance creatinina >50 mL/min/1,73 m²). Doza scade la 15 mg pe zi la pacientii care au un clearance al creatininei intre 30-49 ml/min/1,73 m². Nu este recomandat sa se administreze rivaroxaban la pacientii cu functie renala scazuta sub 30 ml/min/1,73 m².

Alte situatii in care nu este recomandata administrarea de rivaroxaban: disfunctie hepatica moderata si severa, femei insarcinate sau care alapteaza (6).

Apixaban (Eliquis)

Este tot un inhibitor direct oral de factor Xa al coagularii, ca si rivaroxaban.

Actioneaza prin inhibarea selectiva si reversibila a factorului Xa al cascadei coagularii. Ca si in cazul rivaroxaban, nu exista sub forma de prodrog. Are timp de injumatatire de 10-14 ore, metabolizare hepatica si eliminare predominant (63%) intestinala, spre deosebire de dabigatran si rivaroxaban, restul de 27% eliminandu-se pe cale renala. Isi atinge efectul maxim la 3-4 ore de la administrare, nu interactioneaza cu alimentatia si, asemanator cu dabigatran si rivaroxaban, nu necesita monitorizarea efectului sau.

Apixaban este aprobat pentru preventia accidentului vascular cerebral la pacientii cu fibrialtie atriala nonvalvulara (FDA, EMA si HPFB) si de asemenea pentru administrare in preventia primara a evenimentelor trombembolice venoase la pacientii adulti care sufera o interventie electiva de inlocuire totala a articulatiei soldului sau genunchiului (EMA si HPFV).

2 mari studii randomizate au evaluat administrarea apixaban in preventia accidentului vascular cerebral la pacientii aflati in fibrilatie atriala nonvalvulara.

Studiul AVEROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) a comparat administrarea Apixaban 5 mg de doua ori pe zi cu aspirina 81-324 mg/zi la pacientii cu intoleranta la antagonisti de vitamina K. Studiul a fost intrerupt prematur datorita superioritatii apixaban fata de aspirina in ceea ce priveste evenimentele embolice (0,6% vs 3,7% pe an; p<0,001). Rata sangerarilor a fost nesemnificativa comparativ intre cele doua brate de tratament (1,4% vs.1,2%; p=0,57) (7).

Studiul ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) este cel mai mare studiu in fibrilatia atriala pana in prezent, inroland peste 18.200 de pacienti cu fibrilatie atriala nonvalvulara si minim un factor de risc pentru accident vascular cerebral, care au fost randomizati sa primeasca apixaban sau warfarina (cu o tinta INR de 2,0-3,0).  Rezultatele au aratat ca apixaban a fost superior warfarinei in preventia accidentului vascular cerebral si a evenimentelor embolice sistemice (1,27% vs 1,60% pe an; p<0,001 pentru non-inferioritate si p=0,01 pentru superioritate). Rata sangerarior a fost semnificativ mai mica in grupul de pacienti randomizati sa primeasca apixaban in comparatie cu warfarina (2,1% vs. 3,1%; p<0,001) (8).

Doza de apixaban indicata este de 5 mg de doua ori pe zi. Se recomanda ca doza sa fie injumatatita la 2,5 mg de doua ori pe zi in urmatoarele situatii: varsta ³ 80 de ani, greutate £ 60 kg sau creatinina serica ³ 1,5 mg/dl. Avand in vedere faptul ca pacientii care au avut un clearance al creatininei mai mic de 25 ml/min/1,73 m² sau un nivel seric al creatininei peste 2,5 mg/dl au fost exclusi din trialurile clinice, nu avem date suficiente la aceasta categorie de pacienti si de aceea se recomanda a nu se administra apixaban la acestia pana nu vor exista date suplimentare (9).

Ca si pentru celelalte doua medicamente anticoagulante descrise mai sus, si in cazul apixaban se impun restrictii in caz de disfunctie hepatica moderata si severa, precum  si la femeile insarcinate sau care alapteaza.

Concluzii

Descoperirea acestor trei noi mediamente anticoagulante orale si demonstrarea eficacitatii in preventia evenimentelor embolice si a siguratei lor este un pas inainte major in domeniul medical. Studiile aflate acum in desfasurare au potentialul de a defini mai bine caracteristicile fiecarui medicament si de a solutiona probleme inca nerezolvate, cum ar fi descoperirea unui antidot specific administrat in caz de hemoragii semnificative.

Bibliografie:

1. Lin P. Reviewing the reality: why we need to change. Eur Heart J Suppl. 2005;7(suppl E):E15–E20.
2. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet. 2010;376(9745):975–983.
3. Pradaxa. [package insert] Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc; March 2011.
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891.
5. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J. 2011;32(19):2387–2394.
6. Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals; 2011.
7. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364(9):806–817
8. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981–992.
9. Eliquis [package insert]. Princeton, NJ: Pfizer and Bristol-Myers Squibb; 2012.

Dr. Andreea Ciobanu

Asistent Universitar Cardiologie, Universitatea de Medicina si Farmacie "Carol Davila", Bucuresti, Medic Specialist Cardiologie, Spitalul Universitar de Urgenta, Bucuresti