Terapia farmacologică în renunțarea la fumat

Renunțarea la fumat implică două aspecte: intenția de a nu mai fuma și comportamentul conștient de a rezista nevoii de a fuma. În ciuda impactului negativ asupra sănătății și a faptului că doar vreo 50% dintre fumători declară că fumatul le face realmente plăcere, în lume există aproximativ 1 miliard de persoane care fumează. Doar 5% dintre încercările de renunțare neasistate duc la abstinență susținută, aceasta deoarece nicotina conținută în fumul de țigară este o substanță cu puternic caracter adictiv. Terapia farmacologică poate oferi o soluție reală pentru pacienții care doresc să renunțe la fumat.

Renunțarea la fumat – introducere

La nivel global, există peste 1 miliard de fumători [1], majoritar bărbați. Atât fumatul activ, cât și cel pasiv contribuie major la etiologia unor patologii multiple și decese premature, și implicit la creșterea costurilor de sănătate – la nivel global, s-a estimat că daunele produse de fumat depășesc 500 de miliarde de dolari în fiecare an [2].

Majoritatea deceselor asociate cu fumatul sunt cauzate de cancer (predominant, cancer pulmonar), de bolile respiratorii (preponderent, boală pulmonară obstructivă cronică) și de bolile cardiovasculare (mai ales, boli coronariene) [3].

Disfuncția endotelială este o etapă critică a inducerii bolilor cardiovasculare de către tutun. Expunerea cronică la fumul de tutun determină scăderea sintezei oxidului nitric [4], o moleculă esențială pentru menținerea tonusului și a integrității vasculare, și determină creșterea producției de radicali liberi. Este declanșat un răspuns inflamator care duce la ateroscleroză și la remodelarea persistentă a peretelui vascular, cu modificări ireversibile ale arterelor mari și deteriorarea proprietăților mecanice [4].

Modificările de la nivelul endoteliului vascular al vaselor pulmonare și inflamația stau la baza apariției bolii pulmonare obstructive cronice [4]. Compușii chimici din fumul de țigară interacționează cu componentele sistemului imunitar de la suprafețele mucoasei, care căptușesc cavitatea bucală, sinusurile și căile respiratorii, deteriorând celulele epiteliale de la acest nivel. Sunt secretați mediatori inflamatori, care promovează recrutarea celulelor imune [5], generând o stare inflamatorie constantă a căilor respiratorii.

Alte patologii al căror risc este crescut, prin fumat, sunt bolile autoimune (precum artrita reumatoidă) și periodontita cronică [5]. Fumatul reduce fertilitatea atât la bărbați, cât și la femei. Are efect negativ asupra diferiților parametri ai materialului seminal (volumul material seminal, numărul spermatozoizilor și procentajul spermei mobile) și efecte antiestrogenice [6].

În cazul femeilor însărcinate, fumatul determină tulburări de dezvoltare a fătului (sugarii născuți de mame care au fumat minimum 10 țigări pe zi au cântărit, în medie, cu 200 g mai puțin decât sugarii născuți de nefumătoare), crește riscul de avort, moarte neonatală, boli respiratorii ale nou-născutului [3]. În ceea ce privește asocierea dintre fumat și riscul de apariție a bolii Alzheimer și demenței vasculare, rezultatele sunt controversate [7].

Renunțarea la fumat și dependența de nicotină

Renunțarea la fumat implică două aspecte: intenția de a nu mai fuma și comportamentul conștient de a rezista nevoii de a fuma, care survine în perioada de abstinență, ca urmare a instalării dependenței de nicotină, substanță cu proprietăți adictive. Nevoia contextuală de fumat și „foamea de nicotină” (determinată de scăderea activității neuronale ca urmare a reducerii concentrației acestei substanțe) sunt mecanisme primare ale dependenței de țigări [8].

În momentul în care un fumător încearcă să renunțe la fumat, la câteva ore de la întreruperea consumului de nicotină, încep să se manifeste simptomele abstinenței: iritabilitate, agitație, dificultăți de concentrare, uneori depresie sau anxietate. Aceste simptome durează între 1 și 4 săptămâni. După câteva zile de la întreruperea fumatului, mulți fumători încep să manifeste și alte simptome: creștere a apetitului și implicit, a greutății corporale, constipație, ulcere la nivelul cavității bucale și tuse. Aceste simptome pot persista timp de cel puțin 3 luni. Creșterea în greutate (de aproximativ 6 kg) poate fi permanentă [9].

Cele mai frecvent autoraportate motive pentru fumat sunt eliberarea de stres și plăcerea, iar mai rar controlul greutății, creșterea capacității de concentrare și socializarea [9]. În realitate, lipsa fumatului declanșează sevrajul descris anterior, iar cei care renunță la fumat pe termen lung, raportează niveluri mai scăzute de stres și nicio modificare a capacității de concentrare, comparativ cu perioada în care au fumat [9]. Deoarece doar 2 – 3% dintre fumători reușesc să renunțe la fumat, nicotina este considerată printre cele mai adictive droguri. Ratele ridicate de recidivă sunt frecvente pentru fumătorii de țigări [9].

Rata de succes în cazul renunțării la fumat, neasistate pentru 6 luni, este de aproximativ 5% [10]. Recidiva după acest punct este estimată a fi de aproximativ 50% în anii următori [10].

Managementul terapeutic al renunțării la fumat

După cum am menționat anterior, nicotina are un potențial adictiv ridicat. Această dependență determină frecvent eșecul fumătorilor care încearcă să renunțe, combătând eforturile de a susține abstinența pentru o perioadă mai îndelungată. Există însă strategii care le-ar putea dubla sau chiar tripla șansele de succes. Strategiile care cresc semnificativ ratele de abstinență includ psihoterapia și farmacoterapia. Asocierea lor crește semnificativ șansa de succes, comparativ cu utilizarea doar a uneia dintre ele [11].

Medicamentele destinate terapiei renunțării la fumat sunt eficiente și prezintă un profil de siguranță bun. Rolul lor este atât de a reduce simptomele neplăcute ale sindromului de abstinență, care se instalează după întreruperea fumatului, dar și nevoia de a consuma substanța adictivă. Principalele opțiuni farmacologice disponibile pentru renunțarea la fumat includ terapia de substituție cu nicotină, vareniclina, bupropiona și citizina [11].

Fiecare dintre aceste medicamente are caracteristici deosebite, iar strategia de renunțare la fumat trebuie personalizată pe baza dovezilor științifice disponibile în prezent și a preferințelor pacientului, acordând o atenție deosebită pacienților cu comorbidități cardiovasculare și psihiatrice specifice [12].

Există alte două opțiuni terapeutice – clonidina și nortriptilina, dar acestea reprezintă o terapie de alternativă, utilizarea lor fiind asociată cu risc crescut de apariție a reacțiilor adverse.

Terapia de substituție cu nicotină (TSN)

Aceasta presupune administrarea nicotinei în doze mult mai mici față de cele primite prin fumat, ceea ce determină reducerea nevoii de nicotină și ameliorarea simptomelor psihomotorii asociate sindromului de abstinență. Pe piață, se găsesc diverse forme farmaceutice care conțin nicotină: gumă, spray intraoral, plasturi transdermici, pastile (lozengi), tablete sublinguale, spray nazal (tabelul 1). Niciunul dintre produsele disponibile nu furnizează doze atât de mari de nicotină, la fel de repede ca țigările. O țigară medie furnizează între 1 și 3 mg de nicotină, iar o persoană care fumează 20 de țigări pe zi absoarbe între 20 și 40 mg de nicotină în fiecare zi [13]. Fiecare formă farmaceutică prezintă avantaje și dezavantaje.

Astfel, plasturele transdermic se administrează comod, o dată pe zi, oferind concentrații de nicotină constante. Eliberarea lentă îl face o terapie de întreținere optimă (medicație „controler”). Nu se poate utiliza însă ca medicație de urgență. În cazul în care apare „foamea” de nicotină, se poate utiliza una din celelalte forme farmaceutice cu nicotină, acestea având eliberare rapidă (medicație „reliever”). Astfel, guma se poate utiliza în combinație cu plasturele transdermic, ca medicație „reliever”. Dezavantajul constă în faptul că pacientul trebuie să fie aderent la tehnica de mestecat. Poate fi dificil de utilizat cu proteze și ar putea deteriora dinții sau lucrările dentare. Mâncarea și băutura trebuie evitate timp de 15 minute, înainte și în timpul mestecării gumei de nicotină. O altă variantă de medicație „reliever” o reprezintă pastilele.

Acestea sunt mai ușor de utilizat la pacienții cu proteză, în comparație cu guma de mestecat, și prezintă o acceptabilitate mai mare [11-13]. Utilizarea inhalatorului oral prezintă ca avantaj suplimentar faptul că imită acțiunea ritualică a fumatului. Sunt necesare multe inhalări pentru a obține o eficacitate adecvată. Utilizarea spray-ului nazal asigură niveluri mai ridicate de nicotină, această cale de administrare asigurând cea mai rapidă absorbție pentru terapia de substituție nicotinică. Totodată, reprezintă calea de administrare cu cea mai mare prevalență a reacțiilor adverse în rândul TSN (în special, iritația nazală o face deseori inutilizabilă) [11-13].  

O metaanaliză Cochrane a demonstrat că toate formele de TSN cresc rata de renunțare la fumat cu 50 – 60%. Asocierea cu forme non-farmacologice de suport crește eficiența [14]. Terapia de substituție cu nicotină durează de obicei 12 săptămâni, deși tratarea fumătorilor înrăiți poate necesita administrarea pe o durată mai îndelungată. Prelungirea TSN nu este asociată cu o incidență crescută a reacțiilor adverse. Intervalele terapeutice mai lungi sunt indicate și în cazul pacienților cu tulburări psihiatrice sau care sunt dependenți și de alte substanțe [14]. Detalii privind utilizarea TSN și reacțiile adverse posibile, se regăsesc în tabelul 1.

Tabelul 1.  Forme farmaceutice ce conțin nicotină – doze, mod de administrare, reacții adverse și precauții [11-14]

Bupropiona

Bupropiona, inhibitor selectiv al recaptării neuronale a catecolaminelor (noradrenalina și dopamina), este recomandată ca agent de primă linie pentru renunțarea la fumat. În studii clinice, prezintă o rată de succes cuprinsă între 36 și 49%, pentru doza uzuală de 300 mg/zi. În viața reală, eficacitatea terapiei cu bupropionă a fost de 16 – 48% [15]. A fost utilizată cu succes la fumători cu boli cardiovasculare sau boală pulmonară obstructivă cronică, precum și la fumătorii care au încercat anterior să renunțe la fumat. Eficacitatea bupropionei pare să nu scadă odată cu expunerea repetată [16].  

Bupropiona este utilă pentru evitarea creșterii în greutate, după renunțarea la fumat. Hays și colab. au raportat atât un control mai bun al greutății, cât și rate mai mari de renunțare la fumat decât placebo, la un an după întreruperea tratamentului cu bupropionă [17].

La pacienții cu boală cardiovasculară stabilită, bupropiona are rate de succes similare cu cele ale fumătorilor sănătoși, fiind recomandată acestui grup de pacienți. Siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea bupropionei pentru renunțarea la fumat în cazul pacienților cu BPOC a fost, de asemenea, stabilită cu rată de abstinență continuă pe un an de 16% pentru bupropionă, comparativ cu 9% pentru placebo [18].

Este un inhibitor puternic al citocromului P450 (izoforma CYP2D6), reducând clearance-ul altor substanțe metabolizate pe această cale (inhibitoare ale recaptării serotoninei, antidepresive triciclice, beta-blocante, propafenonă, flecainidă, risperidonă și tioridazină) [19].

Efectele secundare apar la până la 50% dintre pacienții care folosesc bupropionă, cele mai frecvente fiind insomnia și uscăciunea gurii. În cazul unei supradozări, prezintă cardiotoxicitate crescută, determinând prelungirea intervalului QT și favorizând apariția aritmiilor letale. De asemenea, utilizarea ei a fost asociată cu creșterea riscului de convulsii. De aceea, nu se administrează pacienților cu epilepsie și nu se prescrie împreună cu alte medicamente care reduc pragul convulsivant. Alte reacții adverse ale bupropionei includ amețeală și tremor. De asemenea, se recomandă evitarea ei în caz de sarcină, deoarece se pare că determină apariția malformațiilor cardiace la făt [20].

Vareniclina

Vareniclina activează parțial (50%) receptorii nicotinici α4β2, receptori implicați în intensificarea eliberării dopaminei induse de nicotină. Reduce astfel simptomele de tip nevoie de nicotină și simptomele psihomotorii, în timp ce împiedică legarea nicotinei, reducând astfel stimularea sistemului dopaminergic mezolimbic, fenomen care stă la baza proceselor de consolidare și recompensă care întrețin fumatul [21].

Metaanalize multiple susțin faptul că vareniclina este mai eficientă decât celelalte terapii farmacologice și la fel de eficientă ca TSN asociată. Aceste două abordări reprezintă terapie de primă linie pentru creșterea ratei de succes a renunțării la fumat, în special la pacienții cu boală cardiovasculară [22].

Comparativ cu placebo și, de asemenea, cu bupropionă, metaanalizele au confirmat eficacitatea crescută a vareniclinei, în urma analizei ratelor de renunțare la fumat la doza de 2 mg/zi, în timpul unui tratament de 12 săptămâni [23]. Fumătorii tratați cu vareniclină trebuie să urmărească în mod normal să renunțe la fumat la aproximativ o săptămână după începerea tratamentului. S-a demonstrat, totuși, că utilizarea unei paradigme flexibile a datei de renunțare a avut o eficacitate și siguranță similare cu cele din paradigma fixă ​​anterioară [22].

La fel ca TSN și bupropiona, s-a demonstrat că vareniclina limitează creșterea în greutate după renunțarea la fumat, în timpul fazei de tratament activ, dar efectul nu persistă după terminarea tratamentului. În plus, unele date sugerează că vareniclina poate ajuta la reducerea consumului de alcool la fumătorii care îl consumă excesiv [24].

În prima săptămână, doza se crește progresiv pentru a reduce riscul apariției reacțiilor adverse. Din ziua a 8-a și până la sfârșitul tratamentului (3 – 6 luni), doza recomandată este de 1 mg x 2/zi. Biodisponibilitatea vareniclinei este ridicată și nu este afectată de momentul administrării sau de administrarea împreună cu alimente, inclusiv cu mese bogate în grăsimi. Vareniclina nu prezintă un risc semnificativ de interacțiuni medicamentoase [21]. Există un risc teoretic de interacțiuni farmacodinamice, la asocierea vareniclinei cu alți agenți dopaminergici, deși, din studiile clinice nu au rezultat dovezi care să susțină această ipoteză – în general, pacienții cu afecțiuni care necesitau terapii dopaminergice au fost excluși din acestea [21].

Pacienții care nu pot tolera reacțiile adverse ale vareniclinei pot reduce doza temporar sau permanent. Greața ar putea fi redusă administrând vareniclină concomitent cu alimente sau reducând doza la 0,5 mg x 2/zi. Tulburările de somn, în special visele vii, pot fi evitate reducând progresiv doza de seară până la suspendare, menținând doar doza de dimineață [23].

Studiile de siguranță asupra vareniclinei la pacienții cu boală cardiovasculară stabilă nu au constatat o creștere a evenimentelor cardiovasculare, chiar dacă nu sunt disponibile date univoce la pacienții cu sindrom coronarian acut. Prin urmare, vareniclina ar putea fi utilizată în condiții de siguranță la pacienții cu boală cardiovasculară stabilă și cu precauție la pacienții cu sindrom coronarian acut [25].

Rapoartele post-marketing au arătat o posibilă asociere între utilizarea vareniclinei și apariția depresiei și a ideilor suicidare. O metaanaliză sugerează însă că această asociere, chiar dacă există, este slabă [21]. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea pacienților pentru evaluarea clinică și terapeutică, dacă apar simptome neuropsihiatrice, inclusiv modificări de comportament, ostilitate, agitație, dispoziție depresivă, idei suicidare.

Citizina

Citizina este un alcaloid natural, găsit în mai multe genuri de plante, cum ar fi Cytisus Laburnum și Sophora Tetraptera. Ea acționează similar vareniclinei. Deși în Europa de Est, citizina este utilizată încă de acum 40 de ani, pentru a trata dependența de tutun, studiile clinice care să justifice această utilizare au început să apară doar în ultimii ani [26].

Citizina crește moderat nivelurile de dopamină din sistemul mezolimbic și favorizează renunțarea la fumat prin reducerea severității simptomelor sevrajului de nicotină, care deseori precipită recidiva. În plus, citizina poate acționa ca antagonist competitiv, concurând cu nicotina pentru ocuparea receptorilor și, ca rezultat, poate împiedica nicotina să-și producă efectul maxim de satisfacție și plăcerea asociată fumatului [26].

Doza recomandată este de 1,5 mg la fiecare 2 ore, până la 9 mg/zi, în zilele 1 – 3. Între timp, pacientul ar trebui să reducă fumatul pentru a evita simptomele supradozajului cu nicotină. Dacă nu se obține efectul terapeutic dorit, tratamentul trebuie întrerupt și se poate încerca un alt ciclu, după 2 – 3 luni. Dacă se obține un răspuns bun, pacientul continuă tratamentul cu 7,5 mg/zi, în zilele 4 – 12, suspendând fumatul în ziua a 5-a. Pasul următor este de 6 mg/zi (1 comprimat la fiecare 3 h) în zilele 13 – 16, apoi 4,5 mg/zi (1 comprimat la fiecare 5 h) în zilele 17 – 20, iar în cele din urmă, cu 1 sau 2 comprimate pe zi (1 comprimat la 6 – 8 h) în zilele 21 – 25 [23].

Au fost raportate programe de tratament mai lung (până la 40 de zile), care încep cu o creștere progresivă a dozei de citizină, pornind de la 1,5 mg. Doza maximă de 9 mg/zi este atinsă treptat, în 7 zile. Data țintă de renunțare trebuie setată între a 8-a și a 14-a zi, apoi doza scade încet, până în a 40-a zi [23].  

Semnul comun al intoxicației cu citizină este iritația gastrointestinală. Aproape invariabil, ingerarea toxică are ca rezultat emeza. Debutul simptomelor este rapid, tulburările gastrointestinale și vărsăturile încep de la 45 de minute la 4 ore după ingestie. Efectele la nivelul sistemului nervos central includ somnolență, slăbiciune și pierderea coordonării, fasciculații musculare, convulsii, comă și midriază. Se pot manifesta unele efecte anticolinergice, cum ar fi retenția urinară.

Alte opțiuni terapeutice

Clonidina

Clonidina este un agonist al receptorilor presinaptici α-2, care determină scăderea activității sistemului nervos simpatic, prin reducerea eliberării noradrenalinei. Este utilizat în general ca antihipertensiv și pentru prevenirea crizelor recurente de migrenă, dar a fost folosit și ca adjuvant în terapia dependenței de opioide și a alcoolismului [12,22]. Clonidina pare să amelioreze simptomele sindromului de abstinență la tutun și, în unele studii, determină creșterea ratei de abstinență [28].

Reacțiile adverse, asociate cu utilizarea clonidinei, îi limitează semnificativ utilitatea. Cele mai frecvente reacții adverse includ hipotensiunea arterială posturală, amețeala și uscăciunea gurii. Sedarea poate fi problematică, dar pentru pacienții care resimt mai intens simptomele sindromului de abstinență, poate constitui un avantaj [28]. Depresia, tulburările de somn și constipația au fost și ele raportate, dar acestea sunt totodată și simptome ale sindromului de sevraj și este greu de făcut o diferențiere clară. Tratamentul cu clonidină este contraindicat în cazul pacienților cu antecedente de depresie sau boală vasculară periferică ocluzivă.

În cazul utilizării clonidinei ca terapie farmacologică, de suport a renunțării la fumat, se recomandă inițierea administrării cu 2 – 3 zile înainte de întreruperea fumatului, astfel încât concentrațiile plasmatice de clonidină să atingă concentrația „stabilă”. Terapia se inițiază de obicei cu doze de 0,1 mg/zi, care se pot crește gradat la 0,4 mg/zi. Durata tratamentului este de obicei scurtă, de 3 – 4 săptămâni, adică în primele săptămâni de după renunțarea la fumat, când simptomele sindromului de abstinență sunt cel mai intense. Clonidina pare să reducă tensiunea, iritabilitatea, anxietatea și „foamea de nicotină”. După această perioadă, doza este redusă treptat, fapt extrem de important pentru a evita crizele hipertensive și hipoglicemia la pacienții cu hipertensiune arterială, respectiv diabet [22,28]. Clonidina poate fi asociată cu TSN sau cu bupropionă, dar studiile nu arată o creștere a eficienței [22,28].

Nortriptilina

Nortriptilina este un antidepresiv triciclic, inhibitor al recaptării noradrenalinei și serotoninei, care poate reduce într-o oarecare măsură simptomele sindromului de abstinență la tutun. Studiile au arătat o eficacitate moderată, de aceea poate fi utilizată ca terapie de linia a II-a pentru renunțarea la fumat, în cazul pacienților care nu pot tolera terapia de linia I.

Nortriptilina dublează rata de abstinență continuă, după un an de la renunțarea la fumat comparativ cu placebo – de la 12% la 24% [29], atunci când este utilizată în asociere cu consiliere intensivă. Utilizarea ei determină scăderi considerabile ale nerăbdării, iritabilității/mâniei, anxietății, agitației și insomniei, dar nu ameliorează foamea și mâncatul excesiv, sau amețeala [29].

Deși eficientă, nortriptilina prezintă o serie de reacții adverse frecvente, precum uscăciunea gurii, modificări ale gustului, tulburări gastrointestinale, probleme cu somnul, amețeală, tulburări de vedere. Sunt raportate, de asemenea, retenția urinară, constipația, tulburările sexuale și creșterea riscului de convulsii. Poate determina apariția unor modificări ale ritmului cardiac, iar supradoza determină toxicitate severă, cu potențial letal. Este contraindicată la cei care au prezentat infarct miocardic recent sau aritmii. Boala hepatică severă este o altă contraindicație. În plus, există o serie de precauții de luat în seamă, cum ar fi utilizarea la persoanele cu boli cardiace, antecedente de epilepsie sau psihoză și femeile însărcinate sau care alăptează [22,29].

Concluzii

Ratele de abstinență susținută în cazul renunțării la fumat sunt reduse. Agenții farmacologici de primă linie, precum terapia nicotinică de substituție, bupropiona, vareniclina și citizina s-au dovedit o terapie de suport eficientă, determinând creșterea ratei de abstinență, și având tolerabilitate bună.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Gowing L. R., Ali R. L., Allsop S., Marsden J., Turf E. E., West R., & Witton J. (2015). Global statistics on addictive behaviours: 2014 status report. Addiction, 110(6), 904-919;
2. Ekpu V. U., & Brown A. K. (2015). The economic impact of smoking and of reducing smoking prevalence: review of evidence. Tobacco use insights, 8, TUI-S15628;
3. West R. (2017). Tobacco smoking: Health impact, prevalence, correlates and interventions. Psychology & health, 32(8), 1018-1036;
4. Nevzorova V., Brodskaya T., & Zakharchuk N. (2018). Smoking, Respiratory Diseases and Endothelial Dysfunction. In Endothelial Dysfunction-Old Concepts and New Challenges. IntechOpen;
5. Lee J., Taneja V., & Vassallo R. (2012). Cigarette smoking and inflammation: cellular and molecular mechanisms. Journal of dental research, 91(2), 142-149;
6. Rahman Q. A. A., Razzak M. A., Mumu M. H., & Wahab M. A. (2019). Tobacco Uses: A Great Health Hazard. Journal of Armed Forces Medical College, Bangladesh, 15(1), 102-106;
7. Otuyama L. J., Oliveira D., Locatelli D., Machado D. D. A., Noto A. R., Galduróz J. C. F., & Ferri C. P. (2020). Tobacco smoking and risk for dementia: evidence from the 10/66 population-based longitudinal study. Aging & mental health, 24(11), 1796-1806;
8. West R., & Shiffman S. (2016). Smoking patterns. In Fast Facts: smoking cessation. Karger Publishers;
9. Fidler J. A., & West R. (2011). Enjoyment of smoking and urges to smoke as predictors of attempts and success of attempts to stop smoking: a longitudinal study. Drug and alcohol dependence, 115(1-2), 30-34;
10. Hughes J. R., Stead L. F., & Lancaster T. (2000). Anxiolytics for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews, (4);
11. Ranney L., Melvin C., Lux L., McClain E., & Lohr K. N. (2006). Systematic review: smoking cessation intervention strategies for adults and adults in special populations. Annals of Internal Medicine, 145(11), 845-856;
12. Giulietti F., Filipponi A., Rosettani G., Giordano P., Iacoacci C., Spannella F., & Sarzani R. (2020). Pharmacological approach to smoking cessation: an updated review for daily clinical practice. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention, 27(5), 349-362;
13. Henningfield J. E., Fant R. V., Buchhalter A. R., Stitzer M. Pharmacotherapy for nicotine dependence. CA Cancer Journal for Clinicians 2005;55:281‐99;
14. Hartmann‐Boyce J., Chepkin S. C., Ye W., Bullen C., & Lancaster T. (2018). Nicotine replacement therapy versus control for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews, (5);
15. Holmes S., Zwar N., Jimenez‐Ruiz C. A., Ryan P. J., Browning D., Bergmann L., & Johnston J. A. (2004). Bupropion as an aid to smoking cessation: a review of real‐life effectiveness. International journal of clinical practice, 58(3), 285-291;
16. Gonzales D. H., Nides M. A., Ferry L. H., Kustra R. P., Jamerson B. D., Segall N., & Metz A. (2001). Bupropion SR as an aid to smoking cessation in smokers treated previously with bupropion: a randomized placebo‐controlled study. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 69(6), 438-444;
17. Hays J. T., Hurt R. D., Rigotti N. A., Niaura R., Gonzales D., Durcan M. J., & White J. D. (2001). Sustained-release bupropion for pharmacologic relapse prevention after smoking cessation: a randomized, controlled trial. Annals of internal medicine, 135(6), 423-433;
18. Tashkin D. P., Kanner R., Bailey W., Buist S., Anderson P., Nides M. A., & Jamerson B. D. (2001). Smoking cessation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. The Lancet, 357(9268), 1571-1575;
19. Wang P. F., Neiner A., & Kharasch E. D. (2020). Stereoselective bupropion hydroxylation by cytochrome P450 CYP2B6 and cytochrome P450 oxidoreductase genetic variants. Drug Metabolism and Disposition, 48(6), 438-445;
20. Wilkes S. (2008). The use of bupropion SR in cigarette smoking cessation. International journal of chronic obstructive pulmonary disease, 3(1), 45;
21. Garrison G. D., & Dugan S. E. (2009). Varenicline: a first-line treatment option for smoking cessation. Clinical therapeutics, 31(3), 463-491;
22. Cahill K., Stevens S., Perera R., & Lancaster T. (2013). Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta‐Cochrane database of systematic reviews, (5);
23. Cahill K., Lindson‐Hawley N., Thomas K. H., Fanshawe T. R., & Lancaster T. (2016). Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane database of systematic reviews, (5);
24. Fucito L. M., Toll B. A., Wu R., Romano D. M., Tek E., & O’Malley S. S. (2011). A preliminary investigation of varenicline for heavy drinking smokers. Psychopharmacology, 215(4), 655-663;
25. Sterling L. H., Windle S. B., Filion K. B., Touma L., & Eisenberg M. J. (2016). Varenicline and adverse cardiovascular events: a systematic review and meta‐analysis of randomized controlled trials. Journal of the American Heart Association, 5(2), e002849;
26. Etter J. F. (2006). Cytisine for smoking cessation: a literature review and a meta-analysis. Archives of internal medicine, 166(15), 1553-1559;
27. Hajek P., McRobbie H., & Myers K. (2013). Efficacy of cytisine in helping smokers quit: systematic review and meta-analysis. Thorax, 68(11), 1037-1042.
28. Gourlay S. G., Stead L. F., & Benowitz N. (1999). Clonidine for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews, (1);
29. Hall S. M., Humfleet G. L., Reus V. I., Muñoz R. F., & Cullen J. (2004). Extended nortriptyline and psychological treatment for cigarette smoking. American Journal of Psychiatry, 161(11), 2100-2107.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București