Rolul digoxinului in tratamentul insuficientei cardiace

In mod istoric, digoxinul a fost considerat piatra de temelie a tratamentului insuficientei cardiace. Anterior avansarii ipotezei neurohormonale ca explicatie a mecanismelor insuficientei cardiace, digoxinul a fost recomandat de rutina pentru ameliorarea debitului cardiac. Actualmente, se cunoaste ca numai medicamentele care moduleaza tonusul neurohormonal (inhibitorii enzimei de conversie, blocantele beta-adrenergice, antagonistii de aldosteron) imbunatatesc supravietuirea pe termen lung a pacientilor cu insuficienta cardiaca.

Trialul Digitalis Investigation Group (DIG) a evaluat efectul digoxinului asupra mortalitatii pacientilor cu insuficienta cardiaca si ritm sinusal normal (1). Investigatorii trialului DIG au concluzionat ca adaugarea digoxinului la terapia standard a insuficientei cardiace (inhibitori ai enzimei de conversie plus diuretice) a scazut semnificativ rata spitalizarilor pentru agravarea insuficientei cardiace si a ameliorat toleranta la efort a acestor pacienti. Totusi, adaugarea digoxinului la tratamentul standard nu a ameliorat mortalitatea cardiovasculara sau de orice cauza pe durata trialului.
Ghidurile comune din 2005 ale American College of Cardiology (ACC) si American Heart Association (AHA) pentru managementul insuficientei cardiace la adulti recomanda administrarea de digoxin pentru ameliorarea simptomelor la pacientii tratati cu diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie si betablocante (2).

Tratamentul cu digoxin poate fi amanat pana ce pacientul este stabilizat cu aceste medicamente si initiat numai daca pacientul ramane simptomatic. Aceasta recomandare este sustinuta de rezultatele unei meta-analize a 7 trialuri randomizate publicate anterior trialurilor PROVED, RADIANCE si DIG (3). Prezenta zgomotului 3 cardiac, severitatea si durata insuficientei cardiace si cardiomegalia decelata radiologic au prezis eficienta tratamentului cu digoxin. Digoxinul nu se recomanda pacientilor cu bloc sinoatrial semnficativ sau bloc atrioventricular.

Reanalizarea trialului DIG a ridicat problema sigurantei administrarii digoxinului, inclusiv a concentratiei serice optime a acestuia la bolnavii cu insuficienta cardiaca si rolul sexului pacientului. Un interval de referinta larg folosit al concentratiei serice a digoxinului este de 0,8 ng/ml – 2 ng/ml. Acest interval a fost stabilit pentru a evalua toxicitatea digoxinului si nu eficienta sa (4,5). Analiza retrospectiva de subgrup a trialului DIG a aratat o mortalitate mai mare la barbatii cu concentratii serice ale digoxinului mai mari de 1 ng/ml si o mortalitate mai mica in randul barbatilor cu concentratii serice ale digoxinului de 0,5 ng/l – 0,8 ng/ml. Totusi, deoarece la mai putin de o treime din pacienti s-a efectuat masurarea concentratiei la o luna, puterea statistica a fost insuficienta pentru a stabili daca utilizarea digoxinului a fost benefica sau periculoasa.

Reanalizarea trialurilor PROVED si RADIANCE a aratat ca pacientii cu concentratii serice scazute ale digoxinului (0,5 – 0,9 ng/ml) au prezentat beneficii similare in ceea ce priveste simptomele de insuficienta cardiaca si ameliorarea fractiei de ejectie comparativ cu pacientii cu concentratii serice ale digoxinului moderate (1,0 – 1,2 ng/ml) sau mari (peste 1,2 ng/ml) (6).

O alta analiza retrospectiva a trialului DIG care a inclus participanti numai cu insuficienta cardiaca sistolica a examinat efectele digoxinului asupra mortalitatii in functie de sexul pacientilor (7). Femeile din trialul DIG au avut o mortalitate mai mica in comparatie cu barbatii (31 versus 36%). Totusi, femeile randomizate pentru a primi digoxin au avut o rata a mortalitatii mai mare decat femeile care au primit placebo (33,1 versus 28,9%). Motivul este neclar. Desi femeile din trialul DIG au fost mai varstnice si au avut mai multe comorbiditati in comparatie cu barbatii, nu se crede ca acesti factori influenteaza eficienta tratamentului cu digoxin (8).

Recomandari

Noile date referitoare la eficienta digoxinului in insuficienta cardiaca creeaza o dilema pentru medici. ~naintea publicarii acestor date, digoxinul era singurul agent inotrop pozitiv considerat a nu creste mortalitatea in randul pacientilor cu insuficienta cardiaca. Aceasta informatie trebuie acum reevaluata. Desi datele sugereaza ca digoxinul amelioreaza simptomele si reduce spitalizarile la pacienti selectionati cu insuficienta cardiaca, datele recente sugereaza ca utilizarea unor concentratii serice mari de digoxin la barbati si a oricaror concentratii de digoxin la femei se asociaza cu o mortalitate crescuta.

Datele disponibile sugereaza ca tratamentul cu digoxin in insuficienta cardiaca este cel mai benefic la pacientii simptomatici cu cardiomegalie, functie de pompa alterata, fractie de ejectie scazuta. Din aceasta perspectiva, pare rezonabil sa se administreze digoxin pacientilor simptomatici care primesc deja tratament diuretic adecvat si tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie cu sau fara beta-blocant (2).

Dozarea

Reanalizarea trialului DIG a aratat ca o concentratie serica a digoxinului mai mare de 1,0 ng/ml a fost asociata cu o mortalitate mai mare. Totusi, concentratiile intre 0,5 si 0,8 ng/ml s-au asociat cu scaderea mortalitatii de orice cauza (9). Acest interval ingust se bazeaza pe date retrospective si nu trebuie sa fie o tinta in practica de zi cu zi. Un interval al concentratiei intre 0,5 si 1,0 ng/ml pare sa fie o tinta mai realista (9, 10).

Desi in trialul DIG a fost inclus un numar inadecvat de femei pentru a determina daca poate fi benefica o anumita concentratie serica a digoxinului sau cel putin o concentratie care sa nu creasca mortalitatea, nu se poate concluziona ca digoxinul nu trebuie folosit la femei. Pare insa rezonabil sa se initieze tratamentul cu digoxin la femei numai atunci cand sunt clar simptomatice in ciuda tratamentului maximal cu agenti dovediti benefici (furosemid, inhibitori ai enzimei de conversie, blocanti ai receptorilor de angiotensina II, betablocante).

O alta controversa referitoare la tratamentul cu digoxin este cea despre rolul sau in tratamentul disfunctiei diastolice simptomatice. Trialul DIG a demonstrat un trend spre scaderea spitalizarii si ameliorarea tolerantei la efort la pacientii care au primit digoxin. Totusi, aceste beneficii nu au fost statistic semnificative (1). Tratamentul insuficientei cardiace diastolice a fost directionat spre modificarea factorilor fiziologici (scaderea frecventei cardiace, controlul tensiunii arteriale) datorita datelor insuficiente. Functia de pompa este relativ pastrata la pacientii cu insuficienta cardiaca diastolica, iar tratamentul inotrop nu este de regula util acestor pacienti. Exista in derulare mai multe trialuri pentru a oferi ghiduri de tratament al insuficientei cardiace diastolice; digoxinul se pare ca nu va face parte din tratamentul standard al acestor pacienti.

Insuficienta cardiaca si fibrilatia atriala concomitenta – digoxinul are efecte electrofiziologice care scad conducerea la nivelul nodului atrioventricular, facandu-l potential util in controlul alurii ventriculare la pacientii cu insuficienta cardiaca si fibrilatie atriala concomitenta. Totusi, digoxinul pare sa fie mai eficient in controlul alurii ventriculare in repaus la acesti pacienti. Daca digoxinul este folosit singur, adesea sunt necesare doze mai mari, ceea ce conduce la concentratii serice mai mari ale acestuia. Ghidurile ACC/AHA recomanda adaugarea unui beta-blocant la digoxin in loc de cresterea dozei de digoxin pentru controlul fibrilatiei atriale cu raspuns ventricular rapid, deoarece concentratiile serice mai mari ale digoxinului se asociaza cu efecte secundare crescute. Datele sugereaza ca utilizarea digoxinului ca agent de prima linie pentru controlul frecventei cardiace poate potenta scurtarea perioadei refractare atriale efective, facilitand in acest fel recurenta fibrilatiei atriale pe termen scurt si crescand riscul pacientului pentru episoade viitoare (11).

Bibliografie:

1. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med. 1997;336:525–33.
2. Hunt SA. ACC/AHA 2005 guidelines for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) sPublished correction appears in J Am Coll Cardiol 2006;47:1503–5t. J Am Coll Cardiol. 2005;46:el–82.
3. Jaeschke R, Oxman AD, Guyatt GH. To what extent do congestive heart failure patients in sinus rhythm benefit from digoxin therapy? A systematic overview and meta-analysis. Am J Med. 1990;88:279–86.
4. Terra SG, Washam JB, Dunham GD, Gattis WA. Therapeutic range of digoxin’s efficacy in heart failure: what is the evidence?. Pharmacotherapy. 1999;19:1123–6.
5. Beller GA, Smith TW, Abelmann WH, Haber E, Hood WB Jr. Digitalis intoxication. A prospective clinical study with serum level correlations. N Engl J Med. 1971;284:989–97.
6.Adams KF Jr, Gheorghiade M, Uretsky BF, Patterson JH, Schwartz TA, Young JB. Clinical benefits of low serum digoxin concentrations in heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002;39:946–53.
7. Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med. 2002;347:1403–11.
8. Rich MW, McSherry F, Williford WO, Yusuf S, for the Digitalis Investigation Group. Effect of age on mortality, hospitalizations and response to digoxin in patients with heart failure: the DIG study. J Am Coll Cardiol. 2001;38:806–13.
9. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA. 2003;289:871–8.
10. Klein L, O’Connor CM, Gattis WA, Zampino M, de Luca L, Vitarelli A, et al. Pharmacologic therapy for patients with chronic heart failure and reduced systolic function: review of trials and practical considerations sPublished correction appears in Am J Cardiol 2003;92:1378t. Am J Cardiol. 2003;91(9A):18F–40F.
11. Sticherling C, Oral H, Horrocks J, Chough SP, Baker RL, Kim MH, et al. Effects of digoxin on acute, atrial fibrillation-induced changes in atrial refractoriness. Circulation. 2000;102:2503–8.