Studiu de caz privind antibioterapia in farmaciile de comunitate

Rezumat:

Antibioticele si chimioterapicele antimicrobiene sunt printre cele mai utilizate medicamente. Din ce in ce mai multe persoane folosesc aceste clase de medicamente pentru a trata o raceala comuna, o tuse sau chiar o durere.

Totusi in multe cazuri prescrierea de antibiotice este neadecvata. Astfel antibioticele se prescriu fara a fi vorba de o infectie bacteriana sau fara sa existe motivul unui tratament profilactic. In terapia cu antibiotice trebuie sa se aiba in vedere urmatoarele: alegerea medicamentului potrivit, stabilirea dozei corecte, alegerea celei mai bune cai de administrare si stabilirea duratei tratamentului. Utilizarea inadecvata a antibioticelor este asociata cu rezultate slabe ale terapiei incluzând: reactii adverse ale medicamnetului, toxicitate de organ, suprainfectie cu microorganisme rezistente precum Clostridium difficile.

Abstract:

Antibiotics and antimicrobial chemotherapics are among the most used drugs. Increasingly more people use these classes of drugs to treat a common cold, a cough or even pain. However in many cases the prescription of antibiotics is inappropriate. Thus antibiotics are prescribed in absence of a bacterial infection or without the need for a prophylactic treatment. The antibiotic therapy should consider the following: choosing the right antimicrobial agent, choosing the right dose, choosing the best way of administration and setting the treatment period. Inappropriate use of antibiotics is associated with poor outcomes of therapy including: side effects, organ toxicity, superinfections by resistant organisms such as Clostridium difficile.

Cuprins articol

1. Introducere
2. Consideratii generale
3. Spectrul antimicrobian
4. Mecanism de actiune
5. Reactii adverse ale antibioticelor si chimioterapicelor antimicrobiene
6. Rezistenta la antibiotice si chimioterapice antibacteriene
7. Mecanismele biochimice ale rezistentei
8. Consecintele rezistentei
9. Antibioterapia
10. Analiza terapiei cu antibiotice si chimioterapice antimicrobiene in farmaciile de comunitate
11. Concluzii
12. Bibliografie

Introducere

Obiectivele farmacoterapiei cu antibiotice trebuie sa fie eficacitatea si siguranta tratamentului pacientului care sufera de o anumita infectie. De asemenea, este important a se avea in vedere si faptul ca eficacitatea antibioticului administrat se extinde dincolo de pacientul individual si de patogenul tinta si ca antibioticul afecteaza ecologia bacteriana generala a pacientului [3].

Initierea terapiei cu antibiotice si chimioterpice ar trebui sa fie facuta cu respectarea unor reguli si principii stabilite in ghidurile medicale de specialitate.

Un aspect grav si tot mai frecvent intâlnit, este reprezentat de automedicatia cu antibiotice, care poate conduce la aparitia unor reactii adverse grave, interactiuni cu alte medicamente sau alimente, punând astfel in pericol sanatatea pacientilor.

Consideratii generale

Antibioticele si chimioterapicele antimicrobiene sunt medicamente menite sa actioneze asupra unor microorganisme patogene. Acestea omoara microorganismele sau interfera cu anumite faze ale dezvoltarii celulare a patogenilor [6]. Utilizarea clinica a antimicrobienelor se bazeaza pe abilitatea lor de a ucide selectiv sau de a inhiba replicarea patogenilor, fara a cauza leziuni semnificative celulelor organismului gazda.

Spectrul antimicrobian

Spectrul de activitate al unui antibiotic sau chimioterapic antimicrobian reprezinta totalitatea microorganismelor sensibile la actiunea acestuia.

In functie de spectrul de activitate, antibioticele si chimioterapicele antimicrobiene se pot clasifica astfel [8]:

• Ø Antibiotice si chimioterapice cu spectru ingust de tip benzilpenicilina, categorie in care sunt cuprinse benzilpenicilina, eritromicina, vancomicina, clindamicina, care afecteaza cocii gram pozitivi, cocii gram negativi si in mod caracteristic bacilii gram pozitivi;
• Ø Antibiotice si chimioterapice cu spectru ingust de tip streptomicina, categorie in care sunt incluse aminoglicozidele si polimixinele, care afecteaza cocii gram pozitivi, cocii gram negativi si in mod caracteristic bacilii gram negativi;
• Ø Antibiotice si chimioterapice cu spectru larg de tip tetraciclina, categorie in care sunt cuprinse tetraciclinele, cloramfenicolul, ampicilina si alte peniciline cu spectru largit, cefalosporinele, sulfamidele, care pot afecta cocii si bacilii gram pozitivi si gram negativi, spirochetele, micoplasmele, rickettsiile si chlamidiile.

Mecanism de actiune

Agentii antimicrobieni pot avea asupra  microorganismelor patogene actiune bactericida sau bacteriostatica.

Actiunea bactericida consta in intoxicarea ireversibila letala a germenilor microbieni la concentratii minime inhibitorii, sau ceva mai mari, de chimioterapice. Efectul se instaleaza in 2-3 ore (câteodata pâna la 6 ore). Actiunea bactericida poate fi [8]:

• Actiune bactericida absoluta: germenii sunt afectati atât in starea de reapus cât si in faza de multiplicare (ex. polimixinele);
• Actiune bactericida degenerativa: germenii sunt afectati numai in faza de multiplicare: peniciline, cefalosporine, aminoglicozide [2].

Actiunea bacteriostatica consta in inhibarea multiplicarii germenilor. Acestia pot fi omorâti cu timpul, in vivo, prin interventia mecanismelor de aparare ale organismului. Principalele chimioterapice bacteriostatice sunt sulfamidele, tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina si clindamicina [8].

Mecanismul de actiune al agentilor antimicrobieni poate fi:

1. Inhibarea sintezei peretelui celulei bacteriene: penicilinele, cefalosporinele, vancomicina.
2. Inhibarea sintezei proteice : tetraciclinele, aminoglicozidele, macrolidele, cloramfenicolul.
3. Inhibarea sintezei sau a actiunii folatilor : sulfamidele.
4. Inhibarea topoizomerazei : fluorochinolonele.

Antibioticele si chimioterapicele cu efect bacteriostatic la doze terapeutice sunt utilizate in [2]:

• Infectii usoare sau medii
• Boli ciclice cu tendinta spontana la vindecare, deoarece dupa oprirea multiplicarii bacteriilor organismul declanseaza mecanismele proprii de aparare antiinfectioasa.

Antibioticele bactericide se utilizeaza in urmatoarele situatii [2]:

• Infectii bacteriene cu focare greu sterilizabile (endocardite, osteomielite, tromboflebite, tuberculoza)
• Infectii bacteriene cronice sau cu tendinta la cronicizare (angiocolite, pielonefrite, metroanexite, etc)
• Pacienti imunodeprimati.

Reactii adverse ale antibioticelor si chimioterapicelor antimicrobiene

Chimioterapicele provoaca relativ frecvent  reactii adverse.  Datorita utilizarii lor pe scara larga si in exces, aceste medicamente au devenit o cauza importanta de patologie iatrogena.

• Reactiile toxice: printre cele mai cunoscute sunt efectele ototoxice provocate de antibioticele aminoglicozidice si vancomicina, leziunile renale produse de aminoglicozide, vancomicina, polimixine, efectele neurotoxice ale dozelor mari de benzilpenicilina si ale nitrofurantoinei, icterul produs de sulfamide, rifampicina, nitrofurantoina, toxicitatea hepatica a tetraciclinelor, afectarea toxica a sângelui prin cloramfenicol si sulfamide; numeroase chimioterapice injectate intramuscular sau intravenos provoaca iritatie locala, cu dureri, induratii, tromboflebita; streptomicina intrarectal poate fi cauza de dureri radiculare si fenomene de mielita [8].
• Reactiile alergice, posibile pentru toate chimioterapicele, sunt frecvente pentru peniciline si clindamicina si relativ frecvente pentru streptomicina, cefalosporine, sulfamide, acidul nalidixic si unele chimioterapice antituberculoase. Calea orala se preteaza mai putin la sensibilizare, in comparatie cu aplicarea locala, unde incidenta de aparitie a reactiilor de sensibilizare este mai mare. Alergia, de diverse tipuri se manifesta prin eruptii cutanate, inflamatia mucoaselor, sensibilizare, febra, eozinofilie; socul anafilactic si hemopatiile alergoimune sunt rare [8].
• O buna parte din reactiile adverse ale chimioterapicelor sunt legate de actiunea lor antibacteriana, reprezentând o categorie aparte, numite reactii adverse de natura bacteriologica sau biologica. Administrarea oricarui chimioterapic constituie o interventie brutala in ecologia florei bacteriene, care uneori are consecinte nedorite [8]. Exemple: suprainfectii, reducerea florei bacteriene saprofite din intestin, enterita stafilococica, candidoze, aparitia unor fenomene de hipovitaminoza privind vitamine ale complexului B si vitaminele K.

Rezistenta la antibiotice si chimioterapice antibacteriene

Din anul 1940, dezvoltarea medicamentelor eficace si sigure care au combatut bacteriile si bolile infectioase a revolutionat tratamentul medical iar morbiditatea si mortalitatea asociata acestor boli a fost dramatic redusa. Din pacate dezvoltarea medicamentelor antibacteriene a fost insotita de aparitia organismelor rezistente. Rezistenta impune serioase constrângeri in alegerea medicamentului pentru tratarea diferitelor boli infectioase. Rezistenta la agentii chimioterapici se poate dezvolta si la protozoare, la parazitii multicelulari si la populatia celulelor maligne [5].

Rezistenta microbiana reprezinta capacitatea microorganismelor patogene de a se mentine in stare activa si de a se multiplica in prezenta antibioticelor si chimioterapicelor [2].

Rezistenta la medicamente poate fi intrinseca sau dobândita.

Mecanismele biochimice ale rezistentei

Principalele mecanisme de dezvoltare a rezistentei sunt:

1. Producerea de enzime care inactiveaza medicamentul: de exemplu betalactamaze care inactiveaza penicilinele, acetiltransferazele care inactiveaza cloramfenicolul, kinaze si alte enzime care inactiveaza aminoglicozidele.
2. Alterarea locului de legare: de exemplu la aminoglicozide, eritromicina, peniciline.
3. Reducerea asimilarii medicamentului de catre bacterie: la tetracicline.
4. Alterarea cailor enzimatice: de exemplu dihidrofolat reductaza devine insensibila la trimetoprim.
5. Producerea de enzime modificate (polimeraze, transpeptidaze, carboxipeptidaze) care limiteaza sau anuleaza actiunea antibacteriana a antibioticului exercitata la nivelul enzimei tinta.
6. Cresterea sintezei de APAB, care anuleaza efectul de inhibare competitiva a sulfamidelor [2].

Consecintele rezistentei

Cea mai deranjanta forma de rezistenta a fost cea dezvoltata la stafilococi, acestia reprezentând cauza cea mai comuna a infectiilor nosocomiale, multe tulpini devenind rezistente la majoritatea antibioticelor disponibile in prezent. Infectiile cu MRSA (stafilococ auriu meticilino-rezistent) au devenit o problema majora, mai ales in spitale, unde acestea se raspândesc rapid printre pacientii in vârsta si/sau cei grav bolnavi si la pacientii cu arsuri sau rani grave. Pâna de curând, vancomicina era antibioticul de rezerva imotriva MRSA, dar in mod amenintator, tulpinile de MRSA au aratat o scadere a susceptibilitatii la acest medicament. Datorita faptului ca rezistenta la vancomicina pare a se fi dezvoltat spontan, pot sa apara complicatii clinice majore si nu doar in cazul infectiilor nosocomiale. In prezent exista dovezi ca spectrul si frecventa bolilor produse de stafilococii sensibili la meticilina si de cei rezistenti la meticilina sunt similare [5].

In ultimii ani, enterococii au dezvoltat rapid rezistenta la mai multe chimioterapice devenind cea de-a doua cauza principala a infectiilor nosocomiale. Enterococii nepatogeni sunt omniprezenti in intestin, au rezistenta naturala la mai multe antibiotice si pot dezvolta rapid rezistenta si la alti agenti antimicrobieni prin transfer de plasmide. Astfel de rezistenta este usor transferata la enterococii patogeni invadatori [5].

Rezistenta la antibiotice poate fi redusa prin folosirea antibioticelor prudent, tinându-se cont de proprietatile farmacocinetice si farmacodinamice ale acestora, diagnosticarea corecta a infectiilor, efectuarea testelor de sensibilitate ale microorganismelor patogene, monitorizarea efectului terapeutic si prin dezvoltarea unor noi agenti antimicrobieni. Utilizarea necontrolata a antibioticelor in hrana animalelor destinate consumului uman reprezinta o alta cauza de intensificare a rezistentei la antibiotice.

O solutie a prezentei situatii clinice data de cresterea rezistentei la antibiotice este gasirea unor noi agenti antibacterieni cu proprietati si moduri de actiune noi. Sunt necesare noi principii pentru tratamentul antibacterian, principii care sa fie diferite de cele care se aplica azi in tratamentele cu antibiotice [8]. Exemple de agenti antibacterieni noi : plectazina (are efecte bactericide impotriva unor bacterii gram-pozitive precum Streptococcus pneumoniae), brilamicina (este o noua substanta polipeptidica, ce are activitate impotriva S.aureus, Enterococcus faecium, precum si a speciilor gram-negative, cum ar fi E.coli), plazomicina ( o noua aminoglicozida, este derivata din sisomicina si s-a demonstrat ca are o activitate sporita impotriva bacteriilor gram-negative multirezistente, S.aureus incluzând si tulpinile meticilino-rezistente) [9].

Pentru a lupta impotriva stafilococului meticilino-rezistent (MRSA), exista noi substante care sunt testate precum noi oxazolidine (tedizolid fiind prezentat FDA din octombrie 2013), cefalosporine cu spectru de activitate extins precum ceftobiprol (aprobat in Europa), ceftarolin (aprobat in Europa si SUA). Alti noi agenti care actioneaza prin inhibarea sintezei proteice, sunt dezvoltati pentru tratamenul pneumoniei comune si/sau infectii ale pielii: solitromicin, cethromicin, omadaciclina, radezolid, tedizolid. Ervaciclina, o fluoro-tetraciclina este dezvoltata pentru a trata infectiile cu bacterii gram-negative multirezistente, precum infectii ale tractului urinar si infectii intra-abdominale [9].

Medicii prescriptori si consumatorii de antibiotice trebuie sa isi asume responsabilitatea pentru dezvoltarea rezistentei. Consumul fara masura de antibiotice in medicina umana si veterinara, precum si folosirea lor in diferite alimente, au incurajat fara indoiala dezvoltarea tulpinilor rezistente. Unele organizatii guvernamentale si de reglementare (de exemplu Uniunea Europeana) au conceput masuri politice si sociale pentru a combate aceste excese, masuri care au avut un succes partial [5].

Antibioterapia

Desi  exista un acord general privind principiile terapiei antimicrobiene, implementarea  acestor principii in practica este de multe ori dificila. Totusi, aceste principii ofera o baza care permite clinicianului sa optimizeze rezultatele pacientilor care sufera de boli infectioase.  In general, tratamentul cu antibiotice poate fi profilactic, preventiv, empiric sau definitiv [10].

Profilactic antibioticele se pot administra pentru a preveni endocardita la pacientii cu afectiuni cardiovasculare, inainte de interventiile stomatologice. La pacientii spitalizati se administreaza antibiotice profilactic pentru a preveni infectiile post-chirurgicale [4].

In cazul sinuzitei sau a pneumoniei se instituie un tratament empiric. La acesti pacienti este greu de identificat natura precisa a infectiei. In infectiile tractului urinar, initial se instituie terapia empirica, iar dupa identificarea agentului patogen ce a cauzat infectia se administreaza antibioticele potrivite. Utilizarea terapiei empirice cu antibiotice la pacientii spitalizati este larg raspândita, mai ales in cazul pacientilor cu pneumonie sau febra cu neutropenie. Un element important in cazul terapiei empirice, il reprezinta locul infectiei. Determinarea locului infectiei poate da indicii in legatura cu agentul patogen care a generat infectia si astfel se poate alege un antibiotic potrivit [7].

Terapia definitiva cu antibiotic este adaptata pentru a trata o infectie in care agentul patogen si sensibilitatea acestuia sunt cunoscute.

Este de preferat ca inainte de instituirea unui tratament cu antibiotice sa se identifice bacteria care a cauzat infectia. In cazul infectiilor grave insituirea tratamentului cu antibiotice nu trebuie amânata pâna la aflarea rezultatelor culturilor recoltate [10].

Antibiograma este indicata, in practica clinica, numai in acele infectii bacteriene determinate de germeni cu tulpini care prezinta sensibilitate variabila la antibiotice, si anume:

• Infectii bacteriene grave (septicemii, endocardite, meningite purulente, peritonite).
• Infectii bacteriene localizate, acute, cu tendinta la cronicizare sau cronicizate (infectii biliare, infectii genitourinare, osteomielita) deoarece din cauza persistentei indelungate a germenului in organism si a tratamentelor repetate cu antibiotice, se selecteaza tulpini rezistente.
• Infectii nosocomiale cu germeni multirezistenti.
• Infectii bacteriene severe la bolnavi cu stare de imunodeprimare, congenitala sau dobândita (in malnutritie, diabet, ciroza, terapie cu imunosupresive sau citostatice) [1].

Analiza terapiei cu antibiotice si chimioterapice antimicrobiene in farmaciile de comunitate

Pe baza unor chestionare completate de catre pacienti care au folosit antibiotice sau chimioterapice antimibrobiene, s-au analizat unele aspecte ale terapiei cu aceste clase de medicamente precum: modalitatea de recomandare a tratamentului, simptomul care a determinat initierea tratamentului, antibioticele si chimioterapicele folosite, durata antibioterapiei, folosirea altor medicamente pe perioada antibioterapiei, aparitia unor reactii adverse, informatii oferite de catre farmacist la eliberarea antibioticelor.

Studiul a fost realizat in 20 farmacii din municipiul Bucuresti, iar in urma analizei, s-au putut observa urmatoarele aspecte:

• 54% dintre pacientii care au consumat antibiotice sau chimioterapice antimicrobiene, au vârsta cuprinsa intre 27-45 de ani;

Figura nr. 1 – Repartitia pacientilor pe categorii de vârsta

• Persoanele de sex feminin reprezinta 67% din totalul pacientilor care au utilizat aceste clase de medicamente;

Figura nr. 2 – Repartitia pacientilor in functie de sex

• Desi 59% dintre pacienti initiaza un tratament cu antibiotice sau chimioterapice antimicrobiene in baza unei prescriptii medicale, exista un procent de 26% dintre pacienti care incep un astfel de tratament din proprie initiativa sau la recomandarea unor persoane neavizate (rude, prieteni, vecini etc.);

Figura nr. 3 – Modul de initiere al tratamentului cu antibiotice

• Perioada de tratament corespunzatoare unei antibioterapii stiintifice si rationale este incalcata de 45% dintre pacienti, ceea ce reflecta o problema de complianta majora;

Figura nr. 4 – Durata tratamentului cu antibiotice

• Simptomul cel mai frecvent care determina initierea antibioterapiei este reprezentat de durere. Pacientii atribuie in mod eronat proprietati analgezice antibioticelor, ceea ce conduce la initierea antibioterapiei pentru combaterea durerii chiar si in situatiile in care aceasta nu este consecutiva unui proces infectios;

Figura nr. 5 – Simptomul care a determinat initierea antibioterapiei

• Cei mai folositi agenti antimicrobieni sunt antibioticele cu structura betalactamica, dintre care penicilinele reprezinta un procent de 79%, ceea ce explica nivelul tot mai ridicat al rezistentei microorganismelor la aceasta clasa;

Figura nr. 6 – Principalele clase de AB si CT folosite

Figura nr. 7 – Principalele peniciline folosite

• In urma tratamentului cu antibiotice, reactiile adverse care apar cel mai des sunt reactiile adverse de natura bacteriologica;

Figura nr. 8 – Reactii adverse aparute pe durata tratamentului cu antibiotice

• Un procent ridicat de pacienti (66%) au folosit pe perioada antibioterapiei si alte clase de medicamente, cele mai utilizate fiind antiinflamatoarele nesteroidiene;

Figura nr. 9 – Alte medicamente folosite pe durata tratamentului cu antibiotice

• La eliberarea antibioticelor si chimioterapicelor antimicrobiene, informatiile cele mai des oferite de catre farmacist au fost in privinta modului de administrare.

Figura nr. 10 – Informatii oferite de catre farmacist la eliberarea AB/CT

Concluzii

Terapia cu antibiotice si chimioterapice antimicrobiene ar trebui initiata cu mai mult discernamânt si mai multa retinere din partea medicilor.

Prescrierea trebuie insotita de o explicare clara a tuturor aspectelor antibioterapiei pentru maximizarea compliantei pacientilor.

Farmacistii trebuie sa evite eliberarea de antibiotice fara prescriptie medicala si sa descurajeze automedicatia cu astfel de substante.

In calitate de profesionist al domeniului sanitar, farmacistul trebuie sa isi consolideze rolul educativ promovând principiile farmacoterapiei stiintifice si rationale si eliminând din mentalul colectiv falsa convingere ca antibioticele sunt bune pentru orice afectiune.

Bibliografie:

1. Angelescu Mircea- Ghid practic de antibioticoterapie, Editura Medicala, 1988, 54-363.
2. Cristea AN., Negres S, Marineci CD, Turculet IL, Chirita C, Brezina A, Pavelescu M, Hriscu A, Dogaru Mt, Vari CE, Mogosan C, Popescu F, Cristescu C, Taralunga G- Tratat de farmacologie, editia I, sub redactia Cristea AN, Editura Medicala, 2009, 955- 1058.
3. Grover ML, Nordrum JT, Mookadam M, et al.- Addressing antibiotic use for acute respiratory tract infections in an academic family medicine practice., Am J Med Qual., 2013, PubMed
4. Jacobs MR.- Optimisation of antimicrobial therapy using pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters, Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 2001;7(11):589-596.
5. Rang H. P., Dale M. M., Ritter J. M. , Flower R. J., Henderson G.- Rand and Dale’s pharmacology 7 ^th edition, Churchill Livingstone, 2012, 617- 637.
6. Robert B. Raffa, Scott M. Rawls, Elena Portyansky Beyzarov- Netter’s Illustrated Pharmacology, 1^st edition, Icon Learning System, New Jersey, 2005, 298- 326.
7. Roberts JA, Kirkpatrick CM, Lipman J. Monte Carlo- Simulations: maximizing antibiotic pharmacokinetic data to optimize clinical practice for critically ill patients, The Journal of antimicrobial chemotherapy, 2011;66(2):227-231
8. Stroescu Valentin: Bazele farmacologice ale practicii medicale, editia a VII-a, Editura Medicala, Bucuresti, 2001, 1194- 1213.
9. Tillotson Glenn S., Theriault Nicolette- New and alternative approaches to tackling antibiotic resistance, F1000 Prime reports, 2013, 5:51.
10. Zhanel GG.- Influence of Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Principles on Antibiotic Selection., Current infectious disease reports, 2001;3(1):29-34.

Autori: Axinte Daniela Elena¹, Topala Daniela Alunita², Stefanescu Emil³

1. Farmacist
2. Economist, asistent de farmacie
3. Sef lucrari dr. farm. sp. in cadrul Facultatii de Farmacie a UMF Carol Davila – Bucuresti