Sindromul premenstrual și tulburarea disforică premenstruală – abordarea terapeutică

Sindromul premenstrual se referă la o multitudine de simptome psihologice și fizice recurente moderate care apar în faza luteală a ciclului menstrual. Formele severe, debilitante sunt recunoscute ca o entitate clinică distinctă, tulburare disforică premenstruală. Etiologia acestora nu  este pe deplin elucidată, dar include sensibilitate crescută la fluctuațiile hormonilor sexuali, activitate crescută de aldosteron și renină plasmatică și anomalii la nivelul unor neurotransmisii, în special a celei serotoninergice.

Sindromul premenstrual – simptome

Până la 80% dintre femei raportează unul sau mai multe simptome fizice, psihologice sau comportamentale în timpul fazei luteale a ciclului menstrual. Pentru majoritatea femeilor, aceste simptome sunt ușoare, nu provoacă suferință severă sau afectare funcțională și nu sunt considerate a reprezenta sindrom premenstrual [1,2].

Însă, pentru 20-32% dintre femeile de vârstă fertilă, aceste simptome recurente care apar în ultimă săptămână a ciclului menstrual și dispar după declanșarea menstruației, afectează diferite aspecte ale vieții de zi cu zi. Sindromul premenstrual semnificativ clinic este definit de Colegiul American de Obstetrică și Ginecologie (ACOG) ca cel puțin un simptom asociat cu „disfuncție profesională sau socială” care apare în timpul celor cinci zile înainte de debutul menstruației și este prezent în cel puțin trei cicluri menstruale consecutive [1,2].

Între 3-8% dintre femei prezintă însă simptome afective severe și debilitante, care influențează semnificativ viața socială și profesională a pacientei. Acestea reprezintă o entitate clinică distinctă, cunoscută sub numele de tulburare disforică premenstruală (TDPM). Prevalența TDPM variază substanțial între studii, probabil din cauza diferitelor definiții pentru TDPM [1]. Indiferent de severitatea bolii, semnele și simptomele dispar după cel mult patru zile de la declanșarea menstruației [1,2].

Simptomele în sindromul premenstrual și în tulburarea disforică premenstruală includ simptome psihologice și comportamentale: iritabilitate, anxietate, creșterea apetitului alimentar, scăderea libidoului, a capacității de concentrare, tulburări de dispoziție, depresie, tulburări de somn, precum și simptome somatice: mastalgie, balonare, dureri, crampe și durere abdominală, oboseală, greață, edeme, creștere în greutate și cefalee [1,2].

Simptomele tulburării disforice premenstruale

În TDPM, simptomele afective, furia, iritabilitatea și tensiunea internă, dispoziție depresivă, anxietate sau tensiune nervoasă, labilitate, lipsa energiei sau furie și iritabilitate sunt severe și persistente. Simptomele SPM și TDPM pot reapărea cu fiecare ciclu ovulator până la menopauză, deși severitatea și frecvența diferitelor simptome pot varia în timp [1,3].

Nu se cunosc exact cauzele sindromului premenstruale și a tulburării disforice, dar mai mulți factori pot contribui la afecțiune. Femeile cu SPM sau TDPM par a fi mai sensibile la fluctuațiile normale ale hormonilor, semnele și simptomele dispărând odată cu sarcina și menopauza. Variațiile neurotransmițătorilor, în special ale serotoninei și acidului γ-amino-butiric, par a fi implicate. Fluctuațiile serotoninei care joacă rol crucial în stările de dispoziție par să declanșeze simptome ale sindromului premenstrual.

Cantități insuficiente de serotonină pot contribui la depresie premenstruală, precum și la oboseală, pofte alimentare și tulburări de somn. Creșterile activității aldosteronului și reninei plasmatice sunt mecanismele ipotetice pentru retenția de lichide și simptomele balonării asociate cu sindromul premenstrual și tulburarea disforică premenstruală [3]. Prezența depresiei poate influența intensitatea simptomatologiei. Unele femei cu sindrom premenstrual sever au depresie nediagnosticată, deși doar depresia nu provoacă toate simptomele [3].

Abordarea terapeutică în sindromul premenstrual

Scopul terapiei constă în ameliorarea simptomelor și prevenirea disfuncțiilor funcționale.

Formele ușoare de SPM pot fi ameliorate prin modificarea stilului de viață, terapie cognitiv-comportamentală în timp ce în cazul formelor moderat-severe, simptomatologia poate fi diminuată prin administrarea unor agenți farmacoterapeutici [1-3].

Modificarea stilului de viață

Se recomandă frecvent introducerea exercițiilor fizice în rutină [4] sau scăderea aportului de cofeină, sare și zahăr rafinat pentru ameliorarea simptomelor SPM, dar nu există dovezi clinice consistente care să susțină astfel de strategii [2]. Dietele care măresc aportul relativ de carbohidrați complecși, au un efect benefic în SPM care s-ar putea datora unui transport îmbunătățit al precursorului serotoninei triptofan în creier, ducând la o creștere tranzitorie a sintezei acestui transmițător [5]. Există o serie de suplimente recomandate pentru ameliorarea simptomelor SPM, precum Ginkgo, șofran, sunătoare, soia sau vitamina E, dar datele sunt insuficiente [5].

Aportul alimentar

Aportul alimentar de calciu și vitamina D pare să influențeze severitatea simptomelor sindromului premenstrual. Femeile care au un aport alimentar ridicat de calciu (medie: 1.283 mg pe zi) sunt cu 30% mai puțin susceptibile de a prezenta simptome ale sindromului premenstrual, comparativ cu femeile cu aport scăzut (medie: 529 mg pe zi). Femeile al căror aport de calciu a fost suplimentat cu 1.200 mg de carbonat de calciu pe zi (n = 466), pe durata a trei cicluri menstruale au avut scoruri simptomatice semnificativ mai mici pentru al doilea și al treilea ciclu de tratament, comparativ cu placebo (reducere de 48 versus 30 la sută, respectiv ). Rezultate similare au fost raportate și pentru vitamina D.  Suplimentarea sau aportul ridicat de calciu și vitamina D din dietă pot fi luate în considerare pentru ameliorarea simptomelor la femeile cu SPM sau TDPM [6-8].

Femeile dintr-un studiu clinic randomizat (n = 170) tratate cu 20 mg de extract de Vitex agnus-castus pe zi au fost prezentat diminuarea simptomelor sindromului premenstrual (iritabilitate, schimbări de dispoziție, furie, cefalee, plenitudine a sânilor) cu peste 50% comparativ cu placebo (52 vs. 24%; p = .001). Niciun pacient nu s-a retras din studiu din cauza efectelor adverse [9]. Vitamina B6 (piridoxină) pare să amelioreze simptomele SPM, deși majoritatea studiilor care evaluează efectul său terapeutic au mai multe limitări metodologice. Dozele mai mari de 100 mg nu au prezentat eficacitate mai mare față de dozele de 100 mg. Totodată, dozele mari de piridoxină (mai mari de 300 mg) pot fi asociate cu neuropatie periferică, așadar doze moderate, de  50 până la 100 mg pe zi, pot fi luate în considerare pentru ameliorarea simptomelor sindromului premenstrual și a depresiei premenstruale cu riscuri minime de efecte adverse [10, 11].

Farmacoterapia în sindromul premenstrual

Înainte de inițierea tratamentului farmacologic, trebuie excluse afecțiuni precum depresia, anxietatea și hipotiroidismul. Terapii diferite ameliorează simptome diferite – un anume tratament nu va reduce toate simptomele în mod egal, de aceea tratamentul trebuie individualizat în funcție de tabloul clinic.

Inhibitorii recaptării serotoninei [1,12,13]

Eficacitatea acestor agenți terapeutici pentru ameliorarea simptomelor SPM/TDPM a fost demonstrată în numeroase studii clinice, rata de răspuns fiind de 60-90% pentru brațul activ de tratament vs 30-40% pentru placebo. Printre inhibitorii recaptării serotoninei eficienți în managementul terapiei SPM/TDPM se numără inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, precum și inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei. Aceștia reduc simptomele afective și cele somatice, cresc calitatea vieții și ameliorează disfuncția socială. Inhibitorii recaptării serotoninei sunt mai eficienți decât antidepresivele care interferează predominant cu transmisia noradrenergică, fapt  ce sugerează că beneficiile aduse de acestea în SPM nu este doar o consecință a efectului lor antidepresiv.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

În plus, ameliorarea simptomelor în sindromul premenstrual/tulburarea disforică premenstruală apare la scurt timp după administrarea antidepresivelor inhibitoare ale recaptării serotoninei, în timp ce efectul antidepresiv are latență mai lungă. Debutul rapid al acțiunii în sindromul premenstrual/tulburarea disforică premenstruală permite administrarea intermitentă a tratamentului, nefiind absolut necesară terapia continuă. De asemenea, regimul intermitent este preferat de majoritatea femeilor cu SPM/TDPM. Trebuie menționat însă că administrarea intermitentă pare a fi mai puțin eficientă pentru ameliorarea simptomelor somatice comparativ cu cele afective, și mai puțin eficientă pentru ameliorarea simptomelor somatice comparativ cu administrarea continuă. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sunt, în general, bine tolerați (tabel 1).

Tabel 1. Inhibitoarele recaptării serotoninei utilizate în tratamentul SPM/TDPM – administrare intermitentă (din ziua 14 a ciclului menstrual până în prima zi de menstruație)

Greața este foarte frecventă în primele zile de tratament, dar se reduce treptat după inițierea terapiei. În general, nu reapare chiar dacă tratamentul este intermitent. Reducerea libidoului și anorgasmia sunt reacții adverse mai frecvente, care apar în timpul tratamentului propriu-zis (nu în zilele în care medicația nu se administrează).  În cazul terapiei continue, la întrerupere bruscă apar simptome caracteristice sindromului de abstinență. Acest lucru nu se întâmplă și în cazul administrării intermitente. Paroxetina trebuie evitată pentru tratamentul sindromului premenstrual, din cauza riscului crescut de anomalii congenitale atunci când este administrată în primul trimestru de sarcină.

Inhibitoarele recaptării serotoninei sunt aprobate pentru tratamentul TDPM în SUA, Canada și Australia dar nu și în Europa – fapt la care contribuie probabil lipsa unui consens european privind criteriile de diagnostic și terminologia pentru SPM/TDPM.

Alte medicamente psihoactive [1,3]

Litiul și antidepresivele non-serotoninergice au fost total lipsite de eficiență în SPM/TDPM. Beneficii minime au fost observate după administrarea agonistului 5HT1-A, buspironă. Utilizată în mod continuu, buspirona a redus semnificativ iritabilitatea, dar nu și simptomele fizice ale sindromului premenstrual, comparativ cu placebo. Pentru pacienții cu simptome de anxietate, medicii pot lua în considerare tratamentul cu 0,25 mg alprazolam intermitent de până la trei sau patru ori pe zi în timpul fazei luteale, dar utilizarea sa ar trebui să fie limitată din cauza dependenței, toleranței și potențialului de abuz.

Terapii hormonale [1,3,14]

Având în vedere implicarea steroizilor sexuali în declanșarea simptomelor premenstruale, mulți consideră că tratamentele care vizează acești hormoni sunt cea mai rațională abordare terapeutică. Nu există însă dovezi care susțin ipoteza că sindromul premenstrual este datorat deficitului de progesteron; în consecință, încercările de a trata SPM prin administrare de progesteron (sau estrogen) în faza luteală, nu au avut succes.

Scopul tratamentului hormonal nu îl constituie așadar corectarea unei anomalii hormonale, ci întreruperea ciclicității hipotalamo-hipofizo-gonadale care stă la baza declanșării simptomelor. Aceasta poate fi obținută prin administrarea unui agonist GnRH, cu durată lungă de acțiune. Studiile clinice susțin eficacitatea acestor medicamente, dar utilizarea lor determină o menopauză indusă artificial, manifestată prin simptome caracteristice precum bufeuri, înroșirea feței, osteoporoză. Aceste simptome apărute din cauza deficitului de estrogen pot fi prevenite prin administrarea unei terapii de substituție cu estrogen asociat cu un progestativ administrat local (condiționat sub formă de sistem intrauterin) pentru a preveni hiperplazia endometrială indusă de cel dintâi. O alternativă promițătoare  o reprezintă asocierea unui agonist GnRH cu tibolonă, un estrogen sintetic, agonist al receptorilor progesteronului și al hormonilor androgeni.

Administrarea estrogenului la doze care inhibă ovulația este una dintre cele mai simple modalități de abolire eficientă a simptomelor sindromului premenstrual. Terapia orală nu este de obicei recomandată; în schimb, a fost recomandat estrogenul administrat ca plasture transdermic sau implant subcutanat. Dozele sunt, de obicei, mai mari decât cele necesare pentru tratamentul de substituție hormonală, dar mai mici decât cele pentru contracepția orală de urgență. Cu excepția pacienților cu histerectomie, estrogenul se asociază cu progestativ. Administrarea de progestativ oral, ar putea duce la restimularea sindromului premenstrual la unii pacienți, ceea ce nu se observă în cazul utilizării sale sub formă de sistem intrauterin.

Există doar puține date care susțin eficacitatea contraceptivelor orale în tratarea SPM. Un studiu clinic randomizat de mici dimensiuni, în care brațul de tratament activ a primit un contraceptiv oral combinat trifazic (35 mcg de etinilestradiol și 0,5 mg, 1,0 mg, 0,5 mg de noretindronă săptămânal) a arătat reducerea sensibilității premenstruale a sânilor și a balonării, dar nu a influențat simptomele afective comparativ cu placebo. Contraceptivele orale combinate care includ drospirenonă, un derivat al spironolactonei, par să amelioreze simptomele SPM și TDPM față de placebo. 24 de zile de administrare de drospirenonă 3 mg/etinilestradiol, 20 mcg, urmată de patru zile de placebo au îmbunătățit starea de spirit și simptomele fizice la femeile cu TDPM, în timp ce aceleași doze de drospirenonă/etinilestradiol timp de 21 de zile, urmate de șapte zile de placebo, pe parcursul a trei cicluri, nu au determinat nicio îmbunătățire semnificativă a dispoziției. Aceasta indică faptul că în săptămâna de pauză terapeutică are loc inițierea funcției hormonale ovariene, ceea ce determină apariția simptomelor SPM și TDPM. Prin urmare, suprimarea funcției ovariene cu utilizarea contracepției orale continue poate ameliora simptomele.

Androgenul sintetic și inhibitor al gonadotropinelor, danazol, când este administrat la doze care blochează ovulația, este eficient în tratamentul SPM, dar din cauza reacțiilor adverse, precum hirsutismul și a potențialului teratogen, nu poate fi utilizat ca terapie de primă linie. Danazol administrat în doze mici exclusiv în faza luteală a ciclului menstrual, nu este eficient numai pentru combaterea simptomelor generale ale SPM ci și pentru managementul mastalgiei. Mastalgia poate fi ameliorată și prin administrarea unui antagonist al receptorilor estrogenului. În afara medicamentelor care influențează activitatea hormonilor sexuali, antagonistul aldosteronului, spironolactonă, diuretic hiperkalemiant, este eficient pentru ameliorarea simptomelor somatice, de tipul balonare, edeme, mastalgie.

Concluzii

Tulburările premenstruale pot varia semnificativ ca intensitate, de la forme ușoare până la forme severe care provoacă o afectare funcțională marcată. Sindromul premenstrual sever este raportat în mod constant de aproximativ 5% din femeile de vârstă fertilă. Managementul terapiei sindromului premenstrual și al tulburării disforice premenstruale are ca scop ameliorarea simptomelor și vizează modificarea stilului de viață și a dietei precum și administrarea unor agenți farmacologici. Tratamentele care inhibă ovulația, cum ar fi analogii GnRH, estrogenul și anumite contraceptive orale noi, reduc în mod eficient simptomele, la fel ca și tratamentul cu inhibitoare ale recaptării serotoninei, cele din urmă fiind considerate de mulți clinicieni, terapie de primă linie la pacienții afectați grav.

Referințe bibliografice:

1. Yonkers, K. A., O’Brien, P. S., & Eriksson, E. (2008). Premenstrual syndrome. The Lancet, 371(9619), 1200-1210;
2. Milewicz, A., & Jedrzejuk, D. (2006). Premenstrual syndrome: from etiology to treatment. Maturitas, 55, S47-S54;
3. Biggs, W. S., & Demuth, R. H. (2011). Premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. American family physician, 84(8), 918-924;
4. Daley, A. (2009). Exercise and premenstrual symptomatology: a comprehensive review. Journal of women’s health, 18(6), 895-899;
5. Bianco, V., Cestari, A. M., Casati, D., Cipriani, S., Radici, G., & Valente, I. (2014). Premenstrual syndrome and beyond: lifestyle, nutrition, and personal facts. Minerva ginecologica, 66(4), 365-375;
6. Bertone-Johnson, E. R., Hankinson, S. E., Bendich, A., Johnson, S. R., Willett, W. C., & Manson, J. E. (2005). Calcium and vitamin D intake and risk of incident premenstrual syndrome. Archives of internal medicine, 165(11), 1246-1252;
7. Kia, A. S., Amani, R., & Cheraghian, B. (2015). The association between the risk of premenstrual syndrome and vitamin D, calcium, and magnesium status among university students: a case control study. Health promotion perspectives, 5(3), 225;
8. Bahrami, A., Avan, A., Sadeghnia, H. R., Esmaeili, H., Tayefi, M., Ghasemi, F., Ghayour-Mobarhan, M. (2018). High dose vitamin D supplementation can improve menstrual problems, dysmenorrhea, and premenstrual syndrome in adolescents. Gynecological Endocrinology, 34(8), 659-663;
9. Cerqueira, R. O., Frey, B. N., Leclerc, E., & Brietzke, E. (2017). Vitex agnus castus for premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder: a systematic review. Archives of women’s mental health, 20(6), 713-719;
10. Kashanian, M., Mazinani, R., Jalalmanesh, S., & Babayanzad Ahari, S. (2007). Pyridoxine (vitamin B6) therapy for premenstrual syndrome. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 96(1), 43-44;
11. Wyatt, K. M., Dimmock, P. W., Jones, P. W., & O’Brien, P. S. (1999). Efficacy of vitamin B-6 in the treatment of premenstrual syndrome: systematic review. Bmj, 318(7195), 1375-1381;
12. Shah, N. R., Jones, J. B., Aperi, J., Shemtov, R., Karne, A., & Borenstein, J. (2008). Selective serotonin reuptake inhibitors for premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder: a meta-analysis. Obstetrics and gynecology, 111(5), 1175;
13. Steiner, M., & Pearlstein, T. (2000). Premenstrual dysphoria and the serotonin system: pathophysiology and treatment. The Journal of clinical psychiatry, 61, 17;
14. Jarvis, C. I., Lynch, A. M., & Morin, A. K. (2008). Management strategies for premenstrual syndrome/premenstrual dysphoric disorder. Annals of Pharmacotherapy, 42(7-8), 967-978.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București