Terapia cu anticorpi monoclonali în scleroza multiplă

Scleroza multiplă este una dintre cele mai comune boli ale sistemului nervos central, fiind  asociată cu dizabilități clinice majore. Nu există niciun tratament curativ, strategiile terapeutice actuale având ca scop reducerea riscului de recidive și a progresiei dezabilităților. În ultimii ani, anticorpii monoclonali au devenit un element principal al tratamentului sclerozei multiple. Aceștia acționează în mod specific asupra sistemului imun care joacă un rol  cheie în patogeneza bolii, în special în timpul fazelor inflamatorii timpurii. Anticorpii monoclonali aprobați în Europa pentru tratamentul sclerozei multiple sunt: natalizumab, ocrelizumab și alemtuzumab.

Introducere

Scleroza multiplă, descrisă pentru prima dată în anul 1868 de către cercetătorul Jean Martin-Charcot, este una dintre cele mai comune boli ale sistemului nervos central, care afectează adulții tineri şi care poate, în decursul mai multor decenii, să se transforme într-o maladie progresivă neurodegenerativă, asociată cu dizabilități clinice majore. Boala debutează cel mai adesea la pacienți cu vârsta cuprinsă între 20 și 40 de ani, femeile fiind de două până la 3 ori mai afectate decât bărbații. Conform datelor recente, sunt estimate peste 700.000 de cazuri la nivel european și peste 2,5 milioane la nivel mondial. În România, sunt diagnosticați aproximativ 10.000 de pacienți [1,2,3].

Deși cauza sclerozei multiple nu este cunoscută, se crede că variația dozelor de gene joacă un rol în riscul apariției bolii. Schimbările în gena HLA-DRB1 reprezintă cei mai puternici factori de risc genetici pentru a dezvolta scleroza multiplă. Alți factori asociați cu un risc crescut de a dezvolta boala includ schimbările genei IL7R [4].

Nu există niciun tratament curativ pentru scleroza multiplă, strategiile terapeutice actuale având ca scop reducerea riscului de recidive și a progresiei dizabilităților. Posibilitățile terapeutice pot fi grupate în 3 categorii: tratamente care modifică evoluția bolii, tratamentul puseului și tratamentul simptomatic și recuperator.

În ultimii ani, anticorpii monoclonali au devenit un element principal al tratamentului sclerozei multiple. Aceștia s-au dovedit a fi unul dintre cele mai eficiente tratamente la reducerea recidivelor și inflamației [1,5].

Scleroza multiplă: tipuri de boală

În funcție de evoluția și severitatea clinică, se disting următoarele forme clinice de scleroză multiplă:

• forma recurent-remisivă – este cea mai frecventă, debutează cel mai adesea în jurul vârstei de 30 de ani și se caracterizează prin pusee clinic certe, cu recuperare clinică completă sau incompletă (sechele);
• forma secundar progresivă – reprezintă transformarea tipului recurent-remisiv, după aproximativ 10 ani de evoluție a bolii, pacienții având o vârstă mai înaintată la debut (peste 35 de ani). Se caracterizează prin recuperare parțială după pusee și progresie continuă, întrerupă sau nu de pusee, ocazional cu faze de platou;
• forma primar progresivă – se caracterizează prin progresie continuă de la debut, ocazional cu faze de platou și ameliorări minore, temporare. Debutează în jurul vârstei de 40 ani afectând sever măduva spinării;
• forma progresivă cu recurențe – este caracterizată prin progresie continuă de la debut, dar cu episoade acute de agravare a tabloului clinic, cu sau fără recuperare completă [3].

Scleroza multiplă: manifestări clinice și exacerbări

Simptomele sclerozei multiple pot fi:

• primare – legate de demielinizare și de pierderea axonală (slăbiciune, pierderi senzoriale, ataxie);
• secundare – rezultatul simptomelor primare (infecții ale tractului urinar ca urmare a retenției urinare);
• terțiare – determinate de consecințele sociale și psihologice ale bolii (depresie, izolare socială) [3].

Glioblastomul, o tumoră cu prognostic rezervat

O componentă cheie a manifestării sclerozei multiple este apariția episoadelor de agravare clinică, fie cu simptome noi, fie cu agravarea simptomelor mai vechi pe parcursul a câteva zile sau săptămâni. Acestea sunt cunoscute sub numele de exacerbări ale sclerozei multiple. Exacerbările au fost definite în mod tipic ca episoade de perturbări neurologice focale ce durează peste 24 de ore, fără o explicație cunoscută și care sunt precedate de o perioadă de stabilitate clinică ce durează cel puțin 30 de zile [3].

Terapia cu anticorpi monoclonali

Terapia cu anticorpi monoclonali este de preferat în scleroza multiplă deoarece aceștia acționează în mod specific asupra sistemului imun care joacă un rol cheie în patogeneza bolii, în special în timpul fazelor inflamatorii timpurii [5]. Anticorpii monoclonali aprobați în Europa pentru tratamentul sclerozei multiple sunt: natalizumab, ocrelizumab și alemtuzumab [6].

Natalizumab (Tysabri)

Natalizumab a fost primul anticorp monoclonal aprobat de FDA în anul 2004 pentru tratamentul sclerozei multiple. A fost retras temporar de pe piață din cauza apariției cazurilor de leucoencefalopatie multifocală progresivă, dar a revenit în anul 2006, fiind aprobat atunci și în Europa [5,7].

Mecanism de acțiune

În patologia sclerozei multiple, limfocitele și cascada inflamatorie sunt implicate în demielinizare, apariția leziunilor neurologice, precum și în dizabilitățile neurologice. Procesul inflamator este acompaniat de o creștere a nivelului de limfocite din creier, lichid cefalorahidian și sânge. Migrarea leucocitelor dincolo de bariera hematoencefalică implică interacțiunea dintre moleculele de adeziune exprimate pe celulele inflamatorii și celulele endoteliale ale peretelui vascular [7]. Inflamația patologică din creier apare în urma interacțiunii dintre α4β1 integrină și țintele sale, inhibarea acestor interacțiuni determinând reducerea inflamației.

Natalizumab este un inhibitor selectiv al moleculelor de adeziune și se leagă de subunitatea α4 a integrinelor umane, care este puternic exprimată pe suprafața tuturor leucocitelor, cu excepția neutrofilelor. În mod specific, natalizumab se leagă de α4β1 integrină, blocând interacțiunea acesteia cu receptorul său înrudit. Blocarea interacțiunilor moleculare ale α4β1 cu țintele sale reduce activitatea inflamatorie prezentă în creier în scleroza multiplă și inhibă recrutarea suplimentară a celulelor imunitare în țesutul inflamat, reducând astfel formarea sau lărgirea leziunilor [7,8].

Eficacitatea clinică

Eficacitatea clinică a natalizumabului a fost demonstrată în mai multe studii clinice. Studiile AFFIRM și SENTINEL sunt cele care stau la baza aprobării natalizumabului în tratamentul formei recurent-remisivă, iar studiul ASCEND a evaluat eficacitatea natalizumabului în tratamentul formei secundar progresive.

Studiul AFFIRM

Studiul AFFIRM, ale cărui rezultate au fost raportate în anul 2006, a fost un studiu clinic de fază III întins pe o perioadă de 2 ani care a evaluat eficacitatea pe termen lung a unei doze fixe de natalizumab (300 mg) în comparație cu placebo administrate prin perfuzie intravenoasă la interval de 4 săptămâni la pacienții cu scleroză multiplă recurent-remisivă.

Studiul a început în anul 2001, fiind implicate 99 de centre din Europa, America de Nord, Australia și Noua Zeelanda. Au fost înrolați 942 de pacienți dintre care 627 în grupul natalizumab și 315 în grupul placebo. Au fost evaluate rata recidivei clinice la un an și rata de progresie a dizabilității la 2 ani. Rezultatele au arătat că, în comparație cu placebo, natalizumab a redus rata recidivei cu 68% și riscul de progresie a dizabilității cu 42% [7,9].

Studiul SENTINEL

Studiul SENTINEL efectuat în anul 2002 în 124 de centre clinice din Europa și SUA a evaluat eficacitatea și siguranța pe termen lung a natalizumab combinat cu interferon beta 1a. Cei 1171 de pacienți înrolați au fost împărțiți în 2 grupuri. Pacienții din primul grup (589 pacienți) au fost tratați cu interferon și natalizumab, în timp ce al doilea grup (582 pacienți) a fost tratat cu interferon și placebo. Medicamentele au fost administrate intravenos la interval de 4 săptămâni, timp de 116 săptămâni. Rezultatele urmărite au fost aceleași ca și la studiul AFFIRM, demonstrându-se că administrarea concomitentă natalizumab și interferon beta 1a este mult mai eficientă decât interferonul administrat singur [7,10].

Studiul ASCEND

Studiul ASCEND a fost un studiu clinic de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo efectuat în 163 de centre din 17 țări. Cei 889 de pacienți înrolați au primit fie natalizumab 300 mg (440 pacienți), fie placebo (449 pacienți) administrate prin perfuzie intravenoasă la interval de 4 săptămâni timp de 96 săptămâni. Rezultatele nu au demonstrat o eficacitate certă a tratamentului cu natalizumab pentru scleroza multiplă secundar progresivă, fiind necesară efectuarea mai multor studii [7,11].

Siguranța

Natalizumab este bine tolerat la doze terapeutice. Printre efectele adverse raportate în studiile clinice se numără: reacții asociate perfuziei, reacții de hipersensibilitate și  imunogenicitate. Cel mai grav efect advers este reprezentat de leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP), o infecție virală cerebrală rară, apărută în urma infectării cu virusul John Cunningham (JC). Acest virus, prezent frecvent la nivelul populației generale, este de obicei inofensiv, însă la persoanele cu sistem imunitar slăbit, virusul JC poate determina apariția LMP. Pentru a reduce la minim riscul de LMP, Agenția Europeană a Medicamentului (European Medicines Agency = EMA) recomandă depistarea și tratarea precoce a LMP, încă din faza asimptomatică prin efectuarea de RMN la fiecare 3-6 luni [5,8].

Scleroza multiplă: implicațiile bolii și nevoile pacientului

Ocrelizumab (Ocrevus)

Ocrelizumab este cel mai recent și primul anticorp monoclonal aprobat de EMA (2018)  indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă și la cei cu scleroză multiplă primar progresivă incipientă.

Mecanism de acțiune

Ocrelizumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinant care acționează selectiv asupra limfocitelor B care exprimă CD20. CD20 este un antigen de suprafață celulară care se găseşte pe limfocitele B precursoare, limfocitele B mature şi de memorie, dar nu este exprimat de celulele stem limfoide şi plasmocite.

Limfocitele B joacă un rol cheie în patogeneza sclerozei multiple fiind implicate în activarea celulelor T cu rol proinflamator, secreția de citokine proinflamatorii și producerea de autoanticorpi împotriva mielinei.

Mecanismele exacte prin care ocrelizumab îşi exercită efectele terapeutice în scleroza multiplă nu sunt pe deplin elucidate, dar se presupune că implică imunomodulare prin reducerea numărului şi funcţiei limfocitelor B care exprimă CD20. După legarea la suprafaţa celulei, ocrelizumab elimină selectiv limfocitele B care exprimă CD20 prin fagocitoză celulară dependentă de anticorpi (ADCP – antibodydependent cellular phagocytosis), citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (ADCC – antibodydependent cellular cytotoxicity), citotoxicitate dependentă de complement (CDC) şi apoptoză [12,13].

Eficacitatea clinică

Eficacitatea ocrelizumab în tratamentul sclerozei multiple recurent-remisivă a fost evaluată în studiile OPERA I și OPERA II, în timp ce, studiul ORATORYO a evaluat efectele ocrelizumab în terapia formei primar progresive.

Studiile OPERA I și OPERA II

Eficacitatea și siguranța ocrelizumab în formele active de scleroză multiplă recurent-remisivă au fost evaluate în 2 studii identice de fază III în care au fost înrolați 821, respectiv 825 de pacienți, fiind urmărită rata anuală a recidivei. Pacienții au fost împărțiți în 2 grupuri, un grup tratat cu ocrelizumab 600 mg administrat la fiecare 24 de săptămâni, și alt grup tratat cu interferon beta-1a 44 μg administrat subcutanat de 3 ori pe săptămână pe o perioadă de 96 de săptămâni. Superioritatea ocrelizumab a fost demonstrată în ambele studii, administrarea lui fiind asociată cu rate mai scăzute de activitate și progresie a bolii decât în cazul interferon beta-1a [14].

Studiul ORATORYO

Studiul ORATORYO a fost un studiu clinic de fază III, randomizat, în care au fost înrolați 732 de pacienți cu scleroză multiplă primar progresivă cărora li s-a administrat fie ocrelizumab 600 mg (488 pacienți), fie placebo (288 pacienți) prin perfuzie intravenoasă la fiecare 24 de săptămâni pentru o perioadă de cel puțin 120 de săptămâni. Obiectivul primar al studiului a fost demonstrarea superiorității ocrelizumab versus placebo în ceea ce privește evoluția dizabilității confirmat la 12 săptămâni. Rezultatele acestui studiu au arătat faptul că ocrelizumab întârzie semnificativ progresia bolii şi reduce deteriorarea vitezei de mers, comparativ cu placebo [12,15].

Siguranța

Cele mai comune reacții adverse raportate în studiile clinice au fost infecțiile, reacțiile asociate perfuziei și afecțiunile maligne. Incidența infecțiilor respiratorii superioare este mai crescută la pacienții tratați cu ocrelizumab.

În timpul studiilor, nu au fost raportate cazuri de LMP, primul caz fiind raportat la 2 luni de la aprobarea medicamentului de FDA (martie 2017), la un pacient care a primit prima doză de ocrelizumab în aprilie 2017 și a dezvoltat LMP 1 lună mai târziu. Pacientul a fost depistat pozitiv cu virusul JC și a fost tratat cu natalizumab timp de 3 ani, primind ultima perfuzie natalizumab în februarie 2017.

Reacțiile asociate perfuziei pot fi corelate cu eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici și se prezintă sub formă de prurit, erupţii cutanate, urticarie, eritem, iritaţie faringiană, durere orofaringiană, dispnee, edem faringian sau laringian, eritem facial, hipotensiune arterială, febră, fatigabilitate, cefalee, ameţeli, greaţă şi tahicardie. Pentru a reduce aceste reacții se administrează metilprednisolon 100 mg intravenos (sau un echivalent) cu aproximativ 30 de minute înaintea fiecărei perfuzii și un antihistaminic, cu aproximativ 30-60 de minute înaintea fiecărei perfuzii.

Incidența afecțiunilor maligne, în special neoplasm mamar a fost mai mare la pacienţii trataţi cu ocrelizumab, comparativ cu grupurile de control. Cu toate acestea, incidenţa a fost în concordanţă cu rata generală preconizată pentru o populaţie cu scleroză multiplă, fiind necesară o evaluare în mod individual a raportului risc beneficiu la pacienții cu risc de afecțiuni maligne [5,12,13].

Alemtuzumab (Lemtrada)

Alemtuzumab este un anticorp monoclonal indicat la pacienții adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă, cu boală activă, definită prin caracteristici clinice sau imagistice, aprobat de EMA în septembrie 2013 și de FDA în noiembrie 2014. Alemtuzumab nu este recomandat la pacienţii cu boală inactivă sau la cei stabilizaţi prin terapia curentă [16].

Mecanism de acțiune

Alemtuzumab este un anticorp monoclonal umanizat, obţinut prin tehnologia ADN-ului recombinant, care acţionează asupra glicoproteinei CD52, un antigen cu funcție necunoscută, care este exprimat pe limfocite, monocite, unele populații de celule dendritice și, într-o măsură mai mică, pe natural killer (NK). Mecanismul de acțiune nu este complet elucidat, studiile sugerând prezenţa unor efecte imunomodulatoare prin intermediul depleţiei şi repopulării limfocitare. Reducerea numărului de celule B şi T circulante determinată de alemtuzumab şi repopularea consecutivă pot reduce potenţialul de recădere, ceea ce în cele din urmă întârzie progresia bolii [16,17].

Eficacitatea clinică

Efectele alemtuzumab asupra parametrilor clinici și RMN la pacienții cu scleroză multiplă recurent-remisivă au fost investigate într-un studiu de fază II (CAMMS223) și în 2 studii de fază III  (CARE-MS-I și CARE MS-II).

Studiul CAMMS223

În cadrul studiului clinic de fază II, CAMMS223 desfășurat în perioada decembrie 2002- septembrie 2007 a fost comparată eficacitatea alemtuzumab 12 și 24 mg cu a interferon β1-a 44 µg pentru pacienții diagnosticați cu scleroză multiplă recurent-remisivă, naivi la tratament (n=334). După raportarea a 3 cazuri de trombocitopenie imună și un deces, tratamentul cu alemtuzumab a fost întrerupt în septembrie 2005. Tratamentul a fost reluat în anul 2008, după ce alemtuzumab a fost autorizat pentru punerea pe piață și s-au luat măsuri în vederea minimizării riscurilor, pentru identificarea și gestionarea rapidă a cazurilor noi [18].

Studiul CARE-MS-I

Studiul CARE-MS-I a comparat eficacitatea alemtuzumab 12 mg administrat intravenos cu cea a interferon β-1a 44 µg administrat subcutanat pe parcursul unei perioade de 2 ani, la pacienții diagnosticați cu scleroză multiplă recurent-remisivă care nu au fost tratați anterior și care au avut cel puțin un puseu în ultimul an sau cel puțin două în cei doi ani anterior includerii. Alemtuzumab a fost administrat o dată pe zi timp de 5 zile la baseline și o dată pe zi timp de 3 zile după 12 luni, iar interferon β-1a a fost administrat de 3 ori pe săptămână. Rezultatele au arătat că rata puseelor la 2 ani a fost mai scăzută pentru alemtuzumab,

Au fost observate următoarele rezultate la pacienții tratați cu alemtuzumab comparativ cu interferon β-1a: o rată mai scăzută a puseelor la 2 ani, o progresie mai redusă a dizabilităților la 2 ani, un procent mai crescut al pacienților care nu au prezentat pusee ale bolii [19].

Studiul CARE-MS-II

În studiul clinic CARE MS-II, a fost comparată eficacitatea alemtuzumab cu cea a interferonului β1-a pentru pacienții diagnosticați cu scleroză multiplă recurent-remisivă, care au prezentat cel puțin un puseu acut în ultimul an sau cel puțin două în ultimii doi ani, anterior înrolării în studiul clinic. Au fost înrolați 334 pacienți naivi la tratament randomizați în mod aleatoriu în raport 1:1:1 pentru următoarele tratamente:  interferon beta-1a (44 μg, subcutanat, de trei ori pe săptămână), alemtuzumab (24 mg pe zi, intravenos, în 2 cicluri anuale), alemtuzumab (12 mg pe zi,  intravenos, în 3 cicluri anuale). Rezultatele obținute au arătat că alemtuzumab a redus activitatea bolii comparativ cu interferonul beta-1a în majoritatea subgrupurilor analizate. De asemenea, un număr semnificativ mai mare de pacienți au înregistrat o îmbunătățire susținută a dizabilității după tratamentul cu alemtuzumab [20].

Siguranța

Au fost observate următoarele reacții adverse:

• reacții autoimune grave și cu risc vital: tulburări tiroidiene, purpură trombocitopenică imună (PTI), nefropatii hepatită autoimună (HAI) și hemofilie A dobândită;
• limfohistiocitoză hemofagocitară (LHH), inclusiv cazuri letale;
• reacții asociate cu administrarea perfuziei (RAP) determinate de sindromul de eliberare a citokinelor care apare în prima zi a administrării perfuziei;
• infecții: respiratorii, de tract urinar și herpetice [16,17].

Factori de risc surprinzători pentru scleroza multiplă

Pe 14 noiembrie 2019, EMA a recomandat restricționarea utilizării Lemtrada ca urmare a raportării apariției unor reacții adverse rare dar grave, inclusiv decesul, fiind recomandate noi măsuri pentru identificarea și gestionarea reacțiilor adverse serioase. Reacțiile adverse includ tulburări cardiovasculare (cu afectarea inimii, circulației și coagulării precum și atac vascular cerebral) și afecțiuni mediate imun (determinate de funcționarea necorespunzătoare a sistemului de apărare a organismului).

Astfel EMA recomandă:

• Administrarea tratamentului numai la adulți cu formă recurent-remisivă de scleroză multiplă, foarte activă în ciuda tratamentului corespunzător cu cel puțin un agent de modificare a bolii sau în situațiile de agravare rapidă a bolii;
• Tratamentul să nu fie administrat la pacienții cu anumite tulburări cardiovasculare și de coagulare sau la cei care prezintă și alte tulburări autoimune;
• Tratamentul să fie administrat numai în condiții de spitalizare, cu acces imediat la dotări și echipamente de terapie intensivă și sub supravegherea unor medici specializați în gestionarea reacțiilor adverse grave [21].

Concluzii

Anticorpii monoclonali au devenit un element principal în tratamentul sclerozei multiple, fiind eficienți în formele recidivante ale bolii. Noi progrese sunt făcute pentru a pentru a ajuta la optimizarea eficacității acestora precum și la îmbunătățirea tolerabilității și siguranței acestora.

 Referințe bibliografice:

1. Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis [published correction appears in Mult Scler. 2020 Apr;26(4):517]. Mult Scler. 2018;24(2):96–120. doi:10.1177/1352458517751049;
2. Zalc B. One hundred and fifty years ago Charcot reported multiple sclerosis as a new neurological disease. Brain. 2018;141(12):3482–3488. doi:10.1093/brain/awy287;
3. Analiză socio-economică: Impactul sclerozei multiple în România [Internet]. Roche.ro. 2020 Available from: https://www.roche.ro/content/dam/rochexx/roche-ro/roche_romania/ro_RO/files/2018/PR_180529_Impactul%20Sclerozei%20Multiple%20in%20Romania.pdf;
4. Traboulsee AL, Bernales CQ, Ross JP, Lee JD, Sadovnick AD, Vilariño-Güell C. Genetic variants in IL2RA and IL7R affect multiple sclerosis disease risk and progression. Neurogenetics. 2014;15(3):165–169. doi:10.1007/s10048-014-0403-3;
5. Voge NV, Alvarez E. Monoclonal Antibodies in Multiple Sclerosis: Present and Future. Biomedicines. 2019;7(1):20. Published 2019 Mar 14. doi:10.3390/biomedicines7010020;
6. IN L, MEMBER B, Activities M, Directors B, Volunteers S, Committees T et al. Antibody therapeutics approved or in regulatory review in the EU or US – The Antibody Society [Internet]. The Antibody Society. 2020. Available from: https://www.antibodysociety.org/resources/approved-antibodies/;
7. Brandstadter R, Katz Sand I. The use of natalizumab for multiple sclerosis. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017;13:1691–1702. Published 2017 Jun 28. doi:10.2147/NDT.S114636;
8. Ocrevus REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI. Ema.europa.eu. Ema.europa.eu. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tysabri-epar-product-information_ro.pdf;
9. Polman C, O’Connor P, Havrdova E et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine. 2006;354(9):899-910. doi:10.1056/nejmoa044397;
10. Rudick R, Stuart W, Calabresi P et al. Natalizumab plus Interferon Beta-1a for Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine. 2006;354(9):911-923. doi:10.1056/nejmoa044396;
11. Kapoor R, Ho P, Campbell N et al. Effect of natalizumab on disease progression in secondary progressive multiple sclerosis (ASCEND): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label extension. The Lancet Neurology. 2018;17(5):405-415. doi:10.1016/s1474-4422(18)30069-3;
12. Mulero P, Midaglia L, Montalban X. Ocrelizumab: a new milestone in multiple sclerosis therapy. Ther Adv Neurol Disord. 2018;11:1756286418773025. Published 2018 May 10. doi:10.1177/1756286418773025;
13. Ocrevus REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI. Ema.europa.eu. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ocrevus-epar-product-information_ro.pdf;
14. Hauser S, Bar-Or A, Comi G et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine. 2017;376(3):221-234. doi:10.1056/nejmoa1601277;
15. Montalban X, Hauser S, Kappos L et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine. 2017;376(3):209-220. doi:10.1056/nejmoa1606468;
16. Havrdova E, Horakova D, Kovarova I. Alemtuzumab in the treatment of multiple sclerosis: key clinical trial results and considerations for use. Ther Adv Neurol Disord. 2015;8(1):31–45. doi:10.1177/1756285614563522;
17. Lemtrada REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI. Ema.europa.eu. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lemtrada-epar-product-information_ro.pdf.;
18. CAMMS223 Trial Investigators, Coles AJ, Compston DA, et al. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;359(17):1786–1801. doi:10.1056/NEJMoa0802670;
19. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380(9856):1819–1828. doi:10.1016/S0140-6736(12)61769-3;
20. Coles AJ, Fox E, Vladic A, et al. Alemtuzumab versus interferon β-1a in early relapsing-remitting multiple sclerosis: post-hoc and subset analyses of clinical efficacy outcomes. Lancet Neurol. 2011;10(4):338–348. doi:10.1016/S1474-4422(11)70020-5;
21. Lemtrada – European Medicines Agency. European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/lemtrada.

Ramona Petrița

Farmacist

Andreea-Denisa Toma

Farmacist specialist Farmacie Clinică, Spitalul "Dr. Karl Diel", Jimbolia