Siguranţa ingredientelor inactive din medicamente, în actualitate

Deși majoritatea excipienţilor utilizaţi în preparatele farmaceutice şi-au demonstrat siguranța la nivelul populaţiei generale, noi date indică susceptibilitatea producerii unor efecte adverse nedetectabile în studiile preclinice. Acest risc ar exista, în special, în cazul anumitor categorii de pacienţi cu sensibilitate crescută sau predispoziţie de a dezvolta reacţii nedorite la ingredientele inactive. Un număr tot mai mare de rapoarte clinice descriu, de exemplu, reacţii alergice la excipienţi precum lactoza sau coloranţii chimici, ori tulburări gastrointestinale cu frecvenţă subestimată, conform unui studiu recent asupra a peste 42.000 de medicamente orale care conţin circa 354.600 de excipienţi.

În general, sunt încadrate ca excipienţi orice componente ale unei formule farmaceutice diferite de substanţa activă. 

Conform Anexei I a Directivei 2001/83/EC, aria excipienţilor poate include coloranţi, conservanţi, adjuvanţi, stabilizatori, agenţi de îngroşare, emulsificatori, arome şi substanţe aromatice, constituenţi ai stratului exterior al medicamentelor care urmează să fie ingerați sau administrați în alt mod pacientului (tablete, capsule moi, capsule rectale, comprimate filmate etc.), componente ale plasturilor transdermici, dispozitive de reglare a pH-ului, constituenții cernelurilor utilizate pentru marcarea dozei ingerate, diluanți prezenți, de exemplu, în extracte din plante sau concentrate de vitamine şi alte tipuri de astfel de ingrediente [1]. Potrivit Directivei menţionate, reziduurile substanțelor rezultate din procesul de fabricaţie, impuritățile, solvenții reziduali, produsele de degradare nu sunt incluse în această definiție.

O parte dintre excipienţi sunt descrişi în monografiile cuprinse în diferitele farmacopee (de exemplu, farmacopeea europeană, farmacopeele ţărilor membre UE, farmacopeea SUA – USP, famacopeea japoneză etc). În practică, sunt utilizaţi şi excipienţi care nu au fost cuprinşi în monografiile existente. Pentru aceştia, titularii solicitării de autorizare a comercializării trebuie să ofere o serie de specificaţii prevăzute de legislaţia în vigoare. Toţi excipienții trebuie să fie adecvați utilizării în medicamente şi să se respecte bunele practici de fabricație corespunzătoare [2].

În esență, aproape toate formulele medicamentoase conțin excipienți care au fost deja folosiți mai mulți ani și sunt considerați ca având statutul general de siguranţă (GRAS – Generally Regarded As Safe). Însă cazurile întâlnite în practica clinică au întărit ideea că siguranţa expunerii la un excipient nu este universal valabilă şi poate fi alterată în cazul anumitor categorii de pacienţi [3].

„Pentru majoritatea pacienților, nu contează dacă un medicament conţine puţină lactoză, fructoză sau amidon. Există însă o subpopulaţie de pacienţi, a cărei pondere este în prezent necunoscută, extrem de sensibilă şi cu predispoziţie de a dezvolta simptome declanşate de ingrediente inactive”, apreciază Daniel Reker, cercetător în cadrul Swiss National Science Foundation, Koch Institute for Integrative Cancer Research, unul dintre principalii autori ai recentului studiu “Inactive ingredients in oral medications” [4].

La rândul său, Giovanni Traverso, gastroenterolog la Brigham and Women’s Hospital (BWH) şi profesor asistent la Mechanical Engineering Department, Massachusetts Institute of Technology (MIT), consideră că există un dezechilibru în ceea ce privește nivelul de informații și de înțelegere vizavi de componentele inactive ale medicamentelor. Traverso a conştientizat importanţa acestei probleme după ce unul dintre pacienţii săi a dezvoltat intoleranţă la glutenul dintr-o formulă de omepreazol. „Cred că potenţialul impact pe care îl pot avea ingredientele inactive este subestimat în mod covârşitor”, mai spune Traverso, autor senior al studiului mai sus menţionat [4].

Riscuri cunoscute şi categorii vulnerabile

Excipienții sunt ingrediente necesare şi indispensabile ale medicamentelor. Aceştia îndeplinesc roluri precum asigurarea stabilităţii substanțelor active, protecţia împotriva contaminării accidentale în timpul utilizării sau optimizarea eliberării ori cineticii substanței active, având, prin urmare, un impact major asupra biodisponibilității. [5]

Iniţial, ingredientele diferite de substanţele active au fost considerate inerte şi denumite generic „ingrediente inactive”. Teoretic, acestea nu ar trebui să aibă acţiune farmacologică proprie sau, în orice caz, să exercite o acţiune semnificativă. Dar unele ingrediente au totuşi o acţiune sau un efect recunoscute, în anumite circumstanțe [1].

Alături de alţi cercetători care au studiat acest fenomen, A. Haywood şi B. D. Glass evidenţiază faptul că unii excipienţi posedă nu doar capacitatea de a reacționa cu alte ingrediente din medicamente, ci și potenţialul de a provoca reacții adverse și de hipersensibilitate pacienților. Aceste efecte nedorite variază între o uşoară erupție şi reacții care pot pune în pericol viața [6].

„În mod ideal, un excipient este inactiv farmacologic, netoxic și nu interacționează cu ingredientele active sau cu alți excipienți. Totuşi, în practică, puțini excipienți îndeplinesc aceste criterii. Toxicitatea se poate referi la compușii utilizați ca excipienți în forma dozată finală sau la reziduurile compușilor (cum ar fi solvenții) utilizați în timpul procesului de fabricare”, notează Haywood şi Glass.

FARM. CORINA PĂTRU: „Medicii nu mai recomandă atât de multe medicamente magistrale sau oficinale, ceea ce este în detrimentul pacienților”

Cei doi autori exemplifică câteva dintre cele cele mai comune reacţii adverse suspicionate ca având la origine efectele unor excipienţi: hipersensibilitate și tulburare hiperkinetică la copii în cazul colorantului tartrazină, hipersensibilitate, inclusiv bronhospasm și anafilaxie, la toţi sulfiții precum antioxidantul metabisulfit de sodiu, sensibilitate la contact și reacții cutanate la antioxidantul galat de propil, reacţii de hipersensibilitate la uleiul de susan, reacții de hipersensibilitate cutanată la emulsifiantul lanolină. Lactoza, un filler comun pentru constituirea tabletelor, impune precauţii speciale la pacienţii cu galactozemie, sindromul de malabsobţie glucoză-galactoză ori cu deficienţă de lactază [6].

Este de amintit faptul că, la nivel european, din 2017, a fost aprobată recomandarea Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență (PRAC) al Agenţiei Europene pentru Medicamente (EMA), conform căreia injecțiile cu metilprednisolon care conțin lactoză și posibil urme de proteine din laptele de vacă sunt contraindicate pacienților cu alergie cunoscută sau suspectată la proteinele din laptele de vacă. Măsura a fost luată în contextul raportării unor reacții alergice grave, inclusiv bronhospasm și anafilaxie, la pacienții alergici la proteinele din laptele de vacă care au fost tratați pentru afecțiuni alergice acute cu aceste medicamente [7].

Printre excipienţii care au ridicat suspiciuni privind siguranţa se numără şi propilenglicolul, folosit pe scară largă în produsele farmaceutice, cât şi în industria alimentară. Deşi studiile per ansamblu nu sunt tranşante, datele actuale indică faptul că expunerea la doze ridicate de propilenglicol poate creşte riscul de hiperosmolaritate, acidoză lactică, disfuncții renale, cardiotoxicitate (aritmie, hipotensiune), afectare a sistemului nervos central (depresie, comă, convulsii) şi de alte reacţii adverse [8].

La exemplele de efecte nedorite ale excipienţilor se mai pot adăuga printre altele interferența cu dietele ketogenice, expunerea la aspartam în cazurile de fenilcetonurie [3], dar şi reacţii mai grave precum diareea osmotică cauzată de manitolul ingerat sau insuficiența renală și decesul, favorizate de toxicitatea dietilenglicolului [9].

„Riscul expunerii la excipienți poate fi relevant pentru unele categorii individuale”, subliniază şi K.S Valeur et al. într-o analiză despre riscurile anumitor excipienţi din produsele farmaceutice neonatale. Pentru subpopulații specifice, ca nou-născuții prematur, expunerea, de exemplu, la etanol sau propilenglicol poate determina toxicitate de maturare, ca o consecinţă a particularităţilor specifice ale acestei categorii în privinţa farmacocineticii sau farmacodinamicii. Nou-născuții și, în primul rând, prematurii riscă să nu elimine excipienții în același mod ca adulții, din cauza imaturității lor fiziologice și de dezvoltare [3]. Acest aspect a fost luat în considerare şi de către autorități precum Comitetul pentru medicamente de uz uman  (CHMP) al EMA. Forul menţionat a stabilit că excipienții utilizați în formulele destinate pacienţilor pediatrici să fie selectați cu o atenție deosebită, iar posibilele sensibilități ale diferitelor grupe de vârstă să fie luate în considerare [10].

O altă categorie vulnerabilă este reprezentată de pacienții cu vârsta de peste 65 de ani, dintre care aproape o treime iau cel putin cinci medicamente în fiecare zi. De exemplu, 39% dintre pacienţii americani de peste 65 de ani îşi administrează zilnic minimum cinci medicamente, iar 11,7% dintr-un eşantion similar de pacienţi suedezi au prescripţie medicală pentru mai mult de zece medicamente într-o singură zi. „Un pacient care ia zece medicamente zilnic ingerează în medie 2,8 grame de ingrediente inactive. Aceasta este o cantitate substanţială de excipienţi şi merită o analiză amănunţită”, arată studiul realizat de Reker et al., apărut în luna martie în Science Translational Medicine [11].

Nu în ultimul rând, persoanele care prezintă alergii sau intoleranţe sunt, de asemenea, deosebit de expuse la posibilele efecte adverse ale excipienţiilor din medicamente. Acest risc nu este de neglijat în condiţiile în care peste 90% dintre medicaţia orală conţine cel puţin un ingredient cu potenţial alergen sau de a genera simptome gastrointestinale la indivizii cu hipersensibilitate. Această statistică îngrijorătoare a rezultat după coroborarea datelor referitoare la ingredientele inactive din 42.052 de medicamente orale, respectiv 354.597 de excipienţi [12].

Cel puţin un excipient cu potenţial alergen în majoritatea medicamentelor

Studiul realizat de specialiştii de la Brigham and Women’s Hospital şi Massachusetts Institute of Technology, a identificat 38 de ingrediente inactive descrise în literatură cu potenţialul de a provoca simptome alergice după expunerea orală.

S-a constatat că un procent de 92,8% dintre medicamentele analizate conţinea minimum un astfel de ingredient inactiv. Mai exact, aproape 45% dintre medicamente conțineau lactoză şi aproximativ 33% un colorant; 36,5% aveau ca ingredient amidonul de porumb, 36%, polietilenglicolul, circa 36% povidone şi peste 21% carboximetilceluloză. Alte preparate orale includeau uleiul de arahide, amidonul din grâu, coloranții artificiali și anumiți îndulcitori. De exemplu, deşi un procent de numai 0,08% are ca excipient uleiul de arahide, în cazul anumitor substanţe active, cum ar fi progesteronul sau acidul valproic, alternativele fără acest ingredient cu potenţial alergen sunt limitate [12].

Componente precum glutenul sau anumite tipuri de zaharuri, la care unii pacienţi au intoleranţă, sunt prezente în majoritatea preparatelor farmaceutice. Este şi cazul carbohidraţilor FODMAP (Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosacchari­des and Polyols – oligozaharide, dizaharide, monozaharide şi polioli fermentabili), triggeri recunoscuţi ai problemelor digestive la pacienţii cu sindrom al intestinului iritabil (SII). FODMAP au fost identificaţi în compoziţia a circa 55% dintre medicamentele incluse în studiu [4]. Pentru majoritatea medicamentelor analizate, ponderea excipienţilor reprezenta jumătate din întregul pastilei, iar pentru unele dintre acestea se ajungea chiar şi la 99%.

Obstacole în calea prescrierii formulelor
cu excipienţi adecvaţi

Cel mai adesea, aceeaşi substanţă activă este disponibilă într-o multitudine de formule farmaceutice în care excipienţii pot diferi. În prezent, atunci când prescriu o rețetă, medicii specifică doar tipul ingredientului activ și dozajul acestuia, fără vreo referire la natura excipienţilor. Formula farmaceutică pe care o primeşte pacientul depinde, în general, de tipul său de asigurare medicală, de farmacia la care apelează, cât și de producătorii care furnizează medicamentele respectivelor farmacii.

Pe de altă parte, lista ingredientelor inactive poate fi dificil de înțeles sau imprecisă. De exemplu, ingredientele cu gluten ori cele derivate din produse din grâu (care pot conţine gluten) nu sunt întotdeauna menţionate ca atare. De asemenea, se întâmplă să lipsească informațiile despre ponderea acestora în formula medicamentului, după cum avertizează cercetatorii de la MIT.

Potrivit acestora, poate fi extrem dificil să se găsească o variantă a API (Ingredientului farmaceutic activ – The Active Pharmaceutical Ingredient) adecvată. „Din perspectiva API-urilor, mai puţin de 30% dintre ingredientele active dispun măcar de o formulă care evită excipienţii cu potențial alergen și numai 12% dintre API-uri nu conțin ingrediente inactive despre care s-a raportat că ar produce reacții alergice (…) De exemplu, toate comprimatele disponibile de diclofenac conțin lactoză, un excipient care poate provoca reacții alergice din cauza contaminării cu proteine ​​din lapte”, mai semnalează specialiştii [11].

„Ceea ce este cu adevărat covârşitor vizavi de acest set de date oferit de studiu este complexitatea sa”, observă Daniel Reker. „Există sute de versiuni diferite de pastile sau capsule care înglobează același medicament folosind o combinație diferită de ingrediente inactive. Acest lucru evidențiază cât de complicată poate fi alegerea formulei de ingrediente inactive şi sugerează, de asemenea, că există o oportunitate, în mare măsură neexploatată încă, de a selecta în mod specific cea mai potrivită versiune a unui medicament pentru un pacient cu sensibilități aparte”, mai apreciază cercetătorul [12].

Există soluții pentru a reduce riscurile?

Scopul studiului realizat de Reker et al. nu a fost doar acela de a oferi date suplimentare vizavi de efectele excipienţilor. Autorii cercetării şi-au propus totodată să sprijine identificarea unor posibile măsuri pentru creşterea siguranţei ingredientelor inactive.

Astfel a fost iniţiat şi un studiu de follow-up în rândul furnizorilor de asistență medicală pentru a evalua incidenţa acestei probleme și frecvenţa cazurilor în care excipienţii uzuali provoacă simptome la pacienții cu intoleranțe. „Dacă admitem că ingredientele inactive ale medicamentelor ar putea fi „mai active” decât se anticipase anterior, avem posibilitatea să estimăm potențiale implicații asupra protocoalelor medicale, ariei de reglementare și dezvoltării farmaceutice a medicamentelor orale” , concluzionează autorii.

Giovanni Traverso evidenţiază faptul că, deşi dozele excipienţilor pot fi scăzute, nu se cunoaşte pragul peste care indivizii dezvoltă reacții în majoritatea cazurilor. „Acest lucru ne obligă la mai multă precizie şi la o atenţie sporită faţă de regulamentele şi legislaţia referitoare la etichetarea medicamentelor care conţin un ingredient susceptibil de a provoca o reacţie adversă”, consideră Traverso [12].

Concluzii

Rezumând, măsuri precum listarea cu acurateţe a excipienţilor din formulele farmaceutice, punerea acestor informaţii la dispoziția practicienilor din sfera medico-farmaceutică și respectarea de către producători a procedurilor de bună practică ar creşte semnificativ siguranţa excipienţilor farmaceutici. Alături de înmulţirea studiilor clinice pentru determinarea frecvenței și amplorii reacţiilor adverse ale excipiențiilor asupra populației, astfel de acţiuni ar diminua şi riscul de expunere accidentală a acelor categorii de pacienţi cu intoleranţe sau alergii la unele ingrediente inactive.

Referințe bibliografice:

1. European Commission (EC), Health and Food Safety Directorate-General – Guidelines medicinal products for human use safety, environment and information, Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use, March 2018;
2. Directive 2011/62/EU of the European Parliament and of the Council of 8 June 2011 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use, as regards the prevention of the entry into the legal supply chain of falsified medicinal products;
3. S. Valeur, H. Holst, K. Allegaert – Excipients in Neonatal Medicinal Products: Never Prescribed, Commonly Administered; Pharmaceut Med 2018; 32(4): 251–258, Published online 2018 Aug 10;
4. Massachusetts Institute of Technology News Office – “Inactive” ingredients may not be, study finds, March 13, 2019, http://news.mit.edu;
5. Committee for Human Medicinal Products (CHMP) – The potential risks of carcinogens, mutagens and substances toxic to reproduction when these substances are used as excipients of medicinal products for human use, London, 18 October 2007;
6. Haywood, B. D. Glass – Pharmaceutical excipients – where do we begin? Aust Prescr 2011; DOI: 10.18773/austprescr.2011.060;
7. European Medicines Agency – CMDh confirms that methylprednisolone injections containing lactose must not be given to patients allergic to cow’s milk proteins; 1 August 2017; EMA/443893/2017;
8. Propylene glycol used as an excipient. Report published in support of the ‘Questions and answers on propylene glycol used as an excipient in medicinal products for human use’ (EMA/CHMP/704195/2013);
9. E. Osterberg – Toxicity of excipients – a Food and Drug Administration perspective, Int J. Toxicol. 2003 Sep-Oct;22(5):377-80;
10. CHMP, Paediatric Committee. Guideline on pharmaceutical development of medicines for paediatric use. EMA, London, UK, 2013;
11. Reker, S. M. Blum, C. Steiger, K. E. Anger, J. M. Sommer, J. Fanikos, G. Traverso – “Inactive” ingredients in oral medications, Science Translational Medicine, 13 Mar 2019; Vol. 11, Issue 483, eaau6753;
12. Brigham and Women’s Hospital News – Inactive Ingredients in Pills and Capsules May Cause Allergic, Adverse Reactions, Press Release, March 12, 2019.

Mihaela Cretu

Asistent de farmacie