Terapia bolilor inflamatorii intestinale

Boala inflamatorie intestinală prezintă o etiologie multifactorială, cuprinzând atât factori genetici cât și de mediu (fumat, poluare, dietă inadecvată, stres), alături de afectarea microbiomului intestinal și de apariția unor răspunsuri imune anormale. Terapia bolilor inflamatorii intestinale vizează reducerea inflamației și prevenirea complicațiilor, cu diminuarea simptomatologiei și îmbunătățirea calității vieții.

Boala inflamatorie intestinală are etiologie multifactorială

Boala inflamatorie intestinală (BII) are o etiologie multifactorială, fiind mediată imun și caracterizată de inflamație cronică la nivel intestinal. Există o predispoziție genetică în ceea ce privește dezvoltarea ei, însă factori importanți sunt și cei de mediu precum fumatul, dieta, unele medicamente, apa poluată, programul de somn neadecvat și stresul cronic [1-4]. Mai mult, din cauza utilizării pe scară largă a antisepticelor și antibioticelor, interacțiunea organismelor umane cu microorganismele s-a modificat, cu alterarea microbiomului și apariția unui dezechilibru la nivel intestinal între microorganismele patogene și cele comensale [1,2,5-9].

De asemenea, sistemul imunitar joacă un rol foarte important în dezvoltarea și întreținerea inflamației intestinale. Având în vedere implicarea vitaminei D în medierea răspunsurilor imune, nivelurile scăzute par a fi legate de dezvoltarea și întreținerea stării inflamatorii enterale [1-6].  

Boala inflamatorie intestinală include colita ulcerativă și boala Crohn [1,5,6,9,10]. Incidența bolii Crohn este în creștere la nivel mondial, însă, totodată, și numărul de opțiuni terapeutice a crescut semnificativ [3,11].

Simptomatologia bolii inflamatorii intestinale

Tabloul clinic al bolii inflamatorii intestinale este unul complex, însă aproape toți pacienții prezintă diaree cronică. Totodată, pacienții raportează scădere în greutate, durere postprandială în partea dreaptă a abdomenului inferior, alături de oboseală cronică, cauzată fie de starea inflamatorie cronică, fie de deficiențe vitaminice sau de oligominerale [11]. Mai mult, există manifestări ale bolii Crohn și la nivelul altor aparate și sisteme, nu numai la nivelul tractului digestiv (Tabel 1).

Tabel 1. Manifestări extradigestive ale BII [11]

Mortalitatea acestei categorii de pacienți este ușor crescută față de populația normală (raport 1,4:1), având un risc mai mare de boli digestive, neoplasme gastrointestinale (la nivelul intestinului subțire sau gros, în funcție de localizarea bolii), afecțiuni pulmonare (inclusiv cancer pulmonar) [11]. 

Diagnostic și markeri biochimici

Întrucât nu există un marker specific de diagnosticare, diagnosticul se pune pe baza examenului clinic. Acesta include anamneză, examinare endoscopică, radiografică și teste de laborator [11].

Bolile inflamatorii intestinale: cum afectează fertilitatea bărbaților

Evidențierea inflamației la nivel intestinal este factorul cel mai important în diagnosticarea bolii Crohn, fiind recomandată ileonoscopia cu biopsie. Endoscopia tractului digestiv superior este indicată numai în cazul pacienților cu simptome la acest nivel. Enterografia CT și RMN sunt tehnici imagistice mai puțin invazive ce pot fi utilizate atât pentru diagnostic, cât și supravegherea evoluției bolii. Pentru monitorizarea progresiei bolii, pe lângă tehnicile imagistice, se pot determina nivelurile calprotectinei și lactorferinei din fecale și proteinei C reactive din ser [1,11].

Testele de laborator

Testele de laborator sunt utile în evaluarea inflamației sistemice (proteina C reactivă), anemiei, nivelului de hidratare și stării nutriționale (vitamine, minerale). De asemenea, teste pentru determinarea microorganismenlor patogene de la nivel intestinal, precum Clostridium difficille, sunt utile în stabilirea etiologiei [1,11].

Diagnosticarea corectă presupune includerea pacientului în categoria corespunzătoare riscului de extindere a bolii: pacient cu risc mic (vârstă ˃ 30 de ani, afectare minoră a țesutului, fără afectare perianală severă, ulcerații superficiale), mediu sau crescut (vârstă sub 30 de ani la diagnosticare, afectare tisulară extinsă, ulcerații liniare și profunde) [1]. În majoritatea cazurilor, localizarea intestinală a bolii rămâne neschimbată, un procent mic dintre pacienți prezentând extinderi ale regiunii afectate. În general, boala are o evoluție progresivă, însă mai puțin de 50% dintre pacienți dezvoltă complicații precum fistule sau abcese în 20 de ani de la diagnostic [11]. 

Boala inflamatorie intestinală, metode de tratament

Principalul scop al terapiei este îmbunătățirea calității vieții și obținerea remisiei, evidențiată endoscopic, însă și clinic prin diminuarea diareei și sângerărilor intestinale [1].

Monitorizarea endoscopică și analizele histologice sunt considerate a fi standardul de aur în supravegherea terapiei, cu toate că de cele mai multe ori pacienții sunt reticienți în repetarea endo/colonoscopiilor, medicii utilizând markeri precum calprotectina sau lactoferina fecală și nivelul seric al proteinei C reactive pentru monitorizarea evoluției bolii [1,11].

Intervențiile chirurgicale nu trebuie amânate în cazul pacienților cu stenoză intestinală sau a celor cu complicații precum fistule sau abcese. La 10 ani de la diagnostic, aproximativ o treime dintre pacienți necesită intervenție chirurgicală, iar dintre aceștia, aproximativ 30% necesită o a doua rezecție. Rata de recidivă la 5 ani postoperator este de aproximativ 50% [1,11].  

Există mai multe clase de medicamente utilizate în terapia bolilor inflamatorii intestinale, alegerea agentului terapeutic făcându-se în funcție de tipul bolii și categoria de risc în care a fost inclus pacientul în urma examenului clinic (Tabel 2).

Tabel 2. Terapia medicamentoasă a BII [1,11]

Intervenția asupra dietei

Unele studii au arătat beneficiile intervențiilor asupra dietei în cazurile ușoare de boală inflamatorie instestinală. O dietă restrictivă poate reduce inflamația, cu îmbunătățirea simptomatologiei. Cu toate acestea, remisia durează numai pe perioada dietei [4,11].

Alimentele sărate sau cele bogate în lactoză sau fructoză, alături de băuturile îndulcite, joacă un rol important în patogenia bolilor inflamatorii intestinale, cel mai probabil din cauza influenței exercitate asupra florei intestinale și a funcționării sistemului imunitar [5].

Aditivii alimentari pot crește permeabilitatea intestinală [12], iar unii acizi grași (propionic, butiric, linoleic sau Omega-3), aminoacizi (glutamina, arginina, triptofanul, citrulina) sau oligoelemente contribuie la reducerea inflamației și refacerea mucoasei [4].

În cazurile pediatrice, controlarea dietei a condus la o remisie similară celei observate în cazul tratamentului cu corticosteroizi, însă aceste rezultate nu au fost observate și în cazul adulților. În ceea ce privește administrarea probioticelor, aceasta este justificată numai în cazul pacienților cărora li se administrează antibiotice, pentru prevenirea dismicrobismului intestinal [5,7].

Aminosalicilați

Inițial dezvoltată ca terapie pentru poliartrita reumatoidă, administrarea orală de 5-aminosalicilați s-a dovedit utilă în ameliorarea simptomatologiei colitei de intensitatea medie sau mică. Pentru diminuarea reacțiilor adverse, dintre care cele principale fiind greața și alergiile, s-au dezvoltat mai multe formulări de aminosalicilați, cu eliberarea în diverse zone ale intestinului, pentru un efect antiinflamator topic țintit. De asemenea, există și formulări rectale: supozitoare și clisme [1].

Derivații de acid 5-aminosalicilic prezintă o eficacitate similară sulfasalazinei în tratamentul colitei ulcerative, dar un profil de siguranță mai bun, numărul de reacții adverse raportate fiind mai redus. În cazurile mai complicate sau cu recăderi frecvente, se pot administra doze duble, fără creșterea incidenței reacțiilor adverse [1,11]. Cele mai frecvente reacții secundare apărute în urma terapiei cu derivați de acid 5-aminosalicilic sunt greață, vomă, dispepsie, flatulență, dureri de cap [1].

Administrarea acestora este considerată a fi sigură în sarcină și în timpul alăptării, făcând parte din categoria de risc B, cu excepția olzalazinei care este din categoria C. Trebuie suplimentată dieta femeilor însărcinate tratate cu acid folic, din cauza efectului antifolic al acestei medicații [1].

Corticosteroizi

Coricosteroizii (hidrocortizon, prednison, metilprednisolon, ulterior budesonid, beclometazon) au fost îndelung utilizați pentru tratamentul afecțiunilor inflamatorii intestinale de tipul colitei ulcerative sau bolii Chron [1,2]. Ei acționează prin modularea răspunsului inflamator și imun la nivelul celulelor intestinale. Avantajele acestei terapii includ obținerea rapidă a remisiei simptomatologiei, costul redus al tratamentului și disponibilitatea mai multor tipuri de preparate orale [1,2].

Cu toate acestea, din cauza efectelor adverse importate ce pot să apară (diabet, osteoporoză, scăderea rezistenței la infecții), trebuie evitate tratamentele de durată lungă și limitarea repetării frecvente a acestora [1,2].

Acizii grași polinesaturați Omega-3: adjuvanți în terapia bolilor cronice cu componentă inflamatorie

Budesonidul reprezintă o moleculă utilă în tratamentul bolii Crohn și a colitei ulcerative, prezentând un efect bun la nivelul ileonului distal și colonului proximal, cu un efect semnificativ de prim-pasaj hepatic. Astfel, cu o biodisponibilitate de 10-15%, efectele sistemice sunt mult reduse [1,2].

Dipropionatul de beclometazon este un corticosteroid de generație a doua, cu efecte sistemice reduse, el acționând în principal la nivelul mucoasei, diminuând inflamația intestinală [2]. Cu toate acestea, comparativ cu budesonidul, eficacitatea sa a fost mai mică [13].

Forme farmaceutice topice

Sunt disponibile și forme farmaceutice topice, însă administrarea lor, similar formelor orale, nu conduce la obținerea unei remisii de lungă durată. În absența tratamentului cu imunomodulatoare, dependența/rezistența la corticosteroizi apare cam în jumătate dintre cazuri [11]. Terapia intravenoasă cu corticosteroizi este folosită în cazul formelor severe, care necesită spitalizare [1].

Utilizarea în sarcină este limitată, prednisonul și budesonidul făcând parte din categoria de risc C. Administrarea lor în perioada de alăptare este considerată a fi sigură, întrucât în laptele matern ajung cantități reduse [1].

Antibiotice

Disbioza face parte din etiologia afecțiunilor inflamatorii intestinale. Numeroase studii au atestat utilitatea tratamentului antibiotic drept adjuvant al terapiei BII. Ciprofloxacina, metronidazolul/tinidazol/ornidazol și rifamixina au fost utilizate cu observarea unei ameliorări a simptomatologiei bolii Crohn și colitei ulcerative. Cu toate acestea, prezintă numeroase efecte secundare, având o toleranță redusă, cu o eficacitate scăzută pe termen lung, din cauza neaderenței la tratament.

Administrarea lor este utilă în cazul complicațiilor (abcese, fistule), a bolii severe sau fulminante și în menținerea remisiei sau prevenției recurenței postoperator [1,14]. În ceea ce privește utilizarea lor în sarcină, metronidazolul face parte din categoria B, iar ciprofloxacina și rifamizina din categoria C. Este recomandată evitarea utilizării acestora în sarcină pentru tratamentul BII, având în vedere rolul lor drept adjuvante [1].

Imunomodulatori

Moleculele imunomodulatoare, 6-mercaptopurina, azatioprinul și metotrexatul, se administrează în terapia bolilor inflamatorii intestinale pentru menținere după obținerea remisiei cu corticosteroizi. Mai mult, determină o creștere și a eficacității agenților anti-TNFα [1].

Prin metabolizare, azatioprinul se transformă în 6-mercaptopurina și, ulterior, în 6-tioguanină, inhibând sinteza ARN și ADN, cu apoptoza celulelor T. Cele mai frecvente reacții adverse sunt greața, voma, durerea abdominală ce pot fi ameliorate cu ajustarea dozei. De asemenea, pot să apară febra, erupțiile cutanate sau artralgiile, manifestări independente de doză, caz în care se oprește tratamentul. Poate să apară supresia măduvei hematoformatoare (2-5% din cazuri), cu leucopenie și trombocitopenie și hepatotoxicitate, creșterea incidenței infecțiilor și a riscului de limfom non-Hodgkin sau a cancerului de piele de tip non-melanom. Aceste două molecule sunt incluse în categoria D de risc pentru administrarea în sarcină. În laptele matern se regăsesc în cantități nesemnificative, putând fi administrate în perioada alăptării [1].

Metotrexatul este utilizat pe scară largă în tratamentul bolilor autoimune și neoplasmelor, fiind un agent antifolic, acționând prin inhibarea dihidrofolat reductazei. Este utilizat datorită efectelor sale antiinflamatoare, antiproliferative și imunomodulatoare, determinând o rată semnificativ mai mare de remisie față de placebo.

Efectele secundare includ greață, vomă, diaree, oboseală, hepatotoxicitate, leucopenie și teratogenitate. Metotrexatul face parte din categoria de risc X pentru administrarea în sarcină, fiind contraindicat absolut. Mai mult, tratamentul trebuie întrerupt cu minimum 6 luni înainte de concepție pentru femei și 3 luni pentru bărbați. Administrarea sa este contraindicată și în timpul alăptării, întrucât traversează bariera sânge-lapte, regăsindu-se în laptele matern [1].

Agenți anti-TNFα

Factorul de necroză tumorală alfa (TNFα) este o citokină proinflamatoare, cu implicații atât în bolile inflamatorii intestinale, cât și în alte maladii cu componentă inflamatorie precum poliartrită reumatoidă sau psoriazis [1,9].

Agenții anti-TNFα aprobați în tratamentul colitei ulcerative sunt infliximab, adalimumab, certolizumab, iar pentru boala Crohn, pe lângă infliximab și adalimumab, se folosește golimumab [1,9]. Aceste molecule induc și mențin remisia prin efect imunomodulator și prin refacerea integrității și permeabilității epiteliului intestinal [4].

Prezintă o eficacitate bună, însă este necesară o bună monitorizare a pacienților, cu decelarea reacțiilor adverse și oprirea imediată a terapiei. Pe termen lung, prezintă un profil de siguranță mai bun față de corticosteroizi. Principalul risc este reprezentat de dezvoltarea infecțiilor (în special a celor fungice sau a celor mai puțin frecvent întâlnite) și reactivarea tuberculozei sau a hepatitei B. Pot să apară și anticorpi anti-medicament, cu apariția reacțiilor la nivelul locului de injectare sau a altor reacții alergice [1]. Fac parte din categoria de risc B în ceea ce privește administrarea la gravide, trec în laptele matern în cantitate mică, însă nu sunt absorbite din tubul digestiv al sugarului [1].

Agenți anti-integrine

În bolile inflamatorii intestinale există o infiltrare continuă a leucocitelor la acest nivel, însoțită de dereglarea funcțiilor celulelor sistemului imunitar. Integrinele α4 sunt molecule cheie în procesul de recrutare al limfocitelor T, iar blocarea acestora conduce la o scădere a procesului inflamator [1]. Agenții anti-integrine sunt medicamente atât de a doua intenție, după agenții anti-TNFα în terapia biologică a bolilor inflamatorii intestinale [1].

Natalizumab este un anticorp monoclonal aprobat inițial pentru tratamentul sclerozei multiple recidivante remitente ce are efecte atât la nivel central, util în scleroza multiplă, cât și la nivel intestinal prin blocarea integrinelor α4β1 și, respectiv, α4β7. Acesta poate fi utilizat ca terapie inițială, însă și de menținere, în boala Crohn moderată sau severă. Reacțiile adverse ce pot să apară în timpul tratamentului sunt greață, dureri abdominale, dureri de cap, nazofaringită și chiar exacerbarea bolii Crohn. În ceea ce privește utilizarea sa în sarcină, studiile sunt limitate. Administrarea în primul trimestru la 164 de femei însărcinate cu scleroză multiplă sau boală Crohn nu a arătat o creștere a incidenței de malformații [1,11].

Vedolizumab este un anticorp monoclonal aprobat pentru tratamentul colitei ulcerative și bolii Crohn, moderată și severă. Blochează specific integrina α4β7, exprimată în principal la nivelul celulelor endoteliale, blocând migrarea limfocitelor T în țesutul intestinal inflamat. Efectele adverse includ nasofaringită, artralgii, greață, dureri de cap și, datorită acțiunii selective la nivel digestiv, creșterea riscului de infecții gastrointestinale. Face parte din categoria B privind administrarea în sarcină [1].

Concluzii

Boala inflamatorie intestinală este complexă, cu o etiologie multifactorială și un impact semnificativ asupra calității vieții. Diagnosticarea corectă este foarte importantă, aceasta bazându-se pe un examen clinic detaliat, întrucât nu există un test sau un marker specific de diagnostic, evidențierea endoscopică a afectării intestinale alături de anamneză constituind principala modalitate de diagnosticare. Există mai multe clase de medicamente ce pot fi utilizate în tratamentul inflamației intestinale, însă este importantă individualizarea terapiei în funcție de gradul de afectare intestinală și riscul de extindere a leziunilor.

Referințe bibliografice:

1. Abraham, B.P., T. Ahmed, and T. Ali, Inflammatory Bowel Disease: Pathophysiology and Current Therapeutic Approaches. Handb Exp Pharmacol, 2017. 239: p. 115-146;
2. Dubois-Camacho, K., et al., Glucocorticosteroid therapy in inflammatory bowel diseases: From clinical practice to molecular biology. World J Gastroenterol, 2017. 23(36): p. 6628-6638;
3. Katsanos, K.H. and K.A. Papadakis, Inflammatory Bowel Disease: Updates on Molecular Targets for Biologics. Gut Liver, 2017. 11(4): p. 455-463;
4. Michielan, A. and R. D’Inca, Intestinal Permeability in Inflammatory Bowel Disease: Pathogenesis, Clinical Evaluation, and Therapy of Leaky Gut. Mediators Inflamm, 2015. 2015: p. 628157;
5. Durchschein, F., W. Petritsch, and H.F. Hammer, Diet therapy for inflammatory bowel diseases: The established and the new. World J Gastroenterol, 2016. 22(7): p. 2179-94;
6. Geremia, A., et al., Innate and adaptive immunity in inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev, 2014. 13(1): p. 3-10;
7. Orel, R. and T. Kamhi Trop, Intestinal microbiota, probiotics and prebiotics in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol, 2014. 20(33): p. 11505-24;
8. Rapozo, D.C., C. Bernardazzi, and H.S. de Souza, Diet and microbiota in inflammatory bowel disease: The gut in disharmony. World J Gastroenterol, 2017. 23(12): p. 2124-2140;
9. Schirbel, A. and C. Fiocchi, Inflammatory bowel disease: Established and evolving considerations on its etiopathogenesis and therapy. J Dig Dis, 2010. 11(5): p. 266-76;
10. Zhang, Y.Z. and Y.Y. Li, Inflammatory bowel disease: pathogenesis. World J Gastroenterol, 2014. 20(1): p. 91-9;
11. Lichtenstein, G.R., et al., ACG Clinical Guideline: Management of Crohn’s Disease in Adults. Am J Gastroenterol, 2018. 113(4): p. 481-517;
12. Lerner, A. and T. Matthias, Changes in intestinal tight junction permeability associated with industrial food additives explain the rising incidence of autoimmune disease. Autoimmun Rev, 2015. 14(6): p. 479-89;
13. Tursi, A., et al., Beclomethasone dipropionate for the treatment of mild-to-moderate Crohn’s disease: an open-label, budesonide-controlled, randomized study. Med Sci Monit, 2006. 12(6): p. PI29-32;
14. Nitzan, O., et al., Role of antibiotics for treatment of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol, 2016. 22(3): p. 1078-87.

Farmacist Anca Ungurianu

asistent universitar, Catedra de Biochimie
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București