Acasă » Farmacoterapie » Semaglutida, noua terapie pentru managementul obezității

Farmacoterapie

Semaglutida, noua terapie pentru managementul obezității

Medicamentele utilizate deja în tratamentul cronic al obezității și supraponderalității nu dispun de un grad de complianță și încredere foarte ridicat. În plus, timpul necesar pentru a obține efecte notabile, cât și menținerea rezultatelor pe termen lung sunt net inferioare celor oferite de chirurgia bariatrică. Dezvoltarea unui preparat înalt eficient și sigur, în același timp, pentru pierderea în greutate, a fost dintotdeauna o provocare. Din mai multe puncte de vedere, semaglutida pare să răspundă acestor cerințe și este considerată un medicament inovativ, care oferă noi perspective în tratamentul obezității.

Semaglutida – Introducere

Obezitatea și excesul greutății reprezintă probleme grave de sănătate, asociate cu unele dintre principalele cauze de deces, inclusiv cu afecțiuni ale inimii, accidente vasculare cerebrale sau diabet, și sunt legate de un risc crescut pentru anumite forme de cancer [1]. Studiile de până acum au demonstrat că o pierdere în greutate de numai 5 – 15% poate influența pozitiv multe potențiale complicații legate de obezitate [2]. Însă, atât scăderea în greutate, cât și controlul greutății pe termen lung presupun o multitudine de provocări și obstacole, care descurajează pacienții să accepte și să mențină tratamentele și recomandările pentru managementul greutății corporale.

Potrivit Ard et al., dintre tratamentele dezvoltate în ultimele decenii contra obezității, agoniștii receptorilor peptidei 1, asemănătoare glucagonului (glucagon-like peptide-1 receptor agonists – GLP-1RA), au adus o serie de avantaje, dovedindu-și eficacitatea și siguranța. „Spre deosebire de alte medicamente antiobezitate, care fie suprimă pofta de mâncare, fie inhibă absorbția grăsimilor, agenții tip GLP-1RA reduc greutatea corporală în mai multe moduri, scăzând pofta de mâncare și senzația de foame, dar crescând totodată sațietatea, ceea ce duce la reducerea aportului de energie”, evidențiază Ard et al. [2]. Drumul a fost deschis de un alt GLP-1RA, liraglutida, aprobată în 2014 pentru gestionarea obezității, sub formă de tratament injectabil, în doză de 3 mg.

Rolul GLP-1 și utilitatea agenților GLP-1RA

GLP-1 este un hormon incretinic prezent în organism, sintetizat, în principal, în celulele L intestinale de la nivelul ileonului și colonului, și a cărui secreție este dependentă de prezența nutrienților în lumenul intestinal. Așadar, GLP-1 este eliberat ca răspuns la aportul de energie și facilitează o multitudine de acțiuni fiziologice, inclusiv o întârziere a golirii gastrice [2]. Pornind de la aceste mecanisme naturale, s-a observat că terapia cu agoniști ai receptorului GLP-1 poate contribui la pierderea în greutate.

„În studiile farmacologice, s-a demonstrat că tratamentul cu GLP-1RA a întârziat golirea gastrică în prima oră postprandial, deși golirea gastrică globală nu a părut să fie afectată, sugerând mecanisme suplimentare de acțiune în ce privește pierderea în greutate, mediată de GLP-1RA”, evidențiază Ard et al. într-un studiu recent. Conform aceleiași surse, studiile care au investigat mecanismul de acțiune al terapiei cu GLP-1RA pentru pierderea în greutate oferă dovezi, în sensul că acest tratament este asociat cu efecte precum: reducerea apetitului și a foamei, o preferință mai scăzută pentru alimentele cu densitate energetică, modificarea căilor de recompensă alimentară, scăderea poftei de mâncare și îmbunătățirea controlului alimentar [2].

În speță, semaglutida este considerată o terapie anorexigenă, datorită efectului său de a reduce apetitul. Aceasta mimează funcția GLP-1, activând neuronii din regiunile cerebrale, implicate în reglarea apetitului și aportului alimentar [1]. Datele obținute încă din studiile care au evaluat beneficiile semaglutidei la pacienții cu diabet de tip 2 (DT2), întărite de cele care au vizat strict efectele sale asupra scăderii în greutate, au condus la aprobarea acestei terapii în tratamentul obezității.

Astfel, în luna iunie a acestui an, FDA a autorizat un nou preparat injectabil cu semaglutidă, pentru administrare săptămânală, în doză de 2,4 mg, ca terapie pe termen lung pentru gestionarea greutății la adulții cu obezitate și la cei supraponderali, care au cel puțin o afecțiune legată de greutate (cum ar fi hipertensiunea arterială, diabetul de tip 2 sau hipercolesterolemia). Aceasta este cea mai recentă extindere a indicațiilor semaglutidei injectabile, după aprobarea sa, în decembrie 2017, ca agent adjuvant în controlul glicemiei la pacienții cu DT2, urmată de extinderea indicațiilor pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare majore la pacienții diabetici, începând din ianuarie 2020. Din septembrie 2019, a fost autorizat și un preparat oral cu semaglutidă pentru tratamentul DT2, în doze de 7 și 14 mg. Noul preparat injectabil de 2,4 mg este, totodată, primul medicament aprobat pentru managementul cronic al greutății corporale după anul 2014 [1].

Originea semaglutidei

Semaglutida este un agent relativ nou din clasa agoniștilor receptorului GPL-1, fiind concepută și dezvoltată în anul 2012 de către cercetătorul Jesper Lau și echipa sa din cadrul unei companii farmaceutice daneze. Semaglutida a intrat în studiile clinice mai întâi ca terapie pentru managementul diabetului de tip 2 însă, în anii care au urmat, dovezile privind eficiența sa ca tratament pentru pierderea greutății corporale au devenit tot mai evidente [3].

Crearea semaglutidei a avut ca fundament nevoia de a dezvolta un analog al GLP-1, care să necesite administrarea doar o dată pe săptămână, pornind de la un alt agent similar, liraglutida, utilizată cu succes atât pentru controlul glicemic în DT2, încă din 2009, cât și în managementul greutății, începând din 2014. Din cauza timpului său de înjumătățire, de numai 12 – 14 ore, liraglutida impune însă o administrare zilnică, pe cale injectabilă.

Potrivit Lau et al., scopul cercetărilor a fost acela de a concepe un analog al GLP-1, cu administrare o dată pe săptămână, prin creșterea afinității pentru albumină și asigurarea unei stabilități depline împotriva degradării metabolice. „Fracțiunea de acid gras și chimia legăturii cu GLP-1 au fost caracteristicile cheie pentru a asigura o afinitate ridicată pentru albumină și potența receptorului GLP-1 (GLP-1R), în sensul obținerii unei expuneri și acțiuni prelungite a analogului GLP-1”, notează cercetătorii [4].

Particularități structurale

Molecula de semaglutidă are o omologie de peste 90% cu GLP-1 uman și, din punct de vedere structural, trei modiﬁcări principale în comparație cu acesta: la poziția 8, alanina a fost înlocuită cu acidul alfa-aminoizobutiric, pentru a întrerupe situsul de clivaj al DPP-4 (dipeptidil peptidaza 4) și pentru a-i prelungi timpul de înjumătățire sistemică, în comparație cu GLP-1 nativ; la poziția peptidică 26, a fost atașat un linker și un lanț diacid C18, rezultând o afinitate de legare mai mare pentru albumină (de 5 – 6 ori mai mare în comparație cu liraglutida, care are un lanț diacidic mai scurt), în timp ce structura linkerului influențează afinitatea de legare a semaglutidei la receptorul GLP-1; la poziția 34, lizina a fost înlocuită cu arginina, pentru a asigura o acilare corectă la Lys [5].

Așadar, față de liraglutidă, în afară de substituția aminoacizilor, care crește rezistența acestei peptide la DPP-4, prezența fracțiunii de acid gras cu 18 atomi de carbon are ca rezultat o afinitate de legare ridicată pentru albumina serică, ceea ce se traduce printr-un timp de înjumătățire de aproximativ șapte zile la om [6].

Indicațiile noului medicament

Noul preparat cu semaglutidă injectabilă de 2,4 mg (Wegovy) este indicat pacienților cu un indice de masă corporală (IMC) începând de la 27 kg/mp și cel puțin o afecțiune legată de greutatea corporală, cât și pacienților cu un IMC de minimum 30 kg/mp. Această terapie este recomandată alături de o dietă hipocalorică și o activitate fizică crescută. Pentru a reduce efectele secundare gastrointestinale, doza medicamentului trebuie crescută treptat, pe parcursul a 16 până la 20 de săptămâni, până la 2,4 mg o dată pe săptămână [1]. Conform recomandărilor producătorului, semaglutida injectabilă de 2,4 mg nu trebuie utilizată în asociere cu alte produse care conțin semaglutidă, cu alți agoniști ai receptorilor GLP-1 sau cu alte produse destinate scăderii în greutate, inclusiv cu preparate de tip OTC sau pe bază de plante.

Studiile care au stat la baza aprobării

Siguranța și eficacitatea medicamentului au fost analizate în cadrul studiilor STEP 1-4, pe parcursul a 68 de săptămâni. Trei studii au fost randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo (inclusiv în cele 16 săptămâni de creștere a dozei), iar unul a fost un studiu de retragere randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, în care pacienții tratați anterior cu semaglutidă de 2,4 mg fie au continuat tratamentul, fie au trecut la un placebo. În aceste patru studii, peste 2.600 de pacienți au primit acest medicament timp de până la 68 de săptămâni, iar peste 1.500 de pacienți au alcătuit eșantioanele placebo [1]. În cadrul celui mai mare studiu, STEP 1, pierderea medie în greutate a fost de 14,9%, în condițiile în care aproape jumătate dintre pacienții tratați cu semaglutidă de 2,4 mg (47,9%) au înregistrat o scădere în greutate de cel puțin 15% [7].

Datele studiilor STEP

Studiul STEP 1 a implicat 1.961 de pacienți, iar rezultatele sale au fost publicate la începutul anului 2021. Datele au relevat o reducere medie a greutății corporale de 14,9% față de valoarea inițială, pe parcursul a 68 de săptămâni de tratament cu semaglutidă de 2,4 mg, alături de modificarea stilului de viață, comparativ cu o reducere de numai 2,4% în grupul placebo, ai cărui pacienți au schimbat doar stilul de viață. În total, 83,5% dintre pacienții eșantioanelor tratate cu semaglutidă au pierdut cel puțin 5% din greutatea corporală, iar 66,1%, cel puțin 10% [7].

La studiul STEP 2, au participat numai pacienți cu diabet de tip 2 (1.210 pacienți) și supraponderabilitate sau obezitate. Pe parcursul a 68 de săptămâni, au fost testate efectele dozei standard de 1 mg, comparativ cu cele ale dozei de 2,4 mg, dar și în oglindă, cu datele grupurilor placebo. Reducerile medii ale greutății corporale au fost de 9,64% la pacienții care au primit semaglutidă de 2,4 mg, de 6,99% la pacienții tratați cu semaglutidă de 1 mg și de 3,42%, la subiecții din eșantioanele placebo. Doza mai mare de semaglutidă a oferit, de asemenea, un control puțin mai bun al glicemiei, reduceri ale riscului cardiometabolic și o îmbunătățire a funcției fizice, în raport cu doza standard de 1 mg [8].

Studiile STEP 3 și STEP 4, deși de mai mică amploare, au completat aceste date cu aspecte privind impactul corelării tratamentului cu o terapie comportamentală intensivă sau ponderea efectelor semaglutidei asupra greutății, în funcție de durata tratamentului.

Astfel, în STEP 3, cei 611 participanți au fost repartizați aleatoriu pentru a primi semaglutidă de 2,4 mg sau placebo, pe lângă terapia comportamentală intensivă, în sprijinul unui stil de viață mai sănătos. Conform rezultatelor publicate în revista Jama, reducerea medie a greutății, după cele 68 de săptămâni de tratament, a fost de 16% la pacienții tratați cu semaglutidă, față de 5,7%, în grupurile cu placebo. Peste 75% dintre pacienți au scăzut în greutate cu 10%, în timp ce același procent a fost obținut de numai 27% dintre pacienții grupului placebo. Criteriul final co-principal de reducere cu cel puțin 5% a greutății corporale a fost atins la 86,6% dintre subiecții cărora li s-a administrat semaglutidă, față de doar 47,6%, în cazul pacienților din eșantioanele placebo [8].

În cadrul studiului STEP 4, toți cei 902 participanți au primit semaglutidă de 2,4 mg în primele 20 de săptămâni, după care aceștia au fost selectați aleatoriu fie pentru a continua tratamentul cu semaglutidă, fie pentru a primi placebo pentru restul de 48 de săptămâni. Cercetătorii au raportat că participanții care au continuat administrarea semaglutidei după randomizare au pierdut în medie încă 7,9% din greutatea corporală, obținând o scădere totală în greutate de 17,4%, pe întreaga durată a studiului. În schimb, pacienții care au trecut la placebo după cele 20 de săptămâni de terapie cu semaglutidă au recăpătat în medie 6,9% din greutate, ceea ce reprezintă o reducere totală în greutate de numai 5% [7].

Și alte studii precum STEP 5,6,7 și 8 sau SELECT, aflate în diverse stadii, vor urmări impactul semaglutidei de 2,4 mg. De exemplu, STEP 5 va evalua durabilitatea scăderii în greutate, obținute prin terapia cu semaglutidă pe o perioadă de doi ani, la 304 participanți. STEP 6 și 7 vor testa eficiența semaglutidei la populația asiatică, iar STEP 8 va oferi date comparative între efectele semaglutidei și liraglutidei. Studiul SELECT va include 17.500 de pacienți și va evalua impactul acestui preparat la nivel cardiovascular, pentru persoanele obeze și supraponderale nediabetice, dar diagnosticate cu o boală cardiovasculară [8].

Siguranță și riscuri potențiale

Un agent relativ bine tolerat, în general, semaglutida injectabilă de 2,4 mg poate produce, la cel puțin 5% dintre pacienți (conform studiilor), reacții adverse precum greață, diaree, vărsături, constipație, dureri abdominale, dureri de cap, oboseală, dispepsie, amețeli, distensie abdominală, eructație, hipoglicemie la pacienții cu DT2, flatulență, gastroenterită și reflux gastroesofagian.[7]

Informațiile din prospect conțin o avertizare cu privire la riscul potențial de apariție a tumorilor tiroidiene cu celule C. De aceea, preparatul nu trebuie utilizat la pacienții cu antecedente personale sau familiale de carcinom medular tiroidian sau la pacienții cu sindrom de neoplazie endocrină multiplă de tip 2 (MEN2). Prospectul include, de asemenea, atenționări privind riscurile de pancreatită, probleme ale vezicii biliare (inclusiv calculi biliari), scădere a glicemiei, leziuni renale acute, retinopatie diabetică, creșterea frecvenței cardiace și comportament sau gândire suicidară. Se impun precauții speciale la pacienții care utilizează insulină sau alte preparate care determină secreția insulinei, în astfel de cazuri fiind necesară monitorizarea [1].

Perspective

Și semaglutida sub forma sa orală, în concentrație de 50 de mg, va fi testată într-un studiu de fază 3 pe aproximativ 1.000 de voluntari obezi sau supraponderali cu comorbidități. Acest studiu se va derula tot pe parcursul a 68 de săptămâni și va demara în a doua jumătate a anului 2021. „Ca o completare a medicamentelor noastre injectabile împotriva obezității, semaglutida orală are potențialul de a ajuta mai multe persoane, care trăiesc cu obezitate, să își atingă obiectivul de a pierde în greutate și de a-și îmbunătăți starea de sănătate”, declara vicepreședintele executiv, direcția de dezvoltare a companiei producătoare, în primăvara acestui an. Compania are deja experiență cu semaglutida orală, aprobată în mai multe regiuni ale lumii, inclusiv în S.U.A. și statele UE, pentru îmbunătățirea controlului glicemic la persoanele cu DT2.

Aplicabilitatea semaglutidei în combaterea surplusului de greutate este studiată și în combinație cu diverși alți agenți, de tipul cagrilintidei. Astfel, un studiu de fază 1b, publicat în The Lancet, sugerează că terapia combinată cu semaglutidă/cagrilintidă poate determina o scădere în greutate și mai semnificativă. Deși a fost de scurtă durată și nu a inclus modificări ale stilului de viață, studiul este deosebit de încurajator: după cele 20 de săptămâni de tratament, pacienții care au primit doar semaglutidă de 2,4 mg au pierdut între 8 și 9,8% din greutatea inițială, în timp ce pacienții tratați cu semaglutidă/cagrilintidă au înregistrat o pierdere aproape dublă în greutate, de respectiv 17,1% la doza de 2,4 mg de cagrilintidă. Cagrilintida este un analog al hormonului de sațietate amilină, produs de celulele beta ale pancreasului, și are un mecanism de acțiune diferit față de semaglutidă, dar un timp de înjumătățire similar, de 7 – 8 zile [9].

Concluzii

Dincolo de beneficiile aduse în controlul diabetului de tip 2, prin îmbunătățirea parametrilor privind glicemia, tensiunea arterială, nivelul lipidic sau riscul evenimentelor cardiovasculare, semaglutida a dovedit o bună eficacitate și în managementul greutății corporale la pacienții obezi și supraponderali.[5] În plus, dovezile clinice au arătat că tratamentul continuu cu agenți GLP-1RA este asociat și cu menținerea pierderii în greutate pe termen mediu.[2] Nu în ultimul rând, posibilitatea administrării pe termen lung a acestui agent antiobezitate, cât și perspectiva dezvoltării unei forme orale de semaglutidă, destinată acestei categorii de pacienți, vor crește accesibilitatea și aderența la tratamentul pentru scăderea în greutate.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014, June 04, 2021; www.fda.gov;
J. Ard, A. Fitch et al. – Weight Loss and Maintenance Related to the Mechanism of Action of Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists. Adv Ther 38, 2821–2839 (2021); doi.org/10.1007/s12325-021-01710-0;
My BMI – The history of semaglutide; www. my-bmi.co.uk.;
J. Lau et al. – Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide; J. Med. Chem. 2015, 58, 18, 7370–7380, August 26, 2015;
R. M. Goldenberg, O. Steen – Semaglutide: Review and Place in Therapy for Adults With Type 2 Diabetes; Can J. Diabetes 43 (2019) 136–145; www.researchgate.net. ;
Sam Lear et. al in Methods in Enzymology, 2019 – Chemical and Synthetic Biology Approaches To Understand Cellular Functions – Part B; www.sciencedirect.com;
Novomedlink – Obesity: Wegovy – Efficacity and Safety; www.novomedlink.com;
E. McDermid – Semaglutide, A quick guide to the STEP trials; February 2021; www.diabetes.medicinematters.com;
L. B. Enebo, K. K. Berthelsen et al. – Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2,4 mg for weight management: a randomised, controlled, phase 1b trial; The Lancet; Volume 397, issue 10286, p1736-1748, may 08, 2021.