Terapia anticoagulantă în prevenirea evenimentelor embolice la pacienții cu fibrilație atrială

Rezumat:

Fibrilația atrială este cea mai frecventă tulburare semnificativă de ritm cardiac. Această afecțiune crește semnificativ riscul de evenimente embolice, în special de accident vascular cerebral ischemic, aspect asociat cu un grad de dizabilitate și mortalitate mare. De aceea, pentru pacienții cu fibrilație atrială, se asociază frecvent în schema terapeutică un anticoagulant. Antagonistul de vitamina K, acenocumarolul, a reprezentat principalul agent terapeutic utilizat, contribuind la reducerea riscului de accident vascular cerebral cu 65%. Cu toate acestea, administrarea de acenocumarol are și dezavantaje: creșterea riscului de hemoragii majore, răspuns variabil, existența interacțiunilor cu alimente și alți agenți terapeutici și necesitatea unei monitorizări frecvente. Noile clase de anticoagulante orale: inhibitorii direcți ai trombinei (dabigatran) și inhibitorii factorului Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban etc.) rezolvă o parte din aceste probleme. Ele previn cu o eficiență cel puțin similară accidentul vascular cerebral, prezintă un risc mai redus de hemoragii majore față de derivații cumarinici și mai puține interacțiuni. Deși sunt încă necesare informații (referitoare la profilul farmacotoxicologic, la doze și mod de administrare în anumite situații clinice), apariția acestor anticoagulante orale aduce cu sine noi promisiuni terapeutice.

Cuvinte-cheie: fibrilație atrială, accident vascular cerebral, anticoagulante orale, embolism

Abstract:

Atrial fibrillation is the most common heart rythm disorder with a growing worldwide prevalence. This disease significantly increases the risk of embolic events, especially of ischemic stroke, which in turn is associated with a high disability and mortality rate. Therefore, for patients with atrial fibrillation, an anticoagulant is commonly associated within the treatment regimen. The vitamin K antagonist, acenocoumarol, was the main utilized therapeutic agent, reducing the risk of stroke by 65%. However, the administration of acenocoumarol is accompanied by disadvantages: increased risk of major haemorrhage, variable response, the existence of interactions with food and other therapeutic agents and the need for frequent monitoring. The new classes of oral anticoagulants: direct thrombin inhibitors (dabigatran) and factor Xa inhibitors (rivaroxaban, apixaban, edoxaban etc.) solve some of these problems. They prevent in at least a similar manner stroke, have a lower risk of major haemorrhage versus coumarin derivatives and fewer interactions. Although there is still a need for information (about pharmacotoxicological profile, dosages and mode of administration in certain clinical situations), the emergency of these new oral anticoagulants brings new therapeutic promises.

Key words: atrial fibrillation, stroke, oral anticoagulants, embolism

Cuprins articol

1. Introducere
2. Terapia cu anticoagulante orale
3. Riscurile terapiei anticoagulante
4. Considerații farmacocinetice și selectarea dozei
5. Interacțiuni medicamentoase
6. Anticoagulante orale noi vs. anticoagulante orale clasice
7. Concluzii
8. Bibliografie

Introducere

Fibrilația atrială (FA) este cea mai frecventă formă de aritmie cardiacă, având o prevalență de 0,7% la adulții cu vârste cuprinse între 55 și 59 de ani; aceasta crește cu până la 18% în cazul persoanelor cu vârste peste 85 de ani [1]. Cifrele sunt în continuă creștere [2]. Această afecțiune mărește semnificativ riscul de accident vascular cerebral și de embolism [3] – de la 1,5% pentru pacienții cu vârste între 50 și 59 de ani, până la 23,5% la pacienții peste 80 de ani. Formarea și embolizarea trombilor atriali poate avea loc în orice formă de FA (paroxistică, persistentă sau permanentă). Cea mai frecventă manifestare clinică a embolizării o reprezintă accidentul vascular cerebral de tip ischemic. Accidentele vasculare cerebrale (AVC) asociate fibrilației atriale sunt mai severe, fapt reflectat prin mortalitate și dizabilitate mai mari, comparativ cu accidentele vasculare neasociate FA [4]. Fără terapie profilactică, mortalitatea în decursul a 30 de zile din cauza unui AVC asociat cu FA este de aproximativ 24% [5,6].

Prezența a cel puțin unuia dintre factorii de risc major pentru AVC (insuficiență cardiacă congestivă, hipertensiune, vârsta peste 75 de ani, diabet zaharat, accident vascular ischemic, atac ischemic tranzitoriu în antecedente – factori de risc CHADS₂) este un indicator al necesității de a utiliza terapie anticoagulantă pe termen lung, în lipsa unor contraindicații [7]. Alți factori care trebuie luați în considerare când nevoia administrării terapiei anticoagulante este evaluată sunt: vârsta cuprinsă între 65 și 74 de ani, boala vasculară, sexul – factori care au fost încorporați în scorul CHA₂DS₂-VAS_C [8].

Terapia anticoagulantă reduce semnificativ riscul de AVC ischemic și de alte evenimente embolice. Un studiu indică un risc anual de AVC la pacienții netratați cu scoruri CHA₂DS₂-VAS_C 0,1 sau 2 – de 0,2, 0,6 respectiv 2,2% [9]. Studii clinice și metaanalizele datelor obținute în aceste studii au demonstrat că la pacienții cu FA cu risc moderat-înalt (scor CHA₂DS₂-VASc ≥ 2), terapia anticoagulantă orală reduce semnificativ incidența AVC cu un risc acceptabil comparativ cu placebo, precum și față de terapia cu antiagregante plachetare (studiile SPAF-I, SPAF-II, SPAF-III, AFASAK, BAATAF, SPINAF, CAFA). Beneficiul terapiei anticoagulante orale la pacienții cu risc foarte redus (scor CHA₂DS₂-VASc 0) și redus (scor CHA₂DS₂-VASc 1) nu este stabilit clar.

Terapia cu anticoagulante orale

Terapia anticoagulantă orală cu eficiență demonstrată în prevenire evenimentelor embolice în FA include două clase de agenți terapeutici:

• Anticoagulante orale clasice (acenocumarol, warfarină)
• Anticoagulante orale noi (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban).

Anticoagulante orale clasice

Tratamentul cu derivați cumarinici (warfarină, acenocumarol) reduce riscul de AVC asociat fibrilației atriale cu aproximativ 60%, spre deosebire de acidul acetilsalicilic în doză antiagregant plachetară, care determină scăderea riscului cu 20% [10]. Efectul anticoagulant al acestor compuși este măsurat cu ajutorul INR-ului (international normalized ratio) care trebuie să se mențină la un nivel țintă de 2-3 în timpul tratamentului. Menținerea INR-ului la acest nivel este asociată cu scăderea riscului de AVC, de hemoragie majoră și a mortalității [11,12,13]. Accidentele ischemice care se produc când INR-ul se află în limitele menționate sunt mai puțin severe, comparativ cu cele care se produc când INR-ul este sub 2 [12,13]. Dezavantajul administrării acestor compuși îl reprezintă un indice terapeutic mic, răspuns variabil și potențial crescut de interacțiuni cu numeroase medicamente și alimente. Acestea reprezintă o barieră în calea utilizării eficiente a acestor compuși. În consecință, o proporție considerabilă de pacienți cu fibrilație atrială nu primesc terapie anticoagulantă, iar cei tratați se află frecvent în afara intervalului terapeutic INR [14].

Anticoagulante orale noi utilizate în prevenirea AVC-ului asociat fibrilației atriale

Ximelagatran a fost primul inhibitor direct de trombină cu administrare orală aprobat pentru prevenirea AVC-ului în fibrilația atrială, dar a fost retras de pe piață din cauza toxicității hepatice [15]. Ulterior, au fost puși pe piață noi compuși a căror eficiență a fost demonstrată în diferite studii clinice. Astfel, studiul RE-LY a demonstrat eficiența dabigatranului, inhibitor direct de trombină: doza de 150 mg administrată de două ori pe zi a avut o eficiență superioară warfarinei pentru prevenirea AVC-ului și a redus dimensiunea AVC-ului ischemic [16]. Doza de 110 mg de două ori pe zi a avut eficiență similară warfarinei pentru reducerea AVC-ului. Inhibitorii factorului Xa, rivaroxaban și apixaban au fost dezvoltați în paralel cu dabigatran. Ulterior a primit autorizație de punere pe piață și edoxaban. Studiul ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) a evaluat eficacitatea rivaroxabanului administrat în doză de 20 mg/zi vs. warfarină [17]. 55% dintre pacienții incluși în studiu au avut un AVC sau un eveniment ischemic tranzitoriu anterior. Rivaroxaban a avut eficiență similară warfarinei în profilaxia AVC-ului. Apixaban administrat în doză de 5 mg x 2/zi a fost comparat cu warfarina în studiul dublu-orb ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) [18]. Acest compus s-a demonstrat superior pentru reducerea AVC-ului și o reducere semnificativă a mortalității. Metaanalize suplimentare, care au inclus rezultatele studiului ENGAGE AF-TIMI 48 trial (edoxaban) au ajuns la concluzii similare [19].

Riscurile terapiei anticoagulante

Terapia cu anticoagulante determină creșterea riscului de hemoragii, inclusiv majore, evenimente ce necesită spitalizare, transfuzii etc. Hemoragia intracraniană reprezintă cea mai serioasă complicație hemoragică, fiind asociată cu un risc crescut de mortalitate sau dizabilitate majoră ulterioară [20]. În majoritatea studiilor, acest risc este de 0,2% pe an. În ciuda gravității sale, el este semnificativ mai mic decât riscul de AVC ischemic la majoritatea pacienților cu CHA₂DS₂-VASc ≥ 2 care nu se află sub tratament cu anticoagulante. INR > 3 (sub tratament cu derivat cumarinic), AVC-ul în antecedente și vârsta crescută sunt trei dintre cei mai importanți factori de predictibilitate ai hemoragiilor majore, inclusiv intracraniene. Riscul anual de hemoragie intracraniană la pacienții cu FA se dublează sub tratament cu derivați cumarinici [21].

Frecvența hemoragiei intracraniane sub tratament cu warfarină a fost estimată ca fiind de maximum 0,4% pe an. Riscul acesta crește semnificativ pentru pacienții cu următoarele afecțiuni asociate [20]:

• Trombocitopenie sau tulburări de coagulare asociate cu hemoragii
• Episod hemoragic activ sau chirurgie recentă
• Hemoragie severă apărută în timpul tratamentului cu anticoagulant oral în antecedente
• Suspiciunea de disecție de aortă
• Hipertensiune malignă
• Asocierea terapiei anticoagulante cu antiagregante plachetare.

În comparație cu warfarina, toate anticoagulantele noi reduc riscul de hemoragie intracraniană asociată tratamentului anticoagulant pentru prevenirea AVC-ului, după cum rezultă din studiile anterior menționate și diferite metaanalize. O metaanaliză din 2013, care cuprinde datele din RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE și ENGAGE AF-TIMI (48 de studii clinice) a demonstrat că tratamentul cu anticoagulante noi determină o rată mai scăzută a accidentelor vasculare hemoragice (RR 0,49, 95% CI 0,38-0,64) [22]. Hemoragia intracraniană (incluzând atât hemoragiile subdurale, cât și AVC-ul hemoragic) a fost, în mod similar, redusă (RR 0,48, 95% CI 0,39-0,59).

La concluzii similare s-a ajuns într-un review Cochrane, care a comparat inhibitorii de factor Xa (apixaban, betrixaban, darexaban, edoxaban, idraparinux, rivaroxaban) cu warfarina la pacienții cu fibrilație atrială și s-a găsit o rată mai redusă de AVC și evenimente embolice cu aceștia din urmă (OR 0,81, 95% CI 0,72-0,91; 2,5% vs. 3,2%), precum și reducerea frecvenței hemoragiei intracraniene și a mortalității [23]. Rezultatele acestor metaanalize sprijină utilizarea noilor anticoagulante orale în defavoarea acenocumarolului în multe cazuri. Un minus îl reprezintă faptul că ele nu compară avantajele și dezavantajele fiecăruia dintre agenții terapeutici noi și nici nu demonstrează echivalența lor în ceea ce privește siguranța și eficacitatea. Deși complicație letală a terapiei anticoagulante, hemoragia intracraniană a fost redusă, iar complicația mai frecventă, hemoragia gastrointestinală, a fost mai frecventă în cazul pacienților tratați cu rivaroxaban și cu doză mai mare de dabigatran, comparativ cu warfarina [16]. Hemoragia gastrointestinală nu este asociată cu același nivel de morbiditate și mortalitate ca hemoragia intracraniană, dar duce frecvent la spitalizare și la întreruperea terapiei. Depistarea localizării și a mecanismului hemoragiei gastrointestinale la adulții în vârstă va facilita strategiile de prevenire specifice (de exemplu, tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni) și va contribui la atenuarea complicațiilor hemoragice. În studiul RE-LY, doza mai mare de dabigatran a fost asociată cu un risc mai mare de infarct miocardic față de warfarină, dar creșterea nu a fost semnificativă statistic, rezultat confirmat și de un studiu observațional realizat de FDA în 2014, în care au fost încadrați aproximativ 134.000 de pacienți peste 65 de ani tratați cu dabigatran [16]. Obținerea beneficiilor maxime ale tratamentului observate în studiile clinice va necesita cunoașterea altor factori de risc prezenți pentru hemoragia intracraniană, de exemplu tensiunea arterială, terapia antiplachetară concomitentă, neurovasculopatiile (angiopatie amiloidă, leucoaraioză), consumul de alcool și traumele.