Schimbări în sfera farmaceutică europeană în anul 2018

Anul trecut, 84 de produse farmaceutice au primit aviz pozitiv din partea Agenţiei Europene pentru Medicamente (EMA), din care 42 cu substanţe active noi. Au fost aprobate 21 de medicamente orfane (pentru maladii rare) şi trei tip ATMP (advanced-therapy medicinal products). Domeniul care a beneficiat de cele mai multe medicamente nou introduse este cel oncologic, cu 23 de produse recomandate de EMA pentru autorizare. Totodată, agenţia a luat o serie de măsuri şi a făcut recomandări în scopul creşterii siguranţei utilizării produselor farmaceutice de către cetăţenii europeni.

Cuprins

Terapiile CAR-T, disponibile şi în Europa

Terapia genică pentru distrofia retiniană ereditară, avizată pozitiv

Patru noi medicamente pentru boli lipsite de tratament eficient

Medicamente pentru boli rare

Medicamente destinate copiilor

Recomandări şi măsuri privind creşterea siguranţei

Concluzii

Bibliografie

În 2018, EMA a aprobat mai puţine produse farmaceutice decât în 2017 (84 faţă de 94), însă a dat undă verde unui număr mai mare de substanţe active noi decât în anul precedent – 42, comparativ cu 35.

Jumătate dintre substanţele active nou introduse sunt destinate bolilor rare, respectiv 21. În ceea ce priveşte domeniile medicale care beneficiază de tratamente în premieră la nivel european, este de remarcat faptul că sfera oncologică se înscrie printre cele mai bine reprezentate.

Terapiile anticancer s-au îmbogăţit cu 11 substanţe active noi, axate pe neoplasme metastazate, recidivante, neoperabile sau refractare la terapie.

Printre acestea se numără: brigatinib (Alunbrig) pentru neoplasm pulmonar fără celule mici (non small-cell lung cancer – NSCLC); encorafenib (Braftovi) pentru melanon metastazat sau nerezecabil cu mutaţia BRAF V600; apalutamide (Erleada) pentru cancerul de prostată non-metastazat, dar rezistent la tratament; durvalumab (Imfinzi) pentru cancer pulmonar fără celule mici în stadiu avansat şi nerezecabil; binimetinib (Mektovi) pentru melanom metastazat sau nerezecabil; mogamulizumab (Poteligeo) pentru limfoamele cutanate mycosis fungoides şi sindromul Sezary; abemaciclib (Verzenios) pentru neoplasm mamar avansat sau metastatic cu receptor HR pozitiv şi receptor HER2 negativ.

Rucaparib (Rubraca) pentru cancerul ovarian, al trompelor uterine sau de peritoneu produs de mutaţii BRCA, recidivat sau progresiv, a primit autorizare condiționată, în lipsa studiilor clinice complete. Decizia a fost motivată de nevoia medicală urgentă la care răspunde acest medicament şi de faptul că a dovedit deja un efect benefic și durabil (circa 10 luni) la pacientele cu cancer ovarian cu mutație BRCA și sensibil la medicamente pe bază de platină. Aceste beneficii sunt considerate relevante clinic, având în vedere că pacientele care nu mai pot lua medicamente pe bază de platină au opțiuni de tratament limitate [1].

Terapiile CAR-T, disponibile şi în Europa

Aprobarea de către EMA a primelor terapii celulare de tip CAR-T (chimeric antigen receptor-T) – cu tisagenlecleucel (Kymriah) şi axicabtagene ciloleucel (Yescarta) – este una dintre cele mai importante noutăţi ale anului trecut. Ambele primiseră girul Food and Drug Administration (FDA) încă din 2017, la o diferenţă de numai câteva luni una de cealaltă. În 2018, acestea au fost avizate pozitiv şi de agenţia europeană, după introducerea lor în programul de evaluare accelerată PRIME (PRIority MEDicines).

În cazul tisagenlecleucel vorbim de două tipuri de cancere: leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B la copii, adolescenți și adulți tineri cu vârsta de maximum 25 de ani, la care cancerul nu a răspuns la tratamentul anterior, a recidivat de două sau mai multe ori sau a recidivat după un transplant de celule stem; limfom difuz cu celule B mari (DLBCL) la adulți la care cancerul a recidivat sau nu a răspuns după două sau mai multe tratamente anterioare.

Pe de altă parte, axi-ciloleucel este destinat tratării pacienților adulți cu limfom difuz cu celule B mari, recidivat sau refractar și limfom mediastinal primar cu celule B mari (PMBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică. Cele două preparate aparţin generaţiei imunoterapiilor personalizate anticancer şi se bazează pe colectarea şi modificarea de celule imunitare (în speţă celule T) de la pacient pentru tratarea cancerului de care acesta suferă [2].

Atât Kymriah, cât şi Yescarta conţin celule T reprogramate în laborator, prin inginerie genetică, pentru a produce proteina receptor de antigen chimeric. Reprogramarea se face folosind un virus inactivat, iar noile celule T devin capabile să identifice și să se atașeze de proteina specifică de pe suprafața celulelor B – CD19. Secvența de evenimente declanşată în urma conexiunii dintre celulele CAR-T antiCD19 şi celulele țintă care exprimă CD19 duce la apoptoza şi necroza acestora din urmă, contribuind la învingerea bolii [3].

Conform studiilor, după trei luni de administrare a Kymriah, 66% dintre pacienţii cu LAL cu celule B au avut un răspuns complet la tratament. De asemenea, 24% dintre pacienţii cu DLBCL au răspuns complet la terapie, iar 34%, cel puţin parţial [4]. La pacienţii cu DLBCL și PMBCL în forme refractare la tratament sau recidivante, administrarea Yescarta a produs un răspuns complet în 47% dintre cazuri şi, în 66%, un răspuns parţial [5].

Totuşi terapiile CAR-T vin însoţite de numeroase provocări: costuri ridicate, proces elaborat şi îndelungat pentru modificarea celulelor T ale pacientului, riscul unor reacţii adverse grave precum sindromul eliberării de citokină, necesitatea administrării preparatului de către personal specializat şi numai în prezenţa echipamentului de urgenţă, monitorizarea atentă a pacientului posttratament.

Terapia genică pentru distrofia retiniană ereditară, avizată pozitiv

Cu un decalaj de aproape un an de la momentul aprobării în SUA, terapia inovatoare cu voretigene neparvovec (Luxturna) pentru tratarea distrofiei retiniene ereditare prin mutaţia genei RPE65 a primit aprobare şi în UE. Tratamentul are o însemnătate deosebită nu doar pentru că utilizează terapia genică, ci şi datorită efectelor pozitive asupra acestei boli rare, dar extrem de debilitante. Distrofia retiniană asociată mutațiilor RPE65 afectează sever parametrii funcției vizuale şi, în timp, conduce adesea la orbire completă.

Prin administrarea Luxturna în injecţie unică (subretinian), la nivelul fotoreceptorilor se introduce o copie a ADN-ului normal al genei RPE65. Astfel, celulele fotoreceptoare încep să exprime și să sintetizeze varianta fiziologică a enzimei RPE65, actor cheie în procesul de transmitere a semnalului luminos. Conform rezultatelor obţinute în studiul clinic de fază 3, terapia cu voretigene neparvovec a condus la o îmbunătăţire evidentă a scorurilor la Multi-Luminance Mobility Test (MLMT). S-a constatat o ameliorare cu 1,8 puncte la pacienţii trataţi cu Luxturna, faţă de numai 0,2 puncte, la pacienţii din grupul de control. Efectul terapiei s-a menţinut cel puţin trei ani [6].

Tratamentul are însă în momentul de faţă un mare inconvenient: costul foarte ridicat. Luxturna se numără printre cele mai scumpe medicamente din lume cu un preţ de 425.000 de dolari per injecţie.

Patru noi medicamente pentru boli lipsite de tratament eficient

Emicizumab (Hemlibra), primul anticorp monoclonal pentru tratamentul profilactic al sângerărilor la pacienţii cu hemofilie A, vine în sprijinul pacienţilor care prezintă inhibitori de factor VIII. CHMP al EMA a recomandat aprobarea emicizumab pentru prevenirea sângerărilor sau reducerea frecvenţei episoadelor de sângerare la pacienţii de toate grupele de vârstă din această categorie.

Potrivit European Haemophilia Consortium, se estimează că circa 30% dintre persoanele cu hemofilie A în forme severe dezvoltă inhibitori (anticorpi) în urma terapiei cu înlocuitor de factor VIII. Scăderea eficienţei tratamentului se traduce prin risc crescut de sângerări, boli asociate şi deces.

Avantajul major al noului medicament constă în faptul că mimează funcția factorului VIII al coagulării. Acest mecanism de acţiune evită dezvoltarea de anticorpi şi nici nu interferează cu prezenţa acestora. Emicizumab se leagă simultan de factorul IX activat şi de factorul X, reconstituind astfel funcţia factorului VIII activat deficitar, care este necesar pentru o hemostază eficientă. Emicizumab nu prezintă nicio conexiune structurală sau omologie secvenţială cu factorul VIII şi, prin urmare, nu induce sau stimulează dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII [7].

Un alt anticorp monoclonal, lanadelumab (Takhzyro), a fost aprobat pentru prevenția episoadelor recurente de angioedem ereditar (AEE) la pacienții cu vârsta de peste 12 ani. Este, din nou, vorba de o afecţiune care dispune de puţine opţiuni de tratament şi pune în pericol viaţa pacientului.

Interacţiuni medicamentoase care nu trebuie subestimate

Întrucât episoadele de angioedem sunt favorizate de activitatea crescută a kalikreinei plasmatice şi de nivelurile ridicate de bradichinină, controlul acestora reprezintă o cale de temperare a manifestărilor bolii. Lanadelumab inhibă activitatea proteolică a kalikreinei plasmatice active şi limitează generarea de bradichinină la pacienții cu AEE [8].

În cadrul studiului clinic de fază 3 (Help), desfăşurat pe o perioadă de 26 de săptămâni, lanadelumab şi-a demonostrat eficacitatea la toate grupurile de pacienţi trataţi cu lanadelumab. 100% dintre subiecții cărora li s-a administrat doza de 300 mg la două sau la patru săptămâni și 89% dintre subiecții cărora li s-a administrat doza de 150 mg la patru săptămâni au obținut o scădere de cel puțin 50% a ratei episoadelor de AEE, comparativ cu perioada iniţială [9].

Şi sfera neurologică a beneficiat de aprobarea unor terapii revoluţionare. Patisiran (Onpattro), un tip de acid ribonucleic (ARN) cu rol central în procesul de interferență ARN (ARN interference – ARNi) oferă, conform studiilor clinice, beneficii notabile în tratarea amiloidozei ereditare mediată de transtiretină (ATTR). Deşi este o boală rară, ATTR produce dizabilităţi grave, soldându-se cu pierderea progresivă a funcţiilor motorii şi o speranţă de viaţă modestă.

Patisiran sodic sub formă de nanoparticule lipidice este un siARN (small interfering RNA), conceput pentru a se atașa și a bloca materialul genetic al celulelor responsabile de producerea transtiretinei. Prin procesul de interferență ARN se provoacă degradarea catalitică a ARN-ului mesager al TTR la nivelul ficatului, ceea ce atrage scăderea valorilor serice ale TTR. Reducerea sintezei de proteină TTR defectă temperează formarea agregatelor de proteine şi ameliorează simptomele de ATTR [10].

Într-un studiu principal care a inclus 225 de pacienţi cu ATTR, după 18 luni de tratament cu patirisan, s-a obţinut o scădere medie de 6 puncte a Scorului afectării neuropatice mNIS+7. În schimb, în grupul de control, s-a produs o creştere medie de 28 de puncte a scorului mNIS+7. Şi în privinţa scorului Norfolk privind calitatea vieții cu neuropatie diabetică, pacienţii trataţi cu patirisan au avut o evoluţie mai favorabilă: 6,7 versus 14,4. [10] Terapia cu patisiran este indicată pacienților adulți cu ATTR şi polineuropatie de stadiu 1 sau 2.

Tot pentru pacienţii cu amiloidoză ereditară cu transtiretină şi polineuropatie în stadiile 1 sau 2, EMA a aprobat inotersen (Tegsedi). Inotersen este o oligonucleotidă antisens (OAS) care inhibă producția de transtiretină (TTR) umană. Legarea inotersenului la ARN-ul mesager al TTR provoacă degradarea ambelor tipuri de ARNm al TTR, atât a tipului mutant, cât și a tipului sălbatic (normal). Acest proces împiedică sinteza proteinei TTR la nivelul ficatului şi determină reducerea semnificativă a valorilor proteinei TTR de tip mutant și de tip sălbatic secretate de ficat în circulație [11].

Tegsedi s-a dovedit eficient în studiile clinice, acţionând în sensul încetinirii leziunilor nervoase cauzate de boală. Potrivit concluziilor studiului NEURO-TTR, după 15 luni de tratament cu inotersen 284 mg per săptămână, scorul mNIS + 7, s-a agravat cu aproximativ 11 puncte, faţă de aproximativ 25 de puncte, în cazul pacienţilor trataţi cu placebo. La scorul Norfolk raportul a fost de aproximativ 4 puncte, la pacienții tratați cu Tegsedi, la aproximativ 13 puncte, în grupul placebo [11]. Toate cele patru terapii beneficiază de evaluare accelerată (în maxim 150 de zile, în loc de 210 zile).