Produse medicamentoase in studiu, destinate managementului obezitatii

Rezumat:

Din ce in ce mai multi medici sunt confruntati cu o crestere a numarului de pacienti supraponderali si obezi, prezentand numeroase comorbiditati. Este bine de stiut ca, in prezent, sunt in studiu produse sau combinatii noi care se adreseaza verigilor nervoase centrale ce intervin in geneza si intretinerea unui spor ponderal nedorit.

Abstract:

More and more doctors are confronted with a rise of the number of overweight and obese patients, presenting also a certain number of comorbidities. It is worth to know that some new drugs and combinations of drugs are under study in this moment, the products having in target the central nervous system compartments involved in the genesis and perpetuation of an unwanted weight gain.

Introducere

Supraponderalitatea si obezitatea reprezinta probleme extrem de frecvente in lumea contemporana. Cautarea unor solutii eficiente pentru rezolvarea sau ameliorarea lor constituie elemente prioritare pentru practica medicala. In acest sens, cercetari noi se adreseaza diferitelor verigi implicate in geneza sporului ponderal exagerat. Unele dintre aceste studii se refera la etajele superioare implicate in controlul apetitului si cheltuielilor energetice. Astfel, importanta hipotalamusului in reglarea apetitului este cunoscuta de foarte mult timp. In situatii in care acesta a fost lezat, consecintele au inclus un spor ponderal exagerat instalat rapid si progreseaza cu o viteza deosebita. Este vorba de asa-zisa obezitate hipotalamica, intalnita in practica in caz de craniofaringiom, traumatisme cerebrale, sarcoidoza, anevrisme, meningioame, leziuni metastazice, chirurgicale sau prin iradiere. Hipotalamusul, mai precis nucleul sau arcuat, primeste semnalele specifice din periferie si este aria-cheie de procesare si integrare a numeroaselor informatii legate de echilibrul apetitului si energiei.

Homeostazia energetica se mentine printr-un echilibru de tip „ying-yang” (Fushner, 2010) intre caile ce stimuleaza ingestia de alimente si stimuleaza cresterea in greutate si caile care promoveaza scaderea ingestiei si a greutatii corporale. Anumiti neuroni din partea dorsolaterala a nucleului arcuat, neuronii POMC/CART (pro-opiomelanocortin/cocaine-and-amfetamine-regulated transcript) reduc apetitul si cresc cheltuiala de energie (centru anorexigen). In contrast, neuronii care coexprima neuropeptidul Y(NPY) si proteina AGRP (agouti related protein) cresc apetitul si scad cheltuiala de energie, fiind localizati in zona ventro mediala a nucleului arcuat (centru orexigen). Din cele doua centre pornesc tracturi care se proiecteaza in alte arii hipotalamice sau cerebrale.

Din punct de vedere farmacologic, orice medicament care stimuleaza activitatea POM/CART in hipotalamus este util in reducerea apetitului. De remarcat ca in zona se gasesc si receptori HT2c (numiti si receptori 2c ai serotoninei; serotonina=5, hidroxitriptamina=HT) a caror stimulare activeaza neuronii POMC.

In ce masura sunt aceste date utile in tratamentul obezitatii? Ei bine, abordarea clinica a obezitatii poate fi reprezentata ca o piramida cu mai multe niveluri, fiecare fiind o optiune terapeutica. Evident, la baza se afla stilul de viata, deci toti pacientii trebuie sa se implice in modificarea acestuia, prin scaderea aportului caloric si cresterea nivelului de activitate fizica. Indiferent daca se recurge sau nu si la alte mijloace terapeutice, modificarile stilului de viata sunt obligatorii. Tratamentul medicamentos este o treapta succesiva, el fiind util ca masura adjuvanta la anumiti pacienti. Chirurgia bariatrica este dedicata pacientilor cu obezitate severa, care nu raspund la tratamente mai putin invazive.

Daca in ceea ce priveste modificarile stilului de viata, elementele utile sunt larg popularizate si este dejà o regula bine stabilita ca medicul curant trebuie sa le abordeze si monitorizeze in mod constant, in relatia sa cu pacientul cu exces de greutate nu tot asa stau lucrurile referitoare la abordarea medicamentoasa. Este adevarat ca aici sunt in curs cercetari intense si ca folosirea agentilor chimici a fost oarecum subminata de numeroasele efecte adverse ale produselor folosite pana in prezent (si care au dus, de exemplu, la retragerea sibutraminei de pe piata). Vom prezenta, in continuare, 3 medicamente si combinatii noi, a caror folosire in obezitate este in studiu: locaserina (un agonist selectiv de receptori 5-HT2c) si combinatiile naltrexona/bupropion si fenteramina/topiramat. Niciunul dintre produse nu se gaseste deocamdata pe piata, insa premizele ca ele sa poata primi aprobare de utilizare pe viitor depind tocmai de rezultatele studiilor derulate pana acum si de acum inainte.

Utilizarea locaserinei se bazeaza pe activarea receptorilor 5-HT2C a neuronilor POMC care conduce la activarea alfa-MSH (hormon melanostimulator) a receptorilor pentru melanocortina. Validarea folosirii receptorilor serotoninergici ca tinta pentru tratamentele de slabit a fost facuta de fenfluramina, care in combinatie cu fenteramina s-a dovedit extrem de eficienta. Produsul a fost insa retras de pe piata din cauza activarii receptorilor 5-HT2B care conducea la o afectare cardiaca valvulara (Heisler, 2002).

Studiul BLOOM (Behavioral modification and lorcaserin for obesity and overweight management) a evaluat efectele administrarii de locaserina de 2 ori pe zi (o doza=10 mg) timp de 2 ani, la pacienti supraponderali sau obezi, supusi simultan modificarilor recomandate cu privire la stilul de viata. Fata de placebo, efectele au fost semnificative la un an, persistand si in al doilea. Pacientii relocati in grupul placebo, in al doilea an, au recastigat in greutate mai mult decat cei care au continuat sa ia medicamentul (Smith, 2009). Din cauza eventualelor probleme cardiace, s-au efectuat ecografii semestriale, cautandu-se eventuala aparitie a unor valvulopatii. Acestea insa nu au fost determinate de locaserina, efectele adverse fiind de alta natura si constand in cefalee, ameteli, greata, constipatie, astenie sau xerostomie.

Combinatia naltrexona-bupropion contine doua substante medicamentoase care sunt dejà pe piata. Bupropionul este un antidepresiv (din grupa inhibitorilor de recaptare a dopaminei si norepinefrinei), care este folosit si ca drog adjuvant in timpul renuntarii la fumat. El actioneaza neuronii POMC si potenteaza eliberarea de alfa-MSH, ceea ce conduce la supresia apetitului. Naltrexona este un agonist de receptori opioizi, fiind actualmente indicata in dependentele de opioide si alcool etilic. Ea blocheaza autoinhibitia POMC, mediata de beta-endorfine, in scopul de a stimula eliberarea de alfa-MSH. In acest fel, efectele sinergice ale bupropionului si naltrexonei cresc supresia apetitului.

Cu putin timp in urma, s-au desfasurat doua studii cu control placebo, COR I si COR II, peste 3.000 de pacienti fiind tratati cu combinatia de mai sus. In ambele studii, 360 mg de bupropion SR au fost asociate cu 16 sau 32 mg de naltrexona. Indiferent de doza ultimei substante, asocierea a determinat o scadere ponderala, superioara celei din grupul placebo (8,1%-8,2% in grupul de lucru, fata de 1,2-1,3% in grupurile placebo). Scaderi substantiale in greutate (cu 5, 10 si 15% din greutatea initiala) au fost inregistrate intr-o proportie statistic semnificativa la grupurile de lucru, fata de placebo. Aceasta arata eficacitatea combinatiei de medicamente.

Din studii au rezultat si date referitoare la efectele asupra comportamentului alimentar. Bupropionul actioneaza pe cale dopaminica, deci in teorie medicamentul ar determina diminuarea consumului alimentar impulsiv, iar pacientii ar castiga un control superior asupra ingestiei alimentare. Aceasta ipoteza s-a confirmat, subiectii din grupurile de lucru rezistand mai bine aportului alimentar redus, controlandu-si mai bine ingestia si mancand mai putin, in mod impulsiv (masurat cu ajutorul unei scale vizuale analoage).

Desigur, au fost semnalate si efecte adverse, de tipul greata, cefalee, constipatie si xerostomie. De asemenea, mai multi pacienti din grupurile de lucru au renuntat la tratament, in comparatie cu pacientii din grupurile placebo, cauza cel mai des invocata fiind greata. Analiza aparitiei acestui simptom in decursul tratamentului a aratat ca el a fost prezent timpuriu, iar din punct de vedere al intensitatii, a fost usor, pana la moderat.

Ultima combinatie testata a fost topiramat/fenteramina. Fenteramina este un agent simpatomimetic, aprobat in prezent pentru controlul obezitatii. Topiramatul este aprobat pentru tratamentul epilepsiei, ca anticonvulsivant si ca agent util in profilaxia migrenelor. In decursul folosirii produsului, a fost constatata si scaderea in greutate a pacientilor. Mecanismul responsabil pentru acest fenomen nu este clar, dar pare a fi intermediat de urmatoarele elemente: modularea receptorilor GABA (acid gama-aminobutiric), inhibitia canalelor de calciu, inhibitia anhidrazei carbonice, modularea activitatii lipoproteinlipazei, stimularea termogenezei si a cheltuielilor energogene, inhibarea hormonului corticotrop, a glucocorticoizilor si a receptorilor pentru glucocorticoizi, inhibarea activitatii glutamatului la nivelul receptorilor AMP/kainat.

Studii clinice solide au aratat ca topiramatul determina o scadere ponderala semnificativa la pacientii obezi. Intr-un studiu publicat in 2003 (Bray,2003), topiramatul a provocat pierderi in greutate, indiferent de dozajul la care a fost administrat. La momentul respectiv insa, folosirea produsului a fost stopata, deoarece determina tulburari cognitive si parestezii la doze ridicate. Recent, se testeaza o combinatie in care topiramatul este folosit in doze mici, asocierea cu fenteramina crescadu-i tolerabilitatea. Studiul Equip, prospectiv, randomizat, dublu orb a confirmat ca pacientii care au folosit asocierea au scazut in greutate semnificativ mai mult decat cei din grupul placebo, cu cele mai bune rezultate la grupurile care au luat dozele cele mai ridicate (grupul care a luat doza maxima a pierdut de doua ori mai mult decat grupul care a luat doza minima). Studiul Conquer, un studiu similar, a comparat eficienta diferitelor doze de topiramat/fenteramina, la pacienti supraponderali si obezi cu 2 sau mai multe comorbiditati. Din nou, dozele cele mai mari au condus la cele mai bune rezultate. Dintre efectele adverse, cele mai pregnante au fost xerostomia, paresteziile, constipatia, modificarile gustului, insomnia, ameteala, greata, vederea incetosata. Intensitatea si prezenta efectelor adverse au fost net mai ample la grupurile care au primit doze mari, fata de cele care au luat doze medii sau mici.

Cele 3 produse/asocieri prezentate sunt inca in curs de evaluare. Este bine insa de stiut ca, in viitor, vor fi dezvoltate noi medicamente care se adreseaza pacientilor cu exces ponderal. Medicatia antiobezitate promite sa joace un rol din ce in ce mai important in managementul acestor pacienti. Insa, datorita complexitatii mecanismelor hipotalamice implicate, este probabil ca asocierile de produse se vor dovedi a fi mai eficiente decat monoterapiile.

Reamintim criteriile puse la punct de NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute) referitoare la momentul in care medicul trebuie sa se gandeasca la o abordare medicamentoasa a problemelor ponderale ale pacientului sau. Conform criteriilor ghidului, farmacoterapia trebuie luata in consideratie la un indice de masa corporala de 30 sau mai mare, fie la pacientii care au il au de cel putin 27, insa este asociat cu cel putin o comorbiditate.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Conf. dr. Corina Zugravu

UMF „Carol Davila”, București