Preparate ce conțin compuși bioactivi marini

Mii de compuși bioactivi derivați din organisme marine, caracterizați prin structuri unice și activități farmacologice diverse, au fost izolați până în prezent. Unii dintre acești compuși pot exercita efecte benefice în cazul anumitor boli grave, precum infecția cu HIV sau cancerul, însă aplicabilitatea lor terapeutică ar fi deosebit de extinsă. Sunt deja aprobate câteva preparate cu agenți bioactivi marini, iar multe altele se află în curs de testare și evaluare.

Introducere

Mediul marin se dovedește o sursă colosală de compuși cu caracteristici chimice neobișnuite și unice, pe care se poate baza modelarea moleculară și sinteza unor medicamente cu o mai mare eficacitate și specificitate pentru terapii [1]. După cum arată Alves et al., deși organismele marine nu au o istorie bine conturată în medicina tradițională, în ultimele decenii, progresele înregistrate în sfera noilor tehnologii și a ingineriei (…) au deschis mediul marin explorării științifice. „Coexistența mai multor specii în habitate de întindere limitată crește competitivitatea și complexitatea acestora. De exemplu, organismele sesile precum algele, coralii, bureții și alte nevertebrate sunt într-o competiție constantă, iar multe dintre acestea au dezvoltat mijloace chimice de apărare împotriva prădătorilor sau a înmulțirii excesive a speciilor concurente ori, dimpotrivă, de dominare a speciilor mobile care fac parte din hrana lor. Aceste adaptări chimice sunt, în general, definite ca „metaboliți secundari” și implică diferite clase de compuși chimici, care au evidențiat un potențial farmacologic mare”, notează Alves et al. [1].

H. Malve evidențiază potențialul „farmacologiei marine”, demonstrând că mediul acvatic oferă resurse nenumărate și variate pentru dezvoltarea unor noi medicamente care pot combate o serie de boli grave. „Aceste organisme acvatice sunt testate pentru proprietățile lor antibacteriene, imunomodulatoare, antifungice, antiinflamatoare, anticancerigene, antimicrobiene, neuroprotectoare, analgezice și antimalarice, fiind utilizate extensiv în întreaga lume pentru a dezvolta noi medicamente”, apreciază Malve [2]. Farmacologia marină, o ramură a științelor farmaceutice care se concentrează asupra substanțelor cu proprietăți farmacologice active, prezente în speciile marine de plante și animale, a câștigat teren pe măsură ce a fost înțeles tot mai bine posibilul impact al acestor resurse asupra tratării unor boli.

Și Nair et al. reiterează varietatea și particularitățile compușilor bioactivi derivați din organisme marine, considerându-i cu adevărat provocatori din punct de vedere structural și biologic. „Peste 30.000 de compuși cu structuri unice și activități farmacologice diverse au fost izolați din mediul marin, inclusiv din plante și nevertebrate”, consemnează cercetătorii [3].

Primele preparate de origine marină

Primul produs natural marin activ biologic a fost raportat la sfârșitul anilor 1950, de către Bergmann et al., care au izolat și identificat spongouridina și spongotimidina din buretele Cryptotethya crypta [1]. Spre finalul decadei 1970, s-a stabilit că plantele și animalele marine sunt unice din punct de vedere genetic și biochimic. S-a observat, de asemenea, că moleculele de origine marină pot fi tolerate de oameni după o prelucrare minimă [2]. Până în 2015, au fost acordate peste 300 de patente pentru astfel de compuși marini [1].

Varii tipuri de metaboliți secundari (terpenoizi, alcaloizi, policetide, peptide, derivați ai acidului shikimic, zaharuri, steroizi și un mix important de metaboliți de biogeneză) au fost izolați din organisme marine și au arătat că pot prezenta o multitudine de activități biologice cu potențial terapeutic uriaș. Inițial, au fost sintetizați vidarabina și citarabina, primii compuși marini derivați care au ajuns pe piață ca antivirale și, respectiv, antitumorale [1]. Citarabina, derivată din spongotimidină și izolată dintr-o specie de burete, a fost aprobată pentru tratarea a diferite tipuri de leucemie [2].

Un alt compus marin aprobat, cu aplicabilitate în terapia anticanceroasă, este trabectedina, extrasă din specia Ecteinascidia turbinata. A fost prima moleculă anticancer de origine marină care a primit aprobarea în UE pentru utilizarea în tratamentul sarcomului de țesut moale și în cazurile recidivante de cancer ovarian sensibil la platină [2]. Bolile oncologice sunt realmente cei mai importanți beneficiari ai efectelor exercitate de compușii bioactivi marini, cu cele mai multe preparate aprobate, dar și cu cei mai m­­­ulți compuși de acest tip aflați în studii clinice [1].

Printre primii compuși de origine marină autorizați se înscrie și ziconotida, extrasă din veninul melcului Conus magus. Aceasta a demonstrat că are potențial analgezic, acționând conform unui mecanism distinct [2].

Potențialul terapeutic al microorganismelor

Particularitățile microorganismelor sunt legate de diversitatea și unicitatea habitatelor găzduite de oceane, mai ales a celor extreme [4]. „Pentru a supraviețui în astfel de ecosisteme unice, microorganismele marine au dezvoltat diferite mecanisme de adaptare, inclusiv producerea unor biomolecule specifice”, subliniază Ameen et al. Au fost izolate diferite microorganisme marine (ciuperci, mixomicete, bacterii și microalge) generatoare de compuși cu activități antioxidante, antibacteriene, apoptotice, antitumorale și antivirale [4].

Potrivit lui V. K. Gunathilake, actinomicetele marine sunt o sursă importantă de noi metaboliți secundari [5]. De exemplu, abisomicina C este un nou antibiotic policetidic policiclic produs de o tulpină a Verrucosispora, cu activitate puternică împotriva bacteriilor gram-pozitive, inclusiv contra speciilor de Staphylococcus aureus cu rezistență multiplă sau la vancomicină. Diazepinomicina, izolată din Micromonospora sp., prezintă activitate antibacteriană, antiinflamatoare și antitumorală, arătând un spectru larg de citotoxicitate in vitro și activitate in vivo, împotriva gliomului, cancerului de sân și de prostată la modele de șoareci. Salinosporamida A, de la actinomicetul Salinispora tropica, este un inhibitor de proteazom, care induce apoptoza celulelor de mielom multiplu, cu mecanisme distincte de cele pe care le prezintă bortezomib [5].

Asemenea bacteriilor, fungii marini reprezintă un rezervor imens de metaboliți secundari biologic activi. Aceștia conțin substanțe bioactive cu efecte antifungice, antibacteriene, antivirale, citotoxice și imunosupresoare. De exemplu, extractul din ciuperca Aspergillus glaucus prezintă citotoxicitate, iar, pentru alcaloizii izolați din Penicillium sp., au fost raportate acțiuni antitumorale [5]. Efecte antibacteriene puternice au fost observate la unele tulpini de Aspergillus sp., eficiente împotriva Staphylococcus aureus de tip MRSA [6]. Compușii ciupercilor marine au fost evaluați și în tratarea diabetului. Acvastatina A din Cosmospora sp. SF-5060 este un metabolit care inhibă protein-tirozin-fosfatazele 1B (PTP1B), reglatoare ale căii de semnalizare a insulinei și receptorului de leptină. Penicillium sp. JF-55 produce metiletilcetona, cu acțiune inhibitoare și asupra PTP1B [6].

Compuși bioactivi ai microalgelor

Și microalgele marine, estimate la circa 50.000 de specii, reprezintă un rezervor de compuși bioactivi [6]. „Se știe că, datorită bogăției lor în produși de mare valoare, microalgele pot avea o importantă activitate antiinflamatoare, antioxidantă, antitumorală, antiglicemică, antimicrobiană și anticolesterolemiantă, dar pot juca un rol semnificativ și în sănătatea bucală. Mai multe studii susțin posibila aplicabilitate a microalgelor în prevenirea cancerului bucal, precum și în tratamentul parodontitei cronice și a altor boli microbiene ale cavității orale”,  apreciază B. Chénais [7].

În urma studierii potențialului bioactiv al extractelor din 33 de tipuri de microalge marine, De Vera et al. au descoperit că dinoflagelatele Prorocentrum hoffmannianum, P. arenarium, P. reticulatum, Alexandrium tamarensis și Gambierdiscus australes prezintă activități apoptotice promițătoare [4].

În ceea ce privește potențialul antiviral, compuși din speciile Lyngbya lagerhaimanii și Phormidium tenue s-au remarcat prin activitatea anti-HIV. Și spirulanul de calciu, izolat din Spirulina platensis, posedă o activitate antivirală puternică [6].

Un alt posibil efect benefic al microalgelor este cel hepatoprotector, conturat într-o lucrare a lui Mayer et al. privind specia Phaeodactylum tricornutum, bogată în molecule cunoscute ca hepatoprotectoare, cum ar fi acizii grași polinesaturați cu lanț lung și fucoxantina [7]. Totodată, au fost extrase polizaharide sulfatate din Navicula sp., cu activitate antioxidantă, iar pentru algele diatomee a fost raportată și acțiunea antituberculoză [4].

Metaboliții izolați din bureți

O mare varietate de metaboliți secundari au fost izolați și din bureți, aceștia fiind asociați cu activități antibacteriene, antivirale, antifungice, antimalarice, imunosupresoare sau citotoxice. Larga aplicabilitate terapeutică a bureților s-ar datora asocierii lor biologice cu alți simbioți [8].

În testele de screening, conform Anjun et al., bureții marini au relevat până la 800 de substanțe antibiotice. Manoalide, unul dintre primii sesterterpenoizi izolați din buretele marin Luffariella variabilis, s-a dovedit a fi un antibiotic. În ceea ce privește efectul antiviral, mai mulți cercetători au raportat compuși care inhibă HIV. De exemplu, avarol este un compus care inhibă într-o anumită măsură progresia infecției cu HIV și crește răspunsul umoral imun. Anjun et al. sintetizează principalii compuși cu efect antitumoral, evidențiind că multe dintre substanțele derivate din bureți sunt inhibitori de protein kinază C [8].

Compușii algelor, antitumorali și hepatoprotectori

De-a lungul ultimelor cinci decenii, se estimează că au fost descoperiți peste 3.000 de produși din alge [1]. Potrivit Alves et al., printre compușii bioactivi bine documentați se numără fenolii bromurați, polizaharidele și carotenoizii, dar mai ales o mare diversitate de terpenoide. O bună parte dintre acești compuși au proprietăți asociate cu numeroase efecte de susținere a sănătății: antiobezitate, antidiabetice, antihipertensive, antihiperlipidemiante, antioxidante, anticoagulante, antiinflamatoare, imunomodulatoare, antiestrogenice, neuroprotectoare, antiosteoartritice, antiosteoporotice, antivirale, antimicrobiene, antitumorale sau de stimulare tiroidiană [1].

Dintre toate acțiunile biologice observate la compușii din alge, cea antitumorală este una dintre cele mai promițătoare. Aceste efecte sunt mediate de compuși din diferite clase chimice (…), însă cel mai mare număr de studii in vivo a fost efectuat cu polizaharide sulfatate [1]. De exemplu, polizaharidele sulfatate H3-a1 și DAEB au relevat activitate antitumorală. În plus, atunci când a fost administrat la șoareci de tip BALB/c (imunodeficienți), purtători de tumoră, polizaharidul sulfatat H3-a1 a arătat capacitatea de suprimare a creșterii tumorii în sarcomul ascitic 180, prelungind cu 30 – 40% durata de viață a șoarecilor purtători de tumori. Pe de altă parte, tratamentul cu polizaharidă sulfatată DAEB a redus creșterea tumorii timusului și splinei la șoareci [1]. Potențialul antitumoral al acestor polizaharide sulfatate ar putea fi valorificat și prin preparate co-adjuvante, pentru a crește eficiența tratamentelor anticancer și a reduce reacțiile nedorite [1].

Rolul hepatoprotector al unor specii de alge ar fi exercitat ca urmare a acțiunii antioxidante și antiinflamatoare a unor compuși. Karthikeyan et al. au raportat date privind efectul extractului de alge brune Padina boergesenii împotriva proceselor oxidative induse de tetraclorura de carbon (CCl4) și a fibrozei hepatice la șobolanii Wister. În mod similar, extractul etanolic de alge roșii Hypnea muciformis a arătat o activitate hepatoprotectoare împotriva leziunilor hepatice induse de CCl4 la șobolanii albinoși [3]. Totodată, la șoarecii cu leziuni hepatice, Zhao și colab. au demonstrat activitățile antioxidante și hepatoprotectoare ale oligozaharidelor din fucoidanul cu molecularitate scăzută (LMFO), izolate din Laminaria japonica. „Pre-tratamentul cu LMFO a arătat efecte protectoare asupra hepatocitelor, posibil prin activitățile sale antioxidante in vivo”, explică Nair et al. Administrarea fucoidanului cu două ore înainte de cea a acetaminofenului poate preveni leziunile hepatice și moartea celulară la șobolani [3].

Efectele compușilor din corali

Coralii, în special cei moi, sunt furnizori promițători de compuși bioactivi marini și au primit o atenție considerabilă, conform Sang et al. [9]. „Multe produse naturale bioactive cu caracteristici structurale diverse, inclusiv terpenoide, diterpenoide, sesquiterpenoide, steroizi și alți compuși chimici, au fost obținute din diferite specii de corali moi (…). Acești compuși izolați prezintă o paletă de activități biologice, cum ar fi activități antimicrobiene, anticancerigene, antiinflamatoare sau antivirale”, notează Sang et al. [9]. Bogăția lor în această privință este amplificată de faptul că găzduiesc comunități microbiene diverse și foarte abundente. Carson et al. evidențiază că nevertebratele marine de tipul coralilor au o istorie evolutivă îndelungată în ce privește dezvoltarea proteinelor și a genelor care guvernează biomineralizarea, multe dintre acestea foarte bine conservate și analoage cu variantele umane [10]. „Datele indică o conservare incredibilă a secvenței de proteine în timp și sugerează că și alte proteine ​​de importanță scheletică pot fi prezente în țesuturile coralilor. Prezența acestor substanțe bioactive este susținută și de capacitatea de regenerare a coralilor, care au o refacere scheletică relativ rapidă”, observă cercetătorii. Nu întâmplător, majoritatea studiilor care au vizat corali s-au concentrat pe potențialul lor ca material pentru procedurile de grefă osoasă [10].

Au fost identificate și efecte antiinflamatoare la diverse specii. Cooper et al. menționează descoperirea a trei diterpene ale coralului Eunicea fusca, cu acțiuni antiinflamatorii superioare indometacinei [11]. O altă diterpenă izolată din aceeași specie de coral, fucozida E, a prezentat activitate antiinflamatorie, dar și antimicrobiană. De asemenea, sinularina, provenind din speciile Sinularia, blochează căile care cresc severitatea neuroinflamației. Conform Cooper et al., o serie de compuși din coralii Sinularia sp. au efecte anticancerigene, acționând prin inhibarea creșterii tumorilor în mai multe tipuri de neoplazii. Nu în ultimul rând, nisipul de corali, de la eroziunea coralilor scleractinieni, a fost folosit pentru a reduce tensiunea arterială, precum și pentru a îmbunătăți expresia genelor care cresc sănătatea cardiovasculară la șobolanii hipertensivi [11].

Limitări  

În ciuda numărului mare de rapoarte privind proprietățile acestor compuși, o serie de limitări frânează dezvoltarea medicamentelor cu principii active marine, și anume: colectarea dificilă a unora dintre metaboliți, provocările ridicate de cei în cantități foarte mici pentru evaluările analitice și biologice [2], dificultatea prezervării unor microorganisme în laborator, nevoia unui număr mare de etape costisitoare, cu producții scăzute în ce privește compușii țintă [9]. Nu în ultimul rând, exploatarea unor organisme marine, precum coralii, întâmpină și problema resurselor și a necesității conservării speciilor.

Perspective

Descoperirile recente, cum ar fi cele privind modul de izolare și de păstrare a microbilor marini mai puțin cultivabili, tehnologiile „omics” (meta/genomica, proteomica) și evoluția metodelor de testare biologică a extractelor și compușilor puri ar putea susține progrese mai rapide în acest domeniu [9,2]. Și avantajele oferite de noile tehnici de încorporare a agenților bioactivi (nanotehnologia) vor accelera dezvoltarea medicamentelor bazate pe substanțe bioactive de origine marină [1]. Pe de altă parte, problema resurselor limitate și a prezervării speciilor ar putea fi depășită prin maricultură ori acvacultură [2].

Concluzii

Mediul marin este o sursă promițătoare de compuși bioactivi cu aplicabilitate terapeutică însemnată. Valorificarea acestora pentru conceperea de medicamente ar putea deschide un nou capitol în tratamentul a numeroase afecțiuni. Materializarea unor astfel de terapii reclamă însă adaptarea tehnologiilor care țin de cercetarea, testarea și prelucrarea compușilor marini, cât și specializarea actorilor implicați în farmacologia marină.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Alves C., J. Silva et al. – From Marine Origin to Therapeutics: The Antitumor Potential of Marine Algae-Derived Compounds, Frontiers in Pharmacology, Volume 9, 2018. doi:10.3389/fphar.2018.00777;
2. Malve – Exploring the ocean for new drug developments: Marine pharmacology. J. Pharm. Bioallied. Sci. 2016;8(2):83-91. doi:10.4103/0975-7406.171700;
3. Nair et al. – The use of marine-derived bioactive compounds as potential hepatoprotective agents. Acta. Pharmacol. Sin. 36, 158–170 (2015). doi.org/10.1038/aps.2014.114;
4. Ameen et al – Marine microorganisms as an untapped source of bioactive compounds, Saudi Journal of Biological Sciences, Vol. 28, Issue 1, 2021, Pages 224–231. doi.org/10.1016/j.sjbs.2020.09.052;
5. K. Gunathilake – Marine Bacteria And Fungi As Sources For Bioactive Compounds: Present Status And Future Trends; Int. J. Adv. Res. 5(9), 610-614; IS; journalijar.com;
6. Barzkar, S. T. Jahromi et al. – Metabolites from Marine Microorganisms, Micro, and Macroalgae: Immense Scope for Pharmacology, Mar. Drugs 2019. doi:10.3390/md17080464;
7. Chénais – Algae and Microalgae and Their Bioactive Molecules for Human Health. Molecules 2021, 26, 1185. doi.org/10.3390/molecules26041185;
8. Anjum, S. Q. Abbas et al. – Marine Sponges as a Drug Treasure. Biomolecules & therapeutics, 24(4), 347–362. doi.org/10.4062/biomolther.2016.067;
9. T. Sang, T. T. H. Dat et al. – Coral and Coral-Associated Microorganisms: A Prolific Source of Potential Bioactive Natural Products. Mar. Drugs. 2019; 17(8):468. doi:10.3390/md17080468;
10. Carson, S. A. Clarke – Bioactive Compounds from Marine Organisms: Potential for Bone Growth and Healing; Mar. Drugs 2018, 16, 340. doi:10.3390/md16090340;
11. L. Cooper, K. Hirabayashi et al. – Corals and Their Potential Applications to Integrative Medicine, Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2014 (3). doi:10.1155/2014/184959.

Mihaela Cretu

Asistent de farmacie