Terapii și vaccinuri în cursa anti-COVID-19

Necesitatea identificării urgente a unui tratament şi a unui vaccin împotriva infecţiei cu noul coronavirus SARS-CoV-2 a generat o mobilizare fără precedent a oamenilor de ştiinţă. O parte dintre medicamentele luate în calcul sunt aprobate pentru alte afecţiuni, în timp ce restul reprezintă formule experimentale.

Antiviralele, anticorpii monoclonali sau formulele cu celule stem se înscriu printre cele mai testate terapii pentru tratarea COVID-19. În ceea ce priveşte vaccinurile, cele de nouă generaţie dau multe speranţe, datorită flexibilităţii lor în manipularea antigenului şi potenţialului de dezvoltare rapidă.

Introducere

Noul coronavirus SARS-CoV-2, apărut la finalul anului trecut în oraşul Wuhan din China, reprezintă o adevărată provocare pentru lumea medicală. Înrudit cu SARS-CoV (coronavirusul Sindromului Acut Respirator Sever), care a generat epidemia din 2003, SARS-CoV-2 produce infecția respiratorie COVID-19 (Coronavirus Infectious Disease – 2019), a cărei propagare rapidă şi susţinută a determinat declararea pandemiei la 11 martie 2020.

În prezent, nu există produse farmaceutice dovedite în mod cert ca fiind eficiente şi sigure pentru tratarea COVID-19. Cu toate acestea, din cauza dezvoltării unor forme severe ale infecţiei, soldate cu complicaţii şi deces la un număr important de pacienţi, a fost permisă administrarea de potenţiale tratamente prin diverse modalităţi: „off label” – utilizarea unor molecule autorizate pentru alte indicații terapeutice; programe de „compassionate use” – utilizarea de molecule aflate în studii, dar încă neaprobate, în cazul unor forme severe de boală; în cadrul unor studii clinice [1].

Anxietatea provocată de COVID-19 ne tulbură somnul? 8 moduri pentru a reveni la somnul profund

Testele pe culturi celulare şi pe animale, cât și unele teste incipiente la oameni au indicat mai multe medicamente sau preparate care ar putea acţiona împotriva SARS-CoV-2. Impactul acestora este studiat fie independent, de diverse echipe de cercetători dintr-o serie de ţări, fie prin colaborare internaţională, cum este cazul studiilor Solidarity şi Discovery.

Primii pași

SARS-CoV-2 este un beta-coronavirus cu anvelopă şi genom de tip ARN. Graţie tehnologiilor actuale, dar şi deschiderii nemaiîntâlnite spre colaborare a specialiştilor de pretutindeni, prima secvențiere a genomului SARS-CoV-2 a fost publicată online pe 10 ianuarie 2020.

Molecula de ARN a virusului este înconjurată de mai multe proteine structurale și funcționale. În rândul proteinelor structurale, proteina S (spike) este cea care mediază invazia celulelor gazdă, legându-se de receptorul ACE2 (enzima de conversie a angiotensinei 2) de la suprafaţa celulei gazdă. Procesul de invazie ar fi favorizat de proteinaza transmembranară-serină 2 (TMPRSS2), care scindează proteina S pentru a facilita accesul particulelor virale în celulă [2]. În afară de proteina S, au fost stabilite şi alte proteine cheie din rândul celor non-structurale, precum ARN polimeraza ARN dependentă sau proteazele similare 3-chemotripsinei și papainei [3].

Pe baza informaţiilor actuale, se consideră că un tratament eficient contra SAR-CoV-2 ar avea la bază două direcţii majore: una care vizează sistemul imunitar uman şi alta care vizează însuşi virusul [3]. „În ceea ce privește prima direcţie, răspunsul intrinsec al sistemului imunitar joacă un rol important în controlul replicării virusului și al infecției produse de acesta (…). Blocarea căilor de semnalizare ale celulelor umane necesare pentru replicarea virusului poate avea un anumit efect antiviral”, notează Wu et al. Conform aceleiaşi surse, terapiile care ar putea acționa asupra coronavirusului în sine ar putea viza: prevenirea sintezei ARN-ului viral, inhibarea replicării virusului și blocarea legării virusului de receptorii celulelor umane sau inhibarea procesului de auto-asamblare a virusului [3].

Alternativa medicamentelor aprobate

Cea mai rapidă cale de a ajunge la o terapie eficace şi sigură ar fi, în mod evident, exploatarea unor medicamente deja aprobate. În acest sens, au fost selectate mai multe molecule.

Lopinavir/Ritonavir

Una dintre acestea este combinația inhibitorilor de protează lopinavir/ritonavir (autorizată pentru tratarea infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane), cu sau fără interferon (IFN). Formula a mai fost studiată în cadrul studiului MIRACLE contra virusului MERS (Middle East Respiratory Syndrome). Efectul preparatului asupra SARS-CoV-2 a început să fie evaluat imediat după izbucnirea epidemiei din Wuhan. O echipă de experți din China a realizat un ghid de diagnostic şi tratament în care apar observaţii referitoare la această formulă. Astfel, Jin et al. notează că efectul anti-coronavirus al lopinavir / ritonavir a fost observat, în principal, după administrarea sa timpurie, prin reducerea mortalității și diminuarea aportului de glucocorticoizi. „Totuşi, în cazul în care fereastra de tratament incipientă este ratată, nu va mai exista un efect semnificativ al administrării tardive”, menţionează cercetătorii [4].

Studii în desfășurare

În a doua parte a lunii martie, au fost publicate şi rezultatele unui studiu randomizat, controlat, open-label, care a inclus 199 de pacienţi spitalizaţi pentru forme severe de COVID-19 [5]. Potrivit concluziilor formulate de Cao et al., tratamentul cu lopinavir/ritonavir nu a accelerat în mod semnificativ îmbunătățirea clinică, nu a redus mortalitatea şi nici nu a diminuat perioada de detectabilitate a ARN-ului viral la pacienții cu forme grave de boală [5]. Totuşi o serie de medici aflaţi în prima linie în timpul epidemiei din Wuhan spun că au folosit preparatul încă din luna ianuarie şi cred în eficienţa lui. „Credem că administrarea sa este benefică”, a declarat presei Zhang Dingyu, preşedintele Spitalului Jinyintan din Wuhan, adăugând că trebuie luate în considerare date suplimentare faţă de studiul defavorabil publicat recent. În afară de combinația cu IFN, cei doi inhibitori de protează mai sunt asociaţi în cadrul studiilor și cu ribavirina, emtricitabina/tenofovir sau cu umifenovir.

Umifenovirul

Umifenovirul este un antiviral care acţionează prin blocarea accesului virusului în celulele gazdă și prin efectul imunomodulator. În timpul epidemiei de SARS-Cov-2 din China, umifenovirul a fost testat în asociere cu alte virale. Deng et al. au constatat că, la pacienții cu pneumonii necomplicate în cadrul COVID-19, adăugarea sa la lopinavir/ritonavir a permis eliminarea mai rapidă a virusului de la nivel nazofaringian și accelerarea regresiei leziunilor pulmonare, față de monoterapia cu lopinavir/ritonavir [1].

Favipiravirul

Favipiravirul este un inhibitor de ARN-polimerază, utilizat pentru tratarea gripei și a infecției cu virus Ebola. În cazul infecției cu SARS-Cov-2, acesta a sugerat o eficacitate superioară în privința eradicării virale și a regresiei leziunilor pulmonare, atât față de lopinavir/ritonavir, cât și față de umifenovir [1]. Testarea efectului favipiravirului asupra evoluţiei pacienţilor cu COVID-19 a fost iniţiată tot în China. Conform unor studii clinice realizate în Wuhan şi Shenzhen, care au inclus 340 de pacienţi infectaţi, favipiravirul a produs negativarea testelor în medie după patru zile, faţă de 11 zile, în cazul pacienţilor care nu au primit favipiravir. Mai mult, radiografiile au confirmat îmbunătăţirea stării plămânilor la 91% dintre cei trataţi cu această moleculă, comparativ cu numai 62%, în grupul fără favipiravir [6]. Nu toate studiile cu favipiravir sunt totuşi favorabile. De exemplu, în Japonia (ţara de origine a acestui medicament), la circa 80 de pacienţi cu forme severe ale COVID-19 nu s-au obţinut efecte semnificative dacă infecţia era deja avansată, potrivit unor surse din cadrul ministerului japonez al Sănătăţii [6].

COVID-19 și sănătatea mintală: recomandările OMS

Clorochina și hidroxiclorochina

Utilizată on-label ca agent antimalaric, cât şi în tratamentul unor boli inflamatorii, clorochina s-a dovedit eficientă la testele in vitro în controlarea infecţiei cu SARS-CoV-2. Într-un studiu cu peste 100 de pacienţi, Gao et al. au constatat superioritatea fosfatului de clorochină în inhibarea exacerbării pneumoniei, ameliorarea modificărilor imagistice pulmonare şi promovarea unei reduceri a multiplicării virusului, cu scurtarea evoluției bolii [1]. Studiile efectuate până în prezent cu hidroxiclorochina (preferată în detrimentul clorochinei, datorită unui mai bun profil de siguranţă) sunt pe eşantioane mici, precum studiul Marseille. În cadrul acestuia, hidroxiclorochina a favorizat obţinerea de teste negative privind prezenţa virusului la 75% dintre pacienţi după numai şase zile (comparativ cu 10%, în cazul celorlalţi pacienţi), iar hidroxiclorochina asociată cu azitromicina a condus la teste negative pentru 95% dintre pacienţi, după acelaşi număr de zile [7].

Totuşi datele privind eficienţa celor două molecule în cazul formelor severe de COVID-19 sunt contradictorii, iar varianta hidroxiclorochină/
azitromicină continuă să fie studiată, fiind inclusă şi în studiul Solidarity, desfăşurat sub egida O.M.S. Această formulă de tratament este considerată problematică la pacienţii cu risc cardiovascular şi comorbidităţi, deoarece creşte considerabil riscul de aritmii şi moarte subită, după cum avertizează într-o declaraţie comună American Heart Association, American College of Cardiology şi Heart Rhythm Society.

Tocilizumab

Printre anticorpii monoclonali cu şanse mari de a fi aprobaţi pentru tratarea COVID-19 se numără tocilizumab, care, potrivit unor studii de caz, ar ameliora starea anumitor pacienţi cu forme grave ale inflamaţiei pulmonare [1]. Este vorba în speţă de pacienţii cu o activare excesivă a inflamației („furtună de citokine”). Tocilizumab, un inhibitor al receptorului interleukinei-6, este utilizat în poliartrita reumatoidă, însă a fost aprobat şi în tratarea Sindromului de Eliberare de Citokine (SEC). S-a constatat că pătrunderea SARS-CoV-2 în organism poate stimula o reacție imună similară SEC, cu eliberare de citokine, care provoacă febră, reacţii inflamatorii și fibroză pulmonară.

Rezultate încurajatoare din China

Unul dintre rezultatele încurajatoare cu tocilizumab vine din China, după un studiu observaţional cu 21 de pacienţi având forme complicate de pneumonie produsă de noul coronavirus. Conform datelor de pe platforma chinaxiv.org, după o doză de 400 de mg, pacienţii au avut nevoie de mai puţin oxigen, valoarea limfocitelor a revenit în limite normale, iar 19 dintre pacienţi au fost externaţi în medie la 15,5 zile de la doza de tocilizumab. Date noi privind beneficiile şi siguranţa tocilizumab în tratarea COVID-19 va aduce studiul COVACTA, un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, cu braț de control placebo, care va include 330 de pacienți cu pneumonie severă SARS-CoV-2. Un alt inhibitor de IL-6 care va fi testat în cadrul unui studiu clinic este sarilumab.

Perspectivele remdesivirului

Dintre moleculele care nu au încă autorizaţie de intrare pe piaţă, dar sunt studiate intens, remdesivirul a suscitat un interes deosebit. Acesta este un analog nucleotidic cu activitate antivirală cu spectru larg, demonstrată atât in vitro, cât și in vivo la modele animale împotriva mai multor agenți virali precum Ebola, Marburg, MERS și SARS [8]. Testele in vitro efectuate de compania dezvoltatoare au indicat faptul că remdesivir este activ şi împotriva virusului SARS-Cov-2, inhibând replicarea virală prin acţiunea asupra ARN-polimerazei. Din luna ianuarie, preparatul este administrat pacienţilor cu forme grave ale infecţiei, printr-un program de “compassionate use”, iar rezultatele obţinute sunt, în general, favorabile. În luna aprilie, au fost făcut publice noi date privind impactul remdesivir, în urma unei analize care a inclus 53 de pacienţi cu forme severe de COVID-19. [8] 64% dintre aceştia erau pe ventilaţie mecanică, patru primind oxigenare extracorporală cu membrană (ECMO).

Tratamentul cu remdesivir a condus la o îmbunătățire a clasei de suport pentru oxigen pentru 68 % dintre pacienți, după o monitorizare mediană de 18 zile de la prima doză. 57% din pacienții aflați pe ventilație mecanică au fost extubaţi și 47 % au putut fi externaţi. Totuşi, datele obţinute prin astfel de programe au limitări şi trebuie completate de studii clinice controlate. Eficacitatea şi siguranţa remdesivir în tratarea COVID-19 este evaluată în cadrul a multiple studii clinice în curs de desfășurare în diverse ţări. În luna martie, compania producătoare a început înrolarea a 1000 de pacienţi cu manifestări severe şi moderate de COVID-19, în două studii de fază 3 (Simple Study), randomizate, open-label, multicentrice [8].

În rândul antiviralelor experimentale mai poate fi menţionat şi preparatul oral EIDD-2801, care ar produce mutaţii în ARN-ul viral. O companie de biotehnologie din Florida a primit undă verde pentru un studiu clinic cu subiecţi umani pentru testarea eficacităţii acestuia.

Terapia cu plasmă convalescentă

Terapia cu plasmă convalescentă (PC) este testată ca o soluţie adiţională până la găsirea unui tratament anti-COVID-19. Vorbim despre o terapie clasică, folosită şi în trecut pentru prevenirea sau tratarea unor boli infecţioase, inclusiv în cazul epidemiilor SARS şi MERS sau pandemiei de gripă H1N1. În ghidul elaborat de Comisia Europeană privind colectarea şi transfuzia de plasmă convalescentă COVID-19, această metodă este considerată o terapie cu un raport risc-beneficiu promiţător, susţinută de dovezile ştiinţifice incipiente, cât şi de un studiu efectuat de Hong-Kong în timpul crizei SARS.

Studii observaționale restrânse

În prezent, există o serie de studii observaţionale restrânse privind efectul PC asupra pacienţilor cu COVID-19. K. Duan et al. au publicat în luna martie rezultatele obţinute în cazul a zece pacienţi cu infecţie severă SARS-Co-V cărora li s-a administrat PC, adiţional la tratamentul antiviral şi suportul din terapia intensivă. Doza de 200 de ml de PC a fost bine tolerată, viremia a dispărut în şapte zile, iar criteriile simptomelor clinice şi paraclinice s-au îmbunătăţit după trei zile. După şapte zile, investigaţiile imagistice au relevat diverse grade de reducere a leziunilor pulmonare [9]. Întrucât presupune o procedură simplă şi cu risc minim, terapia cu PC este permisă în prezent în cazul anumitor pacienţi fără alte alternative de tratament, iar, în timp, îşi va confirma sau infirma utilitatea şi siguranţa.

Terapia cu celule stem

Terapia cu celule stem mezenchinale (MSC) este testată tot ca o soluţie adjuvantă în lupta contra noului coronavirus. Încercată în special în China, deocamdată pe un număr mic de pacienţi, infuzia intravenoasă de celule stem ar putea oferi suport în tratarea COVID-19, datorită unui potenţial efect imunomodulator. Şapte pacienți din Spitalul YouAn din Beijing, aflaţi în stare gravă, au fost tratați cu succes prin această metodă, potrivit unui studiu publicat în Aging and Disease. Pe de altă parte, dintre pacienţii care au primit placebo (în număr de trei), unul a decedat, altul a devenit critic și al treilea a dezvoltat ARDS (Sindrom de Detresă Respiratorie Acută). „Studiul a arătat că aceasta poate fi o abordare sigură și eficientă pentru tratarea pacienților cu pneumonie COVID-19, mai ales a celor în stare critică”, concluzionează Leng et al [10].

Potențiale vaccinuri anti-COVID-19

La începutul lunii aprilie, existau circa 115 vaccinuri candidat, în diverse stadii de cercetare [11]. Pentru unele dintre acestea a demarat deja testarea siguranţei pe subiecţi umani. Se remarcă o paletă foarte diversă a platformelor utilizate, care include, pe lângă clasica abordare a virusurilor vii atenuate sau inactivate, şi proteine recombinante, vectori virali, acizi nucleici, particule virus-like ori peptide [11].

Ce înseamnă imunocompromis și ce legătură există cu pandemia COVID-19?

Printre vaccinurile cele mai avansate, care au trecut deja la studiile clinice, se înscriu: Ad5-nCoV – vaccin recombinant cu adenovirus; mRNA-1273 – vaccin cu ARN mesager; INO-4800 – vaccin ADN, cu administrare prin electroporaţie; ChAdOx1 nCoV-19 – vaccin cu vector adenoviral; LV-SMENP-DC – vaccin bazat pe celule dendritice modificate cu vector lentiviral; Pathogen-specific aAPC – vaccin bazat pe celule prezentatoare de antigen artificiale (aAPC) modificate cu vector lentiviral.

Totodată, vaccinul BCG face obiectul unor studii privind utilitatea sa în creşterea capacităţii de protecţie faţă de infecţiile respiratorii severe, inclusiv faţă de COVID-19.

Vaccinuri de nouă generație

Vaccinurile de nouă generaţie, precum cele tip ADN sau ARNm, sunt considerate ca având multiple şanse de a se materializa mai rapid. „Moderna a început testarea clinică a vaccinului mRNA-1273 la doar două luni de la secvențierea genomului SARS-CoV-2”, observă Le et al. într-o analiză din revista Nature [11]. Autorii mai evidenţiază că vaccinurile bazate pe vectori virali oferă un nivel ridicat de exprimare a proteinelor și stabilitate pe termen lung, inducând răspunsuri imune puternice. În plus, existenţa unor vaccinuri autorizate pe bază de proteine ​​recombinante oferă vaccinurilor candidate de acest tip capacitatea de producție pe scară largă.

Nimeni nu poate spune când se va concretiza o terapie cu efecte pozitive dovedite asupra COVID-19 sau un vaccin care să prevină contactarea noului coronavirus. Însă viteza cu care a avansat până acum cercetarea în sfera acestui agent infecţios ne dă speranţa că se vor găsi relativ repede atât soluţiile terapeutice adecvate, cât şi o formulă de imunizare capabilă să stingă criza SARS-CoV-2.

Referințe bibliografice:

1. Ministerul Sănătății – Protocolul de tratament al infecției cu virusul SARS-Cov-2 din 26.03.2020;
2. C. Liu et al. – Research and Development on Therapeutic Agents and Vaccines for COVID-19 and Related Human Coronavirus Diseases; ACS Cent. Sci. 2020, 6, 3, 315-331, March 12, 2020;
3. C. Wu et al. – Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods; ScienceDirect.com, available online from 27 February 2020;
4. Y-H. Jin et al. – A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version). Military Med Res 7, 4 (2020);
5. Cao et al. – A Trial of Lopinavir/Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19, The New England Journal of Medicine, March 18, 2020, www.nejm.org;
6. P. Gautret et al. – Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial; Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949;
7. J. McCurry – Japanese flu drug ‘clearly effective’ in treating coronavirus, says China; Wed 18 Mart, www.theguardian.com;
8. Gilead – Remdesivir treatment resulted in clinical improvement in 68 % of patients in this limited data set, Press releases, Apr. 10, 2020;
9. K. Duan et al. – Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients; PNAS first published April 6, 2020;
10. Z. Leng et al. – Transplantation of ACE2 Mesenchymal Stem Cells Improves the Outcome of Patients with COVID-19 Pneumonia; Aging and Disease, 2020, Vol. 11 , Issue (2) : 216-228;
11. T. T. Le et al. – The COVID-19 vaccine development landscape; Nature reviews drug discovery, 9 April 2020.

Mihaela Cretu

Asistent de farmacie