Noutăți în terapia cu fluorochinolone

Avertizări de farmacovigilență și recomandări

Primul semnal de alarmă a fost tras în iulie 2008 de către FDA, care a decis introducerea unei cutii de avertizare în documentele de etichetare ale fluorochinolonelor privind riscul crescut de apariție a tendinitei și rupturii de tendon, în special la nivelul tendonului lui Ahile. Aceste reacții adverse pot apărea în timpul sau după terminarea tratamentului cu fluorochinolone, fiind raportate cazuri chiar și la câteva luni după utilizarea acestora [10]. Deși toate fluorochinolonele au fost incriminate, se pare că pefloxacina și ciprofloxacina au fost cel mai frecvent corelate cu apariția acestor fenomene [11].

Riscul este crescut la pacienții cu vârsta de peste 60 de ani, la pacienții cu transplant de rinichi sau plămâni, la pacienții cu disfuncție renală, precum și la cei aflați sub terapie concomitentă cu corticosteroizi. Pacienții trebuie consiliați ca, la primul semn de durere la nivelul tendonului și de inflamație, să evite utilizarea regiunii afectate și să contacteze imediat medicul pentru a opri administrarea de fluorochinolone și pentru a trece la un alt antibacterian [10].

În februarie 2011, FDA a adăugat o nouă avertizare privind riscul de agravare a simptomelor pentru pacienții cu miastenia gravis. Fluorochinolonele produc bloc neuromuscular, de aceea pot determina apariția unor reacții adverse serioase la acești pacienți, incluzând necesitatea ventilației mecanice sau deces [12]. În august 2013, FDA emite noi avertizări privind potențialul fluorochinolonelor de a induce neuropatie periferică debilitantă. Aceasta poate apărea în orice moment al tratamentului cu fluorochinolone și poate avea durată variabilă, între câteva luni și câțiva ani sau poate fi permanentă, ireversibilă. Pacienții trebuie consiliați ca la primul semn de neuropatie (durere, parestezie, slăbiciune, furnicături) să contacteze imediat medicul pentru a opri administrarea de fluorochinolone și pentru a trece la un alt antibacterian. Nu au fost identificați factori de risc specifici pentru apariția acestei reacții adverse; apariția sa nu pare a fi corelată cu durata terapiei sau cu vârsta pacientului [13].

Ulterior, în urma realizării a două studii mari de tip cohortă, s-a descoperit un risc semnificativ crescut [14] de apariție a dezlipirii de retină asociată cu administrarea orală de fluorochinolone [15]. Primul studiu s-a desfășurat pe o perioadă cuprinsă între ianuarie 2000 – decembrie 2007 și a inclus 4.384 de pacienți cu dezlipire de retină și 4.384 de pacienți în grupul control. În cadrul studiului, riscul de a dezvolta dezlipire de retină în cazul consumului oral de fluorochinolone a fost de 3,3 % vs. 0,6% în grupul control. Cel de-al doilea studiu cohortă a fost de tip retrospectiv cu date obținute din baza rețelei de asigurări naționale de sănătate Taiwan în perioada 1998-2010. Această creștere nu a fost confirmată de alte studii publicate [16-20].

EMA și Health Canada (HC) [20] au concluzionat că există o relație de cauzalitate între consumul de fluorochinolone și apariția fenomenului de dezlipire de retină și au recomandat introducerea unei avertizări de urgență a pacienților privind simptomele acestei urgențe medicale (flash-uri luminoase, pete negre, defecte de câmp vizual, scăderea acuității vizuale) și importanța vizitei imediate la oftalmolog în cazul apariției acestor simptome.

În plus, în iulie 2016, EMA a cerut deținătorilor autorizațiilor de punere pe piață a medicamentelor conținând fluorochinolone, informații suplimentare de siguranță privind asocierea utilizării lor cu creșterea riscului de anevrism și disecție aortică. Tot în iulie 2016, în urma unui review de siguranță, FDA a solicitat tuturor deținătorilor de autorizații de punere pe piață a produselor conținând fluorochinolone, modificarea documentelor de etichetare ale acestora pentru a accentua avertizările de siguranță, inclusiv inducerea de reacții adverse de tipul infirmitate, potențial permanentă, precum și pentru a limita utilizarea acestor antimicrobiene exclusiv pentru infecții bacteriene grave.

Review-ul de siguranță al FDA a demonstrat că fluorochinolonele administrate atât pe cale orală, cât și injectabilă sunt asociate cu tulburări la nivelul tendoanelor, mușchilor, articulațiilor, nervilor și sistemului nervos central. Aceste reacții adverse pot apărea de la câteva ore până la săptămâni, după expunerea la fluorochinolone și pot fi permanente. Se consideră că riscul apariției acestor reacții adverse depășește beneficiile în cazul pacienților cu sinuzită bacteriană acută, exacerbare acută a bronșitei cronice și infecții de tract urinar necomplicate. Riscurile grave asociate cu utilizarea fluorochinolonelor pentru aceste tipuri de infecții, în general fără complicații, nu compensează beneficiile pentru pacienții cu alte opțiuni de tratament. FDA a concluzionat că administrarea fluorochinolonelor trebuie limitată în cazul acestor afecțiuni, doar pacienților pentru care nu există alternativă terapeutică.

Pentru alte infecții bacteriene grave, printre care antrax, pestă sau pneumonie bacteriană, beneficiul utilizării fluorochinolonelor depășește riscul, de aceea ele rămân opțiuni terapeutice în aceste cazuri. În prezent, EMA a solicitat date de siguranță suplimentare deținătorilor de autorizații de punere pe piață pentru produse conținând fluorochinolone, în vederea stabilirii unei corelații între utilizarea acestora și apariția anevrismului și disecției de aortă.  După cum spunea Edward Cox, directorul Biroului de Produse Antimicrobiene din cadrul Centrului de Evaluare și Cercetare a Medicamentelor al FDA: „Fluorochinolonele au riscuri și beneficii care trebuie luate atent în considerare. Este important ca atât specialiștii în domeniul sănătății, cât și pacienții să fie informați de acestea pentru a lua decizia potrivită în privința utilizării lor”.

Bibliografie:

1. Zhanel GG,Walkty A, Vercaigne L, et al.  Fluoroquinolones in Canada: a critical review. Can J Infect Dis, 1999, vol. 10 (pg. 207-38).
2. Takahashi, H., Hayakawa, I., & Akimoto, T. (2002). The history of the development and changes of quinolone antibacterial agents. Yakushigaku Zasshi, 38(2), 161-179.
3. Andersson, M. I., & MacGowan, A. P. (2003). Development of the quinolones. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 51(suppl 1), 1-11.
4. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Zanocin 200 mg, comprimate filmate”. Actualizat martie 2015.
5. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Cuminol 250-500 mg, comprimate filmate”. Actualizat februarie 2010.
6. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Pefloxacină Laropharm 400 mg, comprimate filmate”. Actualizat noiembrie 2007.
7. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Norfloxacină Laropharm 400 mg, comprimate filmate”. Actualizat octombrie 2015.
8. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Levofloxacină Actavis 500 mg, comprimate filmate”. Actualizat iulie 2016.
9. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Avelox 400 mg, comprimate filmate”. Actualizat septembrie 2015.
10. FDA alert [7/8/2008] Information for Healthcare Professionals: Fluoroquinolone Antimicrobial Drugs [ciprofloxacin (marketed as Cipro and generic ciprofloxacin), ciprofloxacin extended-release (marketed as Cipro XR and Proquin XR), gemifloxacin (marketed as Factive), levofloxacin (marketed as Levaquin), moxifloxacin (marketed as Avelox), norfloxacin (marketed as Noroxin), and ofloxacin (marketed as Floxin)].
11. Khaliq, Y., & Zhanel, G. G. (2003). Fluoroquinolone-associated tendinopathy: a critical review of the literature. Clinical infectious diseases, 36(11), 1404-1410.
12. Safety Labeling Changes Approved By FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER) – February 2011.
13. FDA ALERT [8/15/2013] FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection.
14. Etminan, M., Forooghian, F., Brophy, J. M., Bird, S. T., & Maberley, D. (2012). Oral fluoroquinolones and the risk of retinal detachment. JAMA, 307(13), 1414-1419.
15. Kuo, S. C., Chen, Y. T., Lee, Y. T., Fan, N. W., Chen, S. J., Li, S. Y., Fung, C. P. (2013). Association between recent use of fluoroquinolones and rhegmatogenous retinal detachment: a population-based cohort study. Clinical infectious diseases, cit708.
16. Eftekhari, K., Ghodasra, D. H., Haynes, K., Chen, J., Kempen, J. H., & VanderBeek, B. L. (2014). Risk of retinal tear or detachment with oral fluoroquinolone use: a cohort study. Pharmacoepidemiology and drug safety, 23(7), 745-752.
17. Fife, D., Zhu, V., Voss, E., Levy-Clarke, G., & Ryan, P. (2014). Exposure to oral fluoroquinolones and the risk of retinal detachment: retrospective analyses of two large healthcare databases. Drug safety, 37(3), 171-182.
18. Kapoor, K. G., Hodge, D. O., Sauver, J. L. S., & Barkmeier, A. J. (2014). Oral fluoroquinolones and the incidence of rhegmatogenous retinal detachment and symptomatic retinal breaks: a population-based study. Ophthalmology, 121(6), 1269-1273.
19. Chui, C. S., Wong, I. C., Wong, L. Y., & Chan, E. W. (2014). Association between oral fluoroquinolone use and the development of retinal detachment: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, dku507.
20. EMA/PRAC/337405/2014 Pharmacovigilance Risk Assessment Committee PRAC recommendations on signals adopted at the PRAC meeting of 10-13 June 2014.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București