Oportunităţile terapeutice şi riscurile inhibitorilor JAK

Introducere

Inhibitorii kinazelor Janus s-au constituit într-o nouă clasă terapeutică cu oportunităţi promiţătoare în cazul unor boli dificil de gestionat cu tratamentele clasice. Poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică sau mielofibroza se înscriu deja printre afecţiunile pentru care inhibitorii JAK oferă noi alternative terapeutice. Alte formule farmaceutice de acest tip sunt în curs de testare, inclusiv pentru tratarea unor afecţiuni ca boala Crohn, dermatita atopică ori Alopecia areata. Dincolo de entuziasmul generat de avantajele inhibitorilor JAK, va trebui însă clarificată şi problematica riscului de reacţii adverse grave ale acestora.

Succesul înregistrat la începutul anilor 2000 de un inhibitor de tirozin kinază (imatinib) în tratamentul leucemiei mieloide cronice a reconfirmat faptul că țintirea kinazelor este nu numai fezabilă, dar şi în măsură să schimbe radical regulile jocului, după cum arată Schwartz et al. într-un studiu privind inhibitorii JAK [1].

Deşi domeniul oncologic a fost iniţial principalul beneficiar al formulelor cu inhibitori de tirozin kinază (TK), descoperirile ulterioare au favorizat extinderea ariei de aplicabilitate a acestora.

În special inhibitorii kinazelor din familia Janus (Janus kinase – JAK) au intrat în atenţia cercetătorilor şi au condus deja la aprobarea unor produse farmaceutice mai eficiente faţă de medicamentele convenţionale şi cu anumite avantaje în comparaţie cu inovatoarele terapii biologice.

Astfel, inhibitorii JAK (denumiţi şi jakinibs în literatura de specialitate) s-au constituit într-o clasă de medicamente distinctă, fiind clasificaţi ca DMARD (disease-modifying anti-rheumatic drugs) cu moleculă mică, faţă de DMARD convenționale și DMARD biologice. 

Una dintre diferenţele care departajează inhibitorii JAK de agenţii biologici constă în faptul că ei acţionează la nivel intracelular şi nu extracelular, inactivând o varietate de mediatori implicaţi în patologia bolilor.

Pe de altă parte, aşa cum sublinia profesorul Robert Moots cu ocazia Congresului Naţional de Reumatologie 2018, fiind molecule mici, pot fi introduşi în tablete cu administrare o dată sau de două ori pe zi. Această caracteristică îi face mai accesibili faţă de medicamentele biologice, care necesită administrare prin injecţii sau perfuzii. Nu în ultimul rând, inhibarea lor este parţială şi selectivă, iar timpul de înjumătăţire limitat. „Sunt interacţiuni reversibile şi funcţionează pe o perioadă scurtă de timp. Deci, dacă este nevoie (pacientul are, de exemplu, o infecţie), poţi opri rapid inhibitiorii JAK, oprind şi efectele medicaţiei, ceea ce ajută la siguranţă”, consideră Robert Moots. [2]

Un alt atu este păstrarea eficienţei, chiar şi în condiţiile întreruperii şi reluării de mai multe ori a tratamentului, datorită faptului că jakinibs nu generează anticorpi antimedicament, cum se întâmplă cu o bună parte dintre agenţii biologici. Primii inhibitori JAK aprobaţi sunt tofacitinib, baricitinib şi ruxolitinib. În primăvara acestui an, peficitinib a fost autorizat în Japonia pentru tratarea artritei reumatoide. Totodată, sunt în curs de testare, în diverse stadii, o serie de alţi inhibitori JAK ca filgotinib, upadacitinib, decernotinib, BMS-986165, PF-06651600, PF-06700841, CTP-543 etc.

Rolul kinazelor Janus

Janus kinazele aparţin unei familii specifice de TK care include patru membri: JAK1 (Janus-associated kinase 1), JAK2 (Janus-associated kinase 2), JAK3 (Janus-associated kinase 3) şi TYK2 (Tyrozine kinase 2).

JAK sunt legate de domeniile intracelulare ale receptorilor citokinelor de tip I/II. Receptorii acestui tip de citokine nu prezintă activitate enzimatică, însă depind de modul în care JAK transduc semnalele intracelulare [1].

STAT (signal transducer and activator of transcription), o clasă de factori transcripţionali cu localizare citosolică, este un substrat important al JAK. Activarea JAK duce la fosforilarea tirozinelor din endodomeniile receptorilor şi din diverse alte substrate, principala proteină ţintă fiind STAT [3]. După fosforilare, STAT disociază de receptor şi dimerizează. STAT în formă de dimer translocă în nucleu, se fixează la ADN și reglează expresia genelor. Aceasta poate atât să activeze cât și să reprime transcripția genetică [4].

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

JAK-STAT mediază efectul multor molecule diferite, incluzând interleukine (IL), interferoni (IFN), factori de stimulare a coloniilor, factori de creștere și hormoni, care îşi exercită funcţia prin receptorii de tip I şi II [5].

Indicaţii terapeutice actuale

Inhibarea kinazelor Janus întrerupe calea JAK-STAT [4]. Întrucât multe dintre citokinele cheie folosesc această cale pentru a-și exercita efectele, blocarea lor cu inhibitori JAK oferă numeroase posibilităţi terapeutice.

Influenţa citokinelor dependente de JAK asupra imunopatologiei şi proceselor inflamatorii a fost exploatată în scopul tratării bolilor mediate imun şi celor autoinflamatorii de tipul poliartritei reumatoide sau artritei psoriazice. Studiile în derulare vizează extinderea aplicabilităţii jakinibs în tratarea unor afecţiuni precum boala Crohn, psoriazisul, spondilita anchilozantă, Alopecia areata, dermatita atopică, tulburările unei singure gene, cum ar fi interferonopatiile, şi altele.   

Poliartrita reumatoidă

Pentru tratamentul poliartritei reumatoide (PAR) active, moderată până la severă, sunt disponibili în prezent mai mulţi inhibitori JAK.

Tofacitinib a fost aprobat în asociere cu metotrexat (MTX) la pacienții care au răspuns inadecvat la DMARD convenţionale sau la cei care nu tolerează unul sau mai multe DMARD. Tofacitinib poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranță la MTX sau când tratamentul cu MTX nu este adecvat.

Tofacitinib este un inhibitor de JAK1, JAK3 și într-o măsură mai mică de JAK2.  Inhibând JAK1 și JAK3, tofacitinib atenuează semnalizarea interleukinelor și interferonilor cu rol imun și inflamator [6].

În studii, tofacitinib s-a dovedit superior MTX, non-inferior adalimumab și eficace la pacienții care au eșuat în multiple terapii biologice. În plus, s-a demonstrat (prin teste precum radiografia convențională și imagistica prin rezonanță magnetică) că tofacitinib a împiedicat progresia bolii articulare la nivel structural [1].

Un alt inhibitor JAK, baricitinib, oferă alternativă în tratamentul PAR, la pacienți care nu au răspuns adecvat sau care au intoleranță la unul sau mai multe DMARDc. Baricitinib poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu metotrexat conform datelor disponibile privind diferitele combinații [7]. Baricitinib este un inhibitor al kinazelor JAK1 și JAK2. Şi în cazul său au fost constatate îmbunătăţiri la pacienții cu răspuns refractar la DMARDc, atât în ceea ce priveşte calitatea vieţii, cât şi în privinţa afectării structurale a articulaţiilor [7]. În studii, baricitinib s-a dovedit superior şi inhibitorului TNF adalimumab la pacienții refractari la metotrexat, un rezultat neatins anterior [1].

Din luna martie, şi peficitinib a primit undă verde, deocamdată doar în Japonia, pentru tratamentul artritei reumatoide. Peficitinib este un pan-JAK (acţionează asupra tuturor celor patru kinaze JAK, cu o oarecare selectivitate pentru TYK2). Acesta suprimă activarea și proliferarea celulelor inflamatorii implicate în inflamația sinovială și distrugerea articulațiilor [9].

Şi ruxolitinib este testat în vederea extinderii indicaţiei de PAR. În stadii avansate mai sunt filgotinib (JAK1) şi upadacitinib (JAK1), dar au avansat şi studiile pentru decernotinib (JAK3), itacitinib (JAK1) sau SHR0302 (JAK1 > JAK2, JAK3) [5].

Artrita psoriazică

Tofacitinib în asociere cu MTX a fost autorizat pentru tratamentul artritei psoriazice (Aps) la pacienții care au avut un răspuns inadecvat sau care nu au tolerat un DMARDc. În studiile principale pentru APs, tofacitinib s-a dovedit eficient în ameliorarea simptomelor bolii nu doar faţă de placebo, ci şi comparativ cu adalimumab [6]. Astfel, în cadrul unui studiu cu peste 400 de subiecţi, simptomele s-au îmbunătățit substanțial la 50% dintre pacienţii trataţi cu tofacitinib şi la 52% dintre pacienții trataţi cu adalimumab după trei luni, comparativ cu numai 33%, în grupul placebo. Şi filgotinib şi upadacitinib sunt testaţi pentru introducerea în terapia APs.

Colita ulcerativă

Tofacitinib a fost aprobat şi pentru tratamentul colitei ulcerative (CU), moderată până la severă, când pacienţii au răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul terapeutic sau nu au tolerat tratamentul convențional ori un agent biologic. În două studii principale, 18% şi respectiv 17% dintre pacienţii trataţi cu tofacitinib (comparativ cu 8% şi 4% dintre cei cu placebo) au obţinut ameliorarea bolii, prezentând simptome ușoare sau lipsa simptomelor după 8 săptămâni de terapie. Într-un al treilea studiu, 34% dintre pacienții care au primit tofacitinib prezentau simptome ușoare sau lipsa simptomelor după un an de tratament, comparativ cu numai 11%, în eşantionul placebo [6]. Pentru tratarea CU, se mai efectuează studii cu peficitinib, filgotinib şi upadacitinib [5].

Mielofibroza

Inhibitorul de JAK1 şi JAK2 ruxolitinib este autorizat pentru tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu mielofibroză primară, mielofibroză postpolicitemie vera sau posttrombocitemie esenţială. Ruxolitinib inhibă proliferarea celulară în cazul modelelor celulare dependente de citokine ale neoplaziilor hematologice, ca şi proliferarea celulelor Ba/F3 devenite independente de citokine prin expresia proteinei mutante JAK2V617F [8].

Ruxolitinib ameliorează simptomele asociate mielofibrozei şi îmbunătăţeşte calitatea vieţii pacienţilor suferinzi. În studiile clinice, circa 40% dintre pacienţi au obţinut o reducere mai mare sau egală cu 35% din valoarea iniţială a volumului splenic în săptămâna 24 de administrare (CONFORT 1), respectiv în săptămâna 48 de tratament (CONFORT 2) [8].

GVHD

În luna mai, agenţia americană FDA a aprobat ruxolitinib pentru tratamentul afecţiunii grefă contra gazdă  (graft-versus-host disease – GVHD) acută, refractară la steroizi, în cazul pacienţilor adulți și al copiilor cu vârsta de cel puţin 12 ani.

Indicaţii terapeutice în testare

Psoriazisul

Datorită dependenței de JAK a multiplelor citokine implicate în patogeneza psoriazisului, tofacitinibul a fost testat extensiv în studii clinice pentru tratamentul acestei boli [1].

Deşi a produs îmbunătăţiri semnificative ale scorurilor PASI, în testele comparative cu un inhibitor TNF (etanercept), tofacitinib a necesitat doza de 10 mg de două ori pe zi pentru a-şi păstra non-inferioritatea, impunând o mai bună clarificare a raportului risc-beneficiu [1]. În plus, întreruperea tratamentului a condus la reapariția simptomelor la peste jumătate din pacienţi. Aplicarea unui preparat topic cu tofacitinib (2%) a fost, de asemenea, testată într-un studiu de fază 2 cu rezultate superioare faţă de placebo în săptămâna 8, dar nu şi în săptămâna 12 [5].

Baricitinib, în doze de 8 mg sau 10 mg pe zi, a condus la scoruri PASI75 semnificativ mai bune în săptămâna 12 de administrare, comparativ cu placebo. Majoritatea subiecţilor au menţinut aceste scoruri până în săptămâna 24 [5].

Şi utilizarea ruxolitinib ca preparat topic a relevat o ameliorare a psoriazisului comparativ cu placebo sau cu alte terapii aprobate, dar nu a fost vorba de o îmbunătățire susținută după întreruperea tratamentului [1]. Formulele topice rămân o alternativă de studiat ca urmare a riscului nesemnificativ de toxicitate sistemică.  Printre inhibitorii JAK mai noi cu care s-au obţinut unele rezultate pozitive în terapia psoriazisului se înscriu peficitinib, itacitinib şi PF-04965842.

Boala Crohn

Spre deosebire de CU, boala Crohn (BC) nu a răspuns satisfăcător nici la inhibitorii TNF, nici la inhibitorii JAK. Baza diferențelor de eficacitate nu este încă pe deplin înţeleasă.

Sunt studiaţi în continuare inhibitori mai vechi ca ruxolitinib, dar şi inhibitori noi ca filgotinib şi upadacitinib. În studiile cu filgotinib şi upadacitinib un număr semnificativ mai mare de pacienţi au obţinut remisie şi răspuns clinic în săptămâna 10 şi respectiv săptămâna 16 de tratament, faţă de placebo. Studiile de fază 2 și 3 urmează să probeze eficacitatea și siguranța upadacitinib ca terapie de inducție la pacienții cu BC rezistentă la tratamentele convenționale sau biologice și să evalueze fezabilitatea acestuia în terapia de întreținere a BC [5].

Alte afecţiuni dermatologice

Cercetările din ultimii ani au arătat că, în afară de psoriazis, există și alte boli dermatologice inflamatorii pentru care inhibitorii JAK pot fi folositori.

Până în prezent, jakinibs şi-au demonstrat potenţialul în tratamentul dermatitei atopice, Alopeciei areata și vitiligo. De asemenea, o serie de rapoarte de caz sugerează aplicabilitatea jakinibs în tratarea dermatomiozitei, dermatitei actinice cronice, eritemului multiform, sindromului hipereozinofilic, lupusului, printre altele [10].

În dermatita atopică, sunt testate preparate sistemice şi topice cu tofacitinib, ruxolitinib topic, dar şi preparate orale cu baricitinib, upadacitinib sau alţi jakinibs experimentali [5].

În Alopecia areata, inhibarea căii JAK-STAT s-a dovedit fezabilă pentru a influenţa pozitiv evoluţia bolii: refacerea părului după 3-5 luni de tratament, ameliorarea distrofiei unghiei în contextul AA, îmbunătăţirea scorului SALT etc. Au fost iniţiate studii cu ruxolitinib, tofacitinib şi baricitinib, pentru primele două fiind testate formule orale şi topice. Preparatele sistemice au dat rezultate mai bune şi mai concludente decât cele topice, însă efectele dispar la întreruperea tratamentului [5].

Pentru vitiligo, literatura de specialitate consemnează câteva cazuri de pacienţi care au înregistrat îmbunătăţiri majore (repigmentarea aproape completă a zonei afectate) cu inhibitori JAK precum tofacitinib sau ruxolitinib. Depigmentarea a reapărut însă după întreruperea tratamentului [10]. Preparatele topice cu ruxolitinib testate în prezent cu rezultate încurajatoare ar putea oferi soluţii pe termen lung în tratarea acestei afecţiuni.

Extinderea ariei de acţiune a jakinibs

Tratarea spondilitei anchilozante cu inhibitori JAK face obiectul mai multor studii clinice cu tofacitinib, filgotinib şi upadacitinib [5]. Efectele filgotinib asupra uveitei non-infecţioase şi sindromului Sjögren sunt evaluate în cadrul unor studii de fază 2. La fel şi aplicabilitatea baricitinib în tratarea arteritei cu celule gigante. Totodată, ruxolitinib a fost inclus într-un studiu de fază 2 pentru terapia sindromului hemofagocitic [5].

Prima generaţie de inhibitori JAK vs. noua generaţie

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Jakinibs de primă generaţie acţionează asupra mai multor kinaze Janus, influenţând deci o largă varietate de citokine. Raţiunea neselectivităţii constă în faptul că inhibitorii JAK non-selectivi s-au dovedit deja siguri, iar blocarea mai multor tipuri de JAK poate crește eficacitatea terapeutică [1].

Noua generaţie de jakinibs este concentrată pe o mai mare selectivitate. Selectivitatea urmăreşte reducerea efectelor adverse, în special a celor care rezultă din inhibarea JAK2, iar conceperea unor jakinibs selectivi ar putea, în principiu, să mențină eficacitatea și să îmbunătățească siguranța [1].

Totuşi acest lucru este departe de a fi tranşat. „Beneficiile, riscurile și mecanismele optime pentru realizarea selectivității in vivo rămân evazive. Deși mulţi inhibitorii noi sunt selectivi in vitro, selectivitatea lor în sfera clinică nu este pe deplin conturată și rămâne de dovedit. În plus, blocarea selectivă a unei izoforme JAK poate fi suficientă sau chiar avantajoasă în anumite boli mediate imun, în timp ce, în alte tipuri de afecţiuni, poate fi necesară blocarea mai multor JAK”, evidenţiază Schwartz et al. [1].

Problematica siguranţei jakinibs

În general, studiile au relevat un profil de siguranţă acceptabil şi comparabil cu cel al terapiilor biologice. În afară de reacţiile comune şi temporare, cunoscute deja, administrarea de jakinibs poate favoriza, în cazuri rare, reacţii severe, unele cu potenţial letal.

Din cauza alterării răspunsului imun, s-a observat creşterea incidenţei infecţiilor, reactivarea tuberculozei şi herpes zoster, dar şi posibila favorizare a malignităţilor. Influenţa inhibitorilor JAK asupra riscului cardiovascular (prin modificarea profilului lipidic) nu a fost încă stabilită. Au mai fost semnalate reacţii de tipul perforaţiei gastrointestinale, dar şi tromboembolism venos şi embolism pulmonar.

Agenţia Europeană a Medicamentelor a emis în luna mai o atenţionare privind administrarea dozei de 10 mg de tofacitinib de două ori pe zi la pacienţii cu risc înalt de embolism pulmonar [11]. Recomandarea survine ca urmare a rezultatelor preliminare ale unui studiu referitor la doza de siguranţă a tofacitinib, comparativ cu un inhibitor TNF pentru tratamentul artritei reumatoide. Studiul a relevat o înmulţire evidentă a cazurilor de embolism pulmonar (19 cazuri versus 3) şi de deces (45 cazuri versus 25) la pacienţii trataţi cu două doze de 10 mg de tofacitinib zilnic. În luna februarie şi FDA semnalase acest risc potenţial.

Studiile și supravegherea postautorizare vor aduce mai multe clarificări vizavi de reacţiile adverse periculoase ale inhibitorilor JAK de primă generaţie. Pentru inhibitorii selectivi, de nouă generaţie, conturarea profilului de siguranţă este abia la început. Coroborarea datelor provenite de la cele două categorii de inhibitori JAK va completa mai temeinic în viitor raportul risc/beneficiu al acestui tip de tratament.

Referințe bibliografice:

1. D. M. Schwartz, Y. Kanno, A. Villarino, M. Ward, M. Gadina, J. J. O’Shea – JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases, Nat Rev Drug Discov. 2017 Dec 28; 17(1): 78;
2. RaportuldeGardă.ro – Interviu cu profesorul Robert Moots, Universitatea din Liverpool – Congresul Naţional de Reumatologie 2018;
3. M. Leabu, M. T. Nechifor – Biomembranele, unitate în diversitate, Vol.1, Editura Medicală Amaltea, 2014; www.mircea-leabu.ro;
4. P. Kubler – Janus kinase inhibitors: Mechanisms of action, Aust Prescr 2014; 37:154-7; NPS MedicineWise;
5. G. E. Fragoulis, I. B. McInnes, S. Siebert – JAK-inhibitors. New players in the field of immune-mediated diseases, beyond rheumatoid arthritis, Rheumatology, Volume 58, Issue Suppl 1, February 2019;
6. European Medicines Agency – Xeljanz (tofacitinib);
7. European Medicines Agency – Olumiant (baricitinib);
8. European Medicines Agency – Jakavi (ruxolitinib);
9. Astellas Pharma – Smyraf® tablets approved in Japan for the treatment of RA in patients who have an inadequate response to conventional therapies, Mar, 2019;
10. W. Damsky, B. A. King – JAK inhibitors in dermatology: the promise of a new drug class, J Am Acad Dermatol. 2017 April; 76(4);
11. EMA – Restrictions in use of Xeljanz while EMA reviews risk of blood clots in lungs, May 2019.

Mihaela Cretu

Asistent de farmacie