Preformularea medicamentelor – metode de imbunatatire a solubilitatii

Rezumat:

La ora actuala se inregistreaza o preocupare tot mai accentuata a companiilor farmaceutice pentru a descoperi si dezvolta rapid noi medicamente. Aceasta se datoreaza pe de-o parte iesirii de sub protectia patentului a unor medicamente, iar pe de alta parte pentru a contacara concurenta producatorilor de generice. Rata de succes realizata de industrie pentru a aduce un medicament candidat pe piata nu este mai mare de 10% si se estimeaza ca din 30.000 de compusi sintetizati doar 0,003% vor arata un randament satisfacator al investitiilor .

Ulterior sintezei unei noi entitati chimice cu actiune terapeutica evidenta sunt necesare o serie de studii de concepere, dezvoltare, caracterizare si optimizare a formei farmaceutice dozate a acesteia. La elaborarea unor noi sisteme medicamentoase si optimizarea unor formulari farmaceutice este esentiala determinarea proprietatilor fizice si chimice ale substantelor medicamentoase utilizate, cat si a altor proprietati derivate.

Abstract:

In recent years, there has been a significant increase in pressure on pharmaceutical companies to discover and develop new medicines ever faster. This is do both to replace those coming off patent and to counter generic manufacturer competition. The success rate achieved by the industry of bringing a candidate drug to market is no more than 10% , and it is estimated that of 30.000 compounds synthesized only 0.003% of discovery compounds will show a satisfactory return on investment.

Subsequent to the synthesis of new chemical entities are apparent therapeutic activity requires a series of studies to design , development , characterization and optimization of its pharmaceutical dosage form. For developing new drug systems and optimization of pharmaceutical formulations it is essential to determine the physical and chemical properties of drug used and other derived properties.

Consideratii teoretice

Conceperea, proiectarea si realizarea unui nou medicament este un proces laborios ce se intinde, in medie, pe parcursul a minim 10 ani. Orice produs medicamentos este sustinut in existenta lui de doua etape:

(a)  realizarea medicamentului pornind de la substanta activa, excipienti si adjuvanti caracterizati fizico-chimic si farmacologic, cunoscuta ca preformulare, urmata de formulare si preparare intr-o forma farmaceutica sau sistem terapeutic printr-o tehnologie adecvata, ambalare si pastrare corespunzatoare;

(b)  obtinerea actiunii terapeutice dupa administrarea medicamentului printr-o absorbtie si biodisponibilitate conforma cu obiectivele stabilite in faza de formulare si preparare.

Preformularea presupune realizarea, pe baza unui program structurat a profilului fizico-chimic, mecanic, biologic al noii entitati, evaluarea posibilelor influente reciproce sau interactiuni cu o serie de excipienti utilizati la formulare, evaluarea stabilitatii, etc. In studiile de preformulare, in mod deosebit pentru o substanta medicamentoasa nou sintetizata sau in cazul unor noi utilizari terapeutice ale unor substante medicamentoase cunoscute, sunt deosebit de importante doua proprietati fundamentale: solubilitatea intrinseca si constanta de disociere.

Acestea vor indica daca este necesara identificarea unor metode pentru imbunatatirea biodisponibilitatii, care, uneori poate fi redusa datorita solubilitatii scazute a substantei medicamentoase (1). Studiile de preformulare au rol in anticiparea problemelor si asigurarea cailor logice de rezolvare ale formularii diverselor produse medicamentoase lichide, semisolide si solide cu actiune sistemica sau locala. Caracteristicile de baza urmarite in faza de preformulare sunt legate de: solubilitate in apa sau alti solventi,  influenta pH-ului, formarea de saruri, coeficientul de partitie lipide/apa, relatia structura chimica-activitate farmacologica, stabilitatea substantei active medicamentoase in solutie si in stare solida. Proprietatile fizico-chimice ale substantei active, ale excipientilor precum si formularea medicamentului pot afecta in mare masura biodisponibilitatea si implicit absorbtia, eficacitatea terapeutica si stabilitatea acestuia.

Factori fizico-chimici specifici in preformulare – solubilitatea substantelor medicamentoase, viteza de dizolvare

Intre factorii ce influenteaza major biodisponibilitatea sunt inclusi solubilitatea in apa, viteza de dizolvare si permeabilitatea substantei medicamentoase (2). De aceea imbunatatirea solubilitatii si a vitezei de dizolvare a substantelor medicamentoase reprezinta unul din principalele aspecte ce se impun a fi cercetate in procesul dezvoltarii formelor dozate, si in mod deosebit a celor destinate administrarii orale sau transdermice. La ora actuala, rezolvarea problemelor legate de prezentarea convenabila a substantei medicamentoase precum si identificarea unor transportori adecvati ai acesteia constituie obiectul a numeroase cercetari. Progresele inregistrate sunt deosebit de importante avand in vedere faptul ca, la nivel international, in fiecare an, din cauza solubilitatii si biodisponibilitatii reduse, se cheltuie mai mult de 65 de miliarde $.

Coeficientul de solubilitate si viteza de dizolvare a unei substante medicamentoase dintr-o forma farmaceutica sunt parametrii ce influenteaza decisiv absorbtia si respectiv biodisponibilitatea medicamentelor. Solubilitatea indica gradul in care o substanta pura se poate dizolva intr-un solvent, alcatuind o solutie omogena, unde repartizarea atomilor, moleculelor, ionilor este uniforma. Solubilitatea este un parametru important deoarece de ea depinde atingerea concentratiei dorite in circulatia sistemica si obtinerea unui raspuns terapeutic optim.

Dezagregarea formei farmaceutice si dizolvarea substantei medicamentoase sunt procese necesare pentru ca absorbtia acesteia sa fie convenabila si respectiv pentru a se putea obtine raspunsul clinic dorit. Cedarea substantei medicamentoase din forma farmaceutica, numita si disponibilitate farmaceutica, poate fi influentata semnificativ de proprietatile fizico-chimice ale substantei medicamentoase si ale formei farmaceutice.

Pentru determinarea in vitro a disponibilitatii substantelor medicamentoase din forme farmaceutice se folosesc teste care au avantajul ca sunt mai usor de determinat si mai reproductibile decat testele in vivo, permitand studiul factorilor care pot influenta procesele fizico?chimce in absenta variabilelor fiziologice. Aceste determinari sunt necesare intrucat biodisponibilitatea depinde de proprietatile fizico?chimice ale medicamentelor (marimea particulelor, forma cristalina, de metoda de fabricare a formelor farmaceutice, de excipientii utilizati), pH?ul solventului etc. Toti acesti factori influenteaza dizolvarea in vitro.

Solubilitatea unei substante descrie cantitatea maxima din substanta ce se dizolva intr-o anumita cantitate de solvent, la o anumita temperatura. Cantitativ, solubilitatea este egala cu cantitatea de substanta ce se dizolva, la o anumita temperatura, in 100 g de solvent. Solubilitatea poate fi deci inteleasa ca fiind proprietatea unei substante de a se dizolva in anumite conditii intr-un solvent sau amestec de solventi rezultand un amestec omogen. Ea poate fi factorul ce conditioneaza formularea unui medicament si viitoarea sa eficacitate terapeutica. Substantele medicamentoase ce prezinta o buna solubilitate in apa nu ridica de obicei probleme la formulare si prezinta o biodisponibilitate buna pentru aproape orice cale de administrare. Substantele greu solubile sunt cele care ridica probleme la formulare deoarece atat dizolvarea, biodisponibilitatea cat si efectul terapeutic sunt functie de acest parametru.

Solubilizarea substantelor medicamentoase – principii de baza si metode de solubilizare

Preformularea si optimizarea sistemelor farmaceutice sub forma de solutii cu compusi bioactivi greu solubili reprezinta si la ora actuala o provocare in cercetarea farmaceutica. In mod ideal, o molecula de substanta medicamentoasa „bine echilibrata” trebuie sa fie suficient de hidrofila pentru a fi solubila in lichidele biologice apoase, cat si in solutiile tampon, dar si suficient de lipofila pentru a patrunde prin membranele biologice.

O substanta polara este solubila, dar ii lipseste liposolubilitatea pentru a fi permeabila prin membrane. De asemenea, prezenta unei incarcaturi ionice determina o slaba absorbtie in ciuda unei bune dizolvari. Pe de cealalta parte, substantele liposolubile prezinta dificultati in a se dizolva in mediul apos, dar nu au probleme in a patrunde prin membranele de absorbtie. Astazi, cercetarile isi indreapta atentia spre a mari numarul de medicamente ce prezinta un deficit de solubilitate atat in solventi aposi, cat si in cei lipofili. Se cere orientarea pentru gasirea celor mai bune formulari farmaceutice, care sa asigure produsului final toate calitatile pentru a mentine si adapta utilitatea sa clinica.

Sigur ca nu de fiecare data este usor de intervenit in faza de preformulare si respectiv formulare. Adesea sunt supraestimate posibilitatile de interventie in faza de formulare si de prezentare finala a medicamentului. Desi noile tehnologii din domeniul farmaceutic (precum micro- si nano-incapsularea, complexarea cu ajutorul ciclodextrinelor, solubilizarea cu cosolventi, dipersiile solide, micro si nano – emulsiile sau suspensiile, formele nanoparticulate, etc.) pot combate anumite inconveniente, nu intotdeauna pot fi aplicate cu succes sau sunt prea costisitoare si adesea sunt inlocuite de procedee simple, usor accesibile, reproductibile, care sa asigure atat eficienta terapeutica, cat si rentabilitatea economica (3).

In formularea unui medicament preocuparea principala nu este legata de un anumit grad de solubilitate al substantei medicamentoase si nici de alte aspecte referitoare la eliberarea acesteia in organism. In cautarea unor medicamente cu inalta activitate biologica, solubilitatea scazuta reprezinta foarte rar un obstacol deoarece testarea in vitro urmareste obtinerea unor concentratii active cu cat mai mici posibil, de ordinul micromolar, dar si mai bine, nanomolar. Totusi, problemele apar atunci cand in testele in vivo, si in particular in testele pe animale ce trebuie sa fie realizate in conditii sigure, sunt necesare cantitati mari de medicament ce trebuiesc administrate.

Acesta este momentul in care formulatorul are sarcina sa optimizeze solubilitatea pentru formele dozate ale noului medicament. Astfel apar doua interese principale: obtinerea pentru calea parenterala a unei forme injectabile, preferabil sub forma de solutie, in timp ce pentru calea orala se urmareste obtinerea unor forme farmaceutice cu dizolvare si absorbtie rapida a dozei de medicament. Totusi, multe din substantele medicamentoase nu prezinta o buna solubilitate in apa, de aceea s-au dezvoltat mai multe tehnici de solubilizare.

Solubilizarea este operatia prin care sunt aduse in solutie substante insolubile prin modalitati care faciliteaza dizolvarea. Acest termen de „solubilizare” a fost introdus de Mc. Bain si Hutchinson, care faceau referinta la solubilizarea micelara (adica posibilitatea de a trece in solutie substante insolubile obtinandu-se o solutie coloidala). Mai tarziu termenul a capatat o semnificatie mai vasta incluzand si alte metode de a trece in solutie substante insolubile. Unii autori insa considera ca solubilizarea se poate referi doar la utilizarea tensioactivilor in acest scop, celelalte metode fiind doar aplicatii ale dizolvarii clasice (4).

Nivelul molecular de dispersie reprezinta gradul ideal de dispersare a unei substante medicamentoase in organism. Daca proprietatile substantei nu permit o dizolvare completa a dozei de medicament in fluidele organismului sau daca este obligatorie obtinerea unei anumite concentratii dintr-o solutie apoasa, sunt necesare alte grade si sisteme eterogene de dispersie.

Solubilitatea, fenomenul de disociere al solutului in solvent in scopul obtinerii unui sistem omogen, este unul dintre cei mai importanti parametrii in vederea realizarii concentratiilor plasmatice dorite de medicament in circulatia sistemica, cu rezultate semnificative in atingerea obiectivului farmacologic urmarit. Solubilitatea redusa in mediu apos este principala problema intalnita cand se dezvolta noi entitati chimice (peste 40 % dintre acestea sunt practic insolubile in apa).

Deoarece este preferabil ca orice medicament ce trebuie sa se absoarba sa fie sub forma de solutie la locul de absorbtie, solubilizarea devine o provocare majora in formularile dezvoltate de catre echipele de cercetare. In acest sens au fost dezvoltate tehnici variate pentru imbunatatirea solubilitatii acestor entitati chimice sau principii active vegetale, de altfel putin solubile in mediu apos.

Aceste tehnici includ modificari de natura fizica si/sau chimica a medicamentului, prin reducerea dimensiunii particulelor, ingineria cristalelor, formarea de saruri solubile, dispersii solide, folosirea surfactantilor, complexarea si altele. Selectarea metodei optime pentru imbunatatirea acestui parametru tin cont de proprietatile medicamentului, de locul unde se realizeaza absorbtia, de doza de administrat, de formulare, de calea de administrare, de stabilitatea substantei medicamentoase si evident si de considerente economice (1, 5).

Exista trei principale modalitati pentru imbunatatirea solubilitatii (1):

1. Metode fizice (solubilizarea cu ajutorul cosolventilor, diverse sisteme farmaceutice complexe, etc). In ultimii ani nano- si bio- tehnologiile sunt extrem de frecvent utilizate in aproape toate domeniile de activitate si par sa ofere mijloace pentru atingerea unor scopuri altfel inaccesibile. In domeniul medical aceasta include atat imbunatatirea mijloacelor de diagnostic cat si a formularii in practica farmaceutica. Provocarea de a dezvolta noi sisteme terapeutice care sa imbunatateasca transportul si mai ales eliberarea sau chiar vectorizarea medicamentului trebuie sa combine excelent ingineria/formularea cu competentele extinse ale cunostiintelor biologice. Pe baza acestor considerente si a avantajelor pe care le prezinta au fost dezvoltate o serie de nanostructuri biocompatibile, care, recent si-au schimbat statutul, dintr-un subiect de cercetare de laborator intr-un instrument industrial puternic, distanta dintre caracteristicile lor ideal dorite si fezabilitatea tehnica micsorandu-se continuu.
2. Metode fizico-chimice ce constau in obtinerea de saruri cu o solubilitate mai mare decat a substantei ca atare. Aceasta metoda este aplicabila numai substantelor ce contin grupari ionizabile. Dintre metodele fizico-chimice de imbunatatre a solubilitatii importanta pentru domeniul farmaceutic prezinta solubilizarea prin formarea de saruri si complexarea.
3. Metode de sinteza ce urmaresc introducerea in molecula a unor grupari functionale ce imbunatatesc semnificativ solubilitatea. Prodrogurile, frecvent dezvoltate pentru aplicatii farmaceutice urmaresc modificarea structurii substantei prin legaturi covalente realizate intre grupari functionale potrivite. Aceste legaturi trebuie sa poata fi rupte hidrolitic sau enzimatic si astfel substanta activa sa fie eliberata in corp la locul potrivit dupa ce prodrogul a trecut prin caile de absorbtie.

Tehnicile de imbunatatire a solubilitatii pot fi sistematizate functie de modificarile pe care le presupun (1,3):

Modificari fizice

i.Reducerea dimensiunilor particulelor (micronizare; nanosuspensii; sonocristalizare; fluidizare supercritica).
ii.Modificarea starii cristaline (polimorfism; pseudopolimorfism).
iii.Dispersarea substantelor in “transportori” (carriers) (amestecuri eutectice; dispersii solide; solutii de solide).
iv.Complexarea – se refera la folosirea agentilor de complexare, in special a celor destinati obtinerii complecsilor de incluziune

Modificari chimice (solubilizarea cu agenti tensioactivi; formarea de complecsi sau de asociatii moleculare; formarea de saruri; introducerea de grupari hidrofile in molecule).

Alte metode de crestere a solubilitatii (cocristalizarea; folosirea cosolventilor; hidrotropia; adsorbtie selectiva sau folosirea transportorilor insolubili; folosirea prodrogurilor solubile; utilizarea polimerilor functionali; nanotehnologii)

Pentru asigurarea unui efect terapeutic scontat, formulatorul poate optimiza biodisponibilitatea printr-o alegere judicioasa a formei farmaceutice finale, recomandarea unei anume cai de administrare, printr-o combinare atenta a parametrilor fizico-chimici caracteristici substantei active precum si a celor farmaceutico-tehnologici.

Formulatorul trebuie insa sa fie constient de potentialul de interactiune al componentelor din formularea farmaceutica realizata, trebuie sa tina seama de faptul ca anumite modificari aduse substantei medicamentoase sau formularii in sine pot afecta siguranta, stabilitatea si nu in ultimul rand eficacitatea terapeutica a medicamentului.

Concluzii

Solubilitatea poate fi factorul ce conditioneaza formularea unui medicament si viitoarea sa eficacitate terapeutica. Imbunatatirea acestui parametru si stabilirea influentei pe care el o exercita la nivelul absorbtiei, biodisponibilitatii, stabilitatii si efectului terapeutic constituie obiective majore ce se impun a fi corect cercetate in conceperea si dezvoltarea de noi medicamente.

Bibliografie:

1. C. E. Dinu-Pirvu – Metode de investigare in chimia fizica a medicamentului, Ed. Printech, Bucuresti, 2013;
2. Popa L., M. V. Ghica, St. Moisescu – Biodisponibilitatea medicamentului, Ed. Printech, Bucuresti, 2013;
3. Popovici I., Lupuleasa D. – Tehnologie farmaceutica, vol.1, editia a-III-a, Ed. Polirom, Iasi, colectia BIOS, 2011;
4. Aulton M. E. –Pharmaceutics. The science of dosage form design, 2nd ed., Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002;
5. C. E. Dinu Pirvu, C. C. Arama, C. Radu, V. Uivarosi – “Preliminary preformulation studies for a new norfloxacin ruthenium (III) complex with biological activity”, Farmacia, 61(2), 2013, p. 251-261.

Dr. Cristina Dinu Pirvu

Dr. Dumitru Lupuleasa