Particularitati ale tratamentului medicamentos la femeia gravida

In sarcina, tratamentele medicamentoase ridica anumite probleme legate de amenintarea unui potential efect teratogen al medicamentelor (1). Prezenta sarcinii modifica farmacocinetica medicamentelor utilizate, anumite medicamente putand afecta fatul (2). Ingrijorarea legata de administrarea medicamentelor la gravide a fost declansata de anumite evenimente istorice, care includ “criza” talidomidei din anii 1960 si efectele teratogenice legate de utilizarea dietilstilbestrolului in 1971 (3). Aceste evenimente au condus la stabilirea unor reguli stricte legate de etichetarea medicamentelor si administrarea medicamentelor la gravide, impunand demonstrarea sigurantei si eficacitatii fiecarui medicament inainte de comercializarea sa (4).

Modificarile fiziologice unice din sarcina afecteaza farmacocinetica medicamentelor administrate femeilor gravide. In timpul graviditatii, volumul plasmatic al femeii creste cu 30-50%, de asemenea cresc si debitul cardiac si rata filtrarii glomerulare. Acesti factori contribuie la scaderea concentratiei circulante a anumitor medicamente (in special a celor excretate renal) la femeile gravide, cu obtinerea unui nivel subterapeutic al medicamentelor. In sarcina creste de asemenea si tesutul adipos, ceea ce conduce la cresterea volumului de distributie al medicamentelor solubile in grasime. Scaderea concentratiei albuminei plasmatice in sarcina creste volumul de distributie al medicamentelor care se leaga de proteine, ca de exemplu anticonvulsivantele. Insa drogurile nelegate sunt excretate mai rapid prin rinichi si ficat si aceasta compenseaza efectul de crestere a volumului de distributie. Din cauza efectului progesteronului, golirea gastrica este intarziata, in special in al treilea trimestru, intarziind astfel debutul efectului medicamentelor (5). Utilizarea concomitenta a anumitor medicamente in timpul sarcinii, cum sunt antiacidele, fierul si vitaminele, ar putea de asemenea sa inactiveze celelalte medicamente. Absorbtia intramusculara a medicamentelor este in general mai rapida datorita fluxului mare de sange (5). Estrogenii si progesteronul modifica activitatea enzimelor hepatice, ceea ce poate creste acumularea medicamentelor sau poate scadea eliminarea altor medicamente (6).

Transferul placentar al medicamentelor

Pentru ca un medicament sa determine un efect teratogen sau farmacologic asupra fatului, este necesar ca acesta sa traverseze circulatia materna si sa ajunga in circulatia fetala prin intermediul placentei (7). Rata acestui transfer depinde de proprietatile chimice ale drogului respectiv, cum ar fi legarea de proteine, diferentele de pH, solubilitatea lipidica si greutatea moleculara a acestuia (8). Numai medicamentele libere, nelegate, traverseaza placenta. In timpul sarcinii, albumina plasmatica materna scade, in timp ce albumina fetala creste. Ca urmare, creste concentratia drogurilor libere care traverseaza placenta pentru a ajunge la fat. PH-ul fetal este usor mai acid decat cel matern si astfel bazele slabe sunt mai susceptibile de a traversa placenta (9). Drogurile moderat solubile in lipide pot difuza cu usurinta prin membrana placentara. Drogurile cu greutate moleculara mica (<500 g/mol) difuzeaza liber prin placenta. Drogurile cu o greutate moleculara mai mare (intre 500-1000 g/mol) traverseaza placenta mai putin usor, in timp ce anumite medicamente cu o greutate moleculara mai mare (>1000 g/mol) nu traverseaza membrana placentara (8). Transferul transplacentar de droguri creste in al treilea trimestru din cauza fluxului de sange crescut matern si placentar, scaderii grosimii si cresterii suprafetei placentei (5).

Sarcina si tratamentele medicamentoase

Pentru ca un medicament sa produca efectul dorit, el trebuie sa fie sigur, eficace si utilizat in mod rational (10). In general, medicamentele nu trebuie utilizate in sarcina, decat daca este absolut necesar. Desi este de dorit evitarea unui tratament medicamentos in sarcina, acest lucru nu este intotdeauna posibil, deoarece gravidele pot prezenta afectiuni anterioare sarcinii care necesita continuarea tratamentului sau pot dezvolta afectiuni pe perioada graviditatii, care necesita tratament (de exemplu, astm bronsic, epilepsie, hipertensiune arteriala). De asemenea, unele medicamente ca vitamine, minerale, fier, suplimente nutritive, sunt esentiale pentru sanatatea femeii gravide si a fatului. Aproximativ 8% dintre femeile gravide au nevoie de tratament medicamentos din cauza bolilor cronice si a complicatiilor legate de sarcina (10). Multe femei iau medicamente in primele saptamani de sarcina inainte de a sti ca sunt gravide. Potrivit studiilor, la 59% dintre femeile gravide li se prescrie o medicatie, alta decat vitamine sau suplimente cu minerale. Aproximativ 13% dintre gravide iau suplimente pe baza de plante (11). Mai mult de 90% dintre gravide iau medicamente pe baza de prescriptie sau OTC ori consuma alcool, tutun (12).

Femeile gravide sunt de obicei excluse din studiile medicale, iar rezultatele studiilor pe animale nu trebuie aplicate populatiei umane. De aceea, tratarea gravidelor cu unele medicamente este o problema si majoritatea medicilor sunt reticenti in a prescrie tratamente medicamentoase gravidelor. Teama de a nu provoca efecte nocive asupra fatului sau deces prin utilizarea de medicamente in timpul sarcinii a dus la numeroase provocari de cercetare clinica asupra sigurantei medicamentelor in sarcina. Prin urmare, informatiile privind siguranta medicamentelor in sarcina sunt obtinute de fapt din studii de caz, studii pe animale.

Un studiu din 2001 a constatat ca nu exista suficiente informatii despre riscul sau siguranta a mai mult de 90% din medicamentele aprobate de FDA intre anii 1980 si 2000, atunci cand sunt luate in timpul sarcinii (11). In ciuda informatiilor insuficiente despre siguranta medicamentelor in sarcina, statisticile privind OTC-urile si medicamentele eliberate pe baza de prescriptie arata ca acestea sunt larg folosite de catre femeile gravide.

In 1979, Food and Drug Administration (FDA) a dezvoltat un sistem de determinare a riscului teratogen al medicamentelor, care ofera indrumari terapeutice pentru clinician. Categoria A este considerata cea mai sigura, insa in sarcina se folosesc si unele medicamente din categoriile B si C. Definitiile acestor categorii sunt urmatoarele: A – niciun risc, B – orice risc este improbabil, C – nu exista date adecvate pentru medicamentele din aceasta categorie, D – exista date obiective asupra riscului fetal, insa beneficiile utilizarii la femeia gravida sunt acceptabile, in ciuda riscului. Categoria X cuprinde medicamente absolut contraindicate in sarcina.

In concluzie, natura unica a fiziologiei sarcinii reprezinta o provocare pentru tratamentul medicamentos al afectiunilor acute si cronice asociate sarcinii. Este responsabilitatea medicilor, dar si a farmacistilor sa consilieze femeia gravida cu privire la beneficiile si riscurile utilizarii medicamentelor in sarcina. Atunci cand ne aflam in situatia de a selecta un anumit medicament, este de preferat sa recomandam medicamente aflate in uz de o perioada lunga de timp, la care siguranta fetala a fost deja stabilita, chiar daca avem la dispozitie si alternative mai noi.

Bibliografie:

1. Banhidy F, Lowry RB, Czeizel AE. Risk and benefit of drug use during pregnancy. Int J Med Sci. 2005;2:100–6.
2. Deborah E, McCarter, Spaulding MS. Medications in pregnancy and lactation. Amer J Maternal Child Nursing. 2005;30:10–7.
3. Melton MW. Take two Aspirin or not? Risk of medication use during pregnancy. Mother Baby J. 1999;4:25–32.
4. Ward RW. Difficulties in the study of adverse fetal and neonatal effects of drug therapy during pregnancy. Semin Perinatol. 2001;25:191–5
5. Yankowitz J, Niebyl JR, editors. Drug therapy in pregnancy. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott William Wilkins; 2001.
6. Hansen W, Yankowitz J. Pharmacologic therapy for medical disorders during pregnancy. Clin Obstet Gynaecol. 2002;45:136–52.
7. Sorensan MK, Phillips BB, Mutnick AH. Drug use in specific patient populations: Pediatric, Pregnant, Geriatric. In: Shargel L, Mutnick A, editors. Comprehensive Pharmacy Review. 5th ed. Philadelphia: Lippincott William Wilkins; 2004. pp. 673–82.
8. Kraemer K. Placental transfer of drugs. Neonatal Network. 1997;16:65–7.
9. Loebstein R, Lalkin A, Koren G. Pharmacokinetic changes during pregnancy and their clinical relevance. Clin Pharmacokinet. 1997;33:328–43.
10. Sharma R, Kapoor B, Verma U. Drug utilization pattern during pregnancy in North India. J Med Sci. 2006;60:277–87.
11. Andrade SE, Gurwitz JH, Davis RL, Chan KA, Finkelstein JA, Fortman K, et al. Prescription drug use in pregnancy. Am J Obstet Gynaecol. 2004;191:398–407.
Porter RS, editor. The Merck Manual’s Online Medical Library. Whitehouse Station: Merck Research La

Dr. Camelia Diaconu

Sef de lucrari UMF "Carol Davila", Bucuresti, Spitalul Clinic de Urgenta Floreasca
Medic primar boli interne, specialist cardiologie