Testosteronul și derivații săi de sinteză – între terapeutică și abuz

Testosteronul și metaboliții săi bioactivi determină dezvoltarea și menținerea diferențierii sexuale masculine, precum și trăsăturile caracteristice masculine mature. Hipogonadismul, caracterizat prin deficit endogen de androgeni, determină trăsături clinice caracteristice, în funcție de momentul instalării apariției deficitului, și poate fi tratat prin administrare exogenă de testosteron. În plus, acest hormon și derivații săi de sinteză prezintă multiple utilizări terapeutice în patologii non-gonadale. Efectele anabolizante ale androgenilor au determinat însă și utilizarea lor ilegală, ca substanțe de creștere a performanței sportive la atleți.

Testosteronul – introducere

Hormonii androgeni sunt substanțele responsabile de dezvoltarea și menținerea caracterelor masculine primare și secundare, a fertilității, și au rol anabolizant la nivelul țesuturilor somatice. Testosteronul și metabolitul său activ, dihidrotestosteronul, sunt principalii androgeni circulanți la bărbații adulți și sunt responsabili de creșterea și dezvoltarea normale a organelor sexuale masculine, de dezvoltarea distribuției pilozității masculine pe față, torace, axile și pubis, lărgirea laringelui, îngroșarea coardelor vocale, modificările musculaturii corpului și distribuția țesutului adipos [1].

Testosteronul exogen este utilizat la doze fiziologice ca terapie de substituție în cazul hipogonadismului masculin la adulți.  Scopul principal al terapiei de substituție este de a restabili un model fiziologic de expunere la androgeni pentru toate țesuturile țintă. Testosteronul în doze mari, precum și derivații săi sintetici, se utilizează în diferite patologii non-gonadale asociate cu scăderea masei și forței musculare, ca terapie de suport, deoarece restabilesc masa musculară și cresc forța musculară, determinând astfel îmbunătățirea stării clinice [2]. Ca urmare a acestor efecte, testosteronul și anabolizantele de sinteză se utilizează în mod ilegal de către atleți, pentru îmbunătățirea performanței sportive, și chiar de către bărbații tineri, în cadrul populației generale, pentru îmbunătățirea aspectului fizic [3].

Efectele biologice ale androgenilor sunt mediate prin legarea de receptori specifici (RA), care aparțin superfamiliei de receptori nucleari ai hormonilor steroizi codificați de o singură genă, localizată la nivelul cromozomului X. Legarea testosteronului sau a altor androgeni de RA determină formarea unui complex care este translocat în nucleu, unde determină transcripția unor gene [3]. Creșterea masei musculare induse de testosteron se caracterizează prin hipertrofia fibrelor musculare de tip I și tip II, precum și creșterea numărului de mionuclei și de celule satelit. Testosteronul promovează diferențierea celulelor mezenchimale multipotente în linia miogenică și inhibă diferențierea lor în linie adipocitară – complexul androgen-hormon activează factorul de transcripție specific celulelor T (TCF-4). Activarea TCF-4 modulează un număr de gene care promovează diferențierea miogenică și o inhibă pe cea adipogenică (e inhibată diferențierea preadipocitelor și adipocitelor). Este posibil ca androgenii să prezinte efecte suplimentare prin mecanisme non-genomice, de exemplu creșterea sintezei proteice musculare și îmbunătățirea reutilizării aminoacizilor la acest nivel [4].

Utilizarea testosteronului în terapeutică

În funcție de doză, tipul de androgen folosit și obiectivele tratamentului, terapia cu androgeni poate fi clasificată ca terapie de substituție sau ca terapie farmacologică.

După cum am menționat anterior, în cadrul terapiei de substituție se utilizează testosteronul la o doză limitată, astfel încât nivelul plasmatic de testosteron să fie cuprins între limitele normale, asigurând astfel restabilirea tuturor efectelor androgenice la nivelul țesuturilor țintă pentru bărbații care prezintă deficit de androgeni din cauza unei patologii localizate la nivelul hipotalamusului, hipofizei sau la nivel testicular. Terapia de substituție se inițiază după stabilirea etiologiei și confirmarea serologică a deficitului hormonal. Simptomele clinice ale deficitului de androgeni variază în funcție de severitate și momentul instalării, și pot include: ambiguitatea organelor sexuale, întârzierea pubertății, disfuncție sexuală, infertilitate, stare de deprimare și regresie a caracterelor sexuale secundare, osteoporoză, anemie, mialgie, pierderea masei musculare, letargie, astenie [5].

Revenirea concentrațiilor plasmatice de testosteron până la valorile normale poate avea ca rezultat ameliorarea în timp a masei musculare, stării emoționale, dorinței sexuale, libidoului și funcției sexuale. Simptomele distinctive sunt caracteristice fiecărui pacient, precum și nivelul de testosteron plasmatic pentru care apare ameliorarea acestor simptome [6]. 

Administrarea de testosteron asigură atât restabilirea nivelului normal de testosteron plasmatic, cât și a celor doi metaboliți ai săi: dihidrotestosteronul (se formează din testosteron sub acțiunea 5alfa-reductazei) și estradiolul (care se formează din testosteron sub acțiunea unei aromataze), astfel încât toți cei trei hormoni sexuali sunt disponibili la nivelul țesuturilor țintă. Androgenii sintetici au utilitate limitată în terapia de substituție, deoarece ei nu se pot biotransforma în acești doi metaboliți activi [5].

Durata de viață nu este redusă de deficitul de androgeni dacă acesta survine în timpul maturității sau este foarte puțin diminuată (aproximativ 2 ani) de către deficitul congenital [7], însă acești pacienți prezintă comorbidități și o calitate scăzută a vieții, fenomene prevenibile prin terapie [8]. Deoarece patologiile de bază care determină deficitul de androgeni sunt, în general, ireversibile, tratamentul este unul cronic. Terapia de substituție cu testosteron ameliorează toate manifestările clinice ale deficitului de androgeni, cu excepția spermatogenezei reduse [5,8]. Când se dorește păstrarea fertilității, spermatogeneza poate fi inițiată prin tratament cu hormon eliberator al gonadotropinelor (GnRH) (dacă funcția hipofizei este intactă) sau cu gonadotropine – dacă este vorba despre o insuficiență hipofizară [9].

Din cauza timpului de înjumătățire mic, utilizarea de hormon luteinizant (LH) ca gondatropină, ar necesita injecții multiple de-a lungul zilei, de aceea  se preferă utilizarea hCG (gonadotropină corionică), o glicoproteină heterodimerică, cu durată de acțiune mai lungă, ceea ce permite administrarea sa o dată la 2 – 3 zile. Atât LH cât și hCG acționează la nivelul celulelor Leydig stimulând producția endogenă de testosteron care determină la rândul său activarea spermatogenezei. Dacă în ciuda tratamentului, spermatogeneza rămâne persistent suboptimă, schemei de terapie i se poate adăuga hormon foliculostimulant (FSH), care acționează direct la nivelul celulelor Sertoli [10]. După ce fertilitatea nu mai este necesară, se revine la terapia de substituți cu testosteron.

Valoarea terapiei de substituție cu testosteron la bărbații cu deficit de androgeni parțial sau subclinic, inclusiv la pacienții vârstnici, nu este încă demonstrată: aspecte biochimice caracteristice pentru disfuncția celulelor Leydig, cum ar fi nivel persistent crescut al LH cu nivel scăzut al testosteronului se observă la bărbații vârstnici, la cei cu disfuncție testiculară asociată infertilității masculine, sau după leziuni testiculare induse de chimioterapie. Pe lângă faptul că utilizarea testosteronului la acești pacienți nu are beneficii clinice demonstrate, aceasta are efecte negative asupra spermatogenezei, reducând fertilitatea [5].

Terapia farmacologică cu androgeni utilizează hormoni de sinteză derivați ai testosteronului (sau anabolizante) în limite adecvate de siguranță, cu scopul de a reduce mortalitatea și/sau morbiditatea unor patologii non-gonadale de bază, ca urmare a manifestării efectelor androgenice la nivel de mușchi, os, creier sau alte țesuturi țintă [11].

Utilizările farmacologice ale acestora includ: tratamentul anemiei din cauza insuficienței renale sau medulare, osteoporoză atunci când terapia cu estrogen este contraindicată, cancer de sân în formă avansată cu status pozitiv pentru receptori de estrogen, angioedem ereditar, patologii asociate cu imunodeficiență, afectare pulmonară sau musculară [11].

În anemia din cauza insuficienței renale sau medulare, administrarea de androgeni a demonstrat efecte benefice, scăzând morbiditatea prin îmbunătățirea nivelului de hemoglobină. Astfel scade necesarul de transfuzii, îmbunătățindu-se calitatea vieții (pentru pacienții cu insuficiență renală, eficacitatea terapiei cu androgeni este similară cu cea a eritropoietinei) [12]. Nu se modifică însă rata de mortalitate. În plus, efectele virilizante ale terapiei limitează utilizarea sa la femei.

La pacienții cu angioedem se utilizează 17α-alchil androgeni (ex. danazol), datorită acțiunii lor asupra țesutului hepatic, prin care are loc creșterea nivelului de inhibitor al C1esterazei. Substanțele active noi, cu mecanisme țintite, precum inhibitorii C1 purificați, antagoniștii de bradikinină sau kalicreină prezintă un raport beneficiu-risc superior față de androgeni, dar aceștia din urmă reprezintă opțiunea cost-eficientă [13].

Datorită efectului de creștere a masei musculare și de reducere a masei de țesut adipos, terapia farmacologică cu androgeni s-a utilizat la pacienți cu infecție HIV, la care pierderea în greutate este un determinant important pentru supraviețuire (decesul apare când masa musculară ajunge la 66% din valoarea ideală) [5].

O utilizare particulară a terapiei farmacologice cu androgeni o reprezintă administrarea în cazul femeilor cu simptome de menopauză (precum scăderea energiei și a libidoului), rezistente la tratament. Terapia de substituție cu dehidroepiandrosteron (DHEA), precursor al testosteronului, le ameliorează parțial, determinând doar o ușoară virilizare (spre deosebire de terapia cu testosteron care determină beneficii nesemnificative și efect virilizant puternic) [14].

Studii clinice placebo-controlate au demonstrat că administrarea androgenilor la pacienții de sex masculin cu boală pulmonară obstructivă cronică determină o creștere ușoară a masei musculare și a forței, cu îmbunătățirea calității vieții, fără a produce modificări ale funcției pulmonare [15]. Administrarea de testosteron pacienților cu insuficiență cardiacă cronică a crescut toleranța la efort, fără a îmbunătăți funcția ventricului stâng sau a crește rata de supraviețuire [16].

Atât testosteronul cât și derivatul său – nandrolon – determină creșterea densității minerale osoase la bărbații cu osteoporoză indusă de corticosteroizi, cu efecte adverse minime [17]. Datorită efectului anabolizant, terapia cu androgeni poate fi utilizată în recuperarea după arsuri, afecțiuni grave sau operații majore, deși sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a evalua eficacitatea diverșilor reprezentanți, a diferitelor doze și a reacțiilor adverse ce apar la dozele respective [5,18].

Modulatorii selectivi ai receptorilor androgenici prezintă efectele anabolice ale testosteronului, fără a fi asociați cu riscul de creștere a cancerului de prostată. Această selectivitate tisulară este extrem de important la pacienții vârstnici, care prezintă o incidență crescută a evenimentelor patologice la nivelul prostatei. Bicalutamida și flutamida prezintă astfel de mecanism și se utilizează în tratamentul cancerului de prostată avansat, în asociere cu terapia cu analogi ai hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) sau castrarea chirurgicală [19].

Substanțe de abuz

Există două tipuri de dopaj cu androgeni: direct și indirect. Dopajul direct implică administrarea exogenă atât a androgenilor naturali, cât și a celor sintetici. Dopajul indirect se referă la utilizarea compușilor care cresc producția de testosteron endogen (antagoniști ai receptorilor de estrogeni sau inhibitori de aromatază), precursori de androgeni (dehidroepiandrosteron – DHEA, androstenedionă) și gonadotropine (tabelul 1), cele mai utilizate fiind testosteronul, nandrolona, stanozololul și metandienona [3,20,21].

Tabelul 1. Androgeni aflați pe lista substanțelor de dopaj interzise sportivilor de performanță

O strategie folosită pentru a evita detecția utilizării de substanțe dopante o constituie administrarea de testosteron. Detecția utilizării sale ilegale implică capacitatea de a distinge testosteronul endogen de cel exogen. Pentru detecție se utilizează raportul testosteron/epitestosteron. Epitestosteronul (17α-hidroxi-4-androsten-3-onă) este un epimer al testosteronului seccretat de celulele Leydig. Este inactiv din punct de vedere biologic. Rata lui de sinteză este sub 5% din cea a testosteronului, dar ratele de excreție sunt similare, raportul testosteron/epitestosteron din urină fiind de aproximativ 1. Deoarece nu este interconvertibil cu testosteronul, administrarea exogenă a acestuia din urmă determină creșterea raportului T/E. Prin urmare, monitorizarea periodică a raportului T/E la același atlet poate fi utilizată pentru a detecta folosirea ilegală. Dacă raportul T/E este anormal, este necesară confirmare prin analize suplimentare [3,21].

Existența anabolizantelor de sinteză a oferit mai multe opțiuni de dopaj, pentru identificarea fiecăruia dintre acești compuși fiind necesare analize specifice care implică cunoașterea exactă a structurii lor chimice.

Utilizarea de inhibitori de aromatază are la bază faptul că, în ciuda faptului că sub 1% din testosteronul produs zilnic este biotransformat în estradiol, creșterea testosteronului ca urmare a blocării acestei biotransformări, deși modestă, determină efecte miotrofice. Aromataza este enzima responsabilă de transformarea testosteronului în estradiol. Aminoglutetimida a fost primul medicament din clasa inhibitorilor de aromatază, ulterior au fost dezvoltați inhibitori mult mai potenți și mai specifici, printre care anastrozol, letrozol și vorozole [3].

Precursorii de testosteron utilizați ca substanțe dopante sunt androstendiona și DHEA. Androstendiona este un prohormon produs în gonade și în gladele suprarenale la ambele sexe. Este sintetizată din DHEA (produsă majoritar la nivelul suprarenalelor) și este convertit ulterior în testosteron sub acțiunea unei 17 β hidroxisteroid dehidrogenaze. Doze de androstendionă cuprinse între 300 – 1500 mg determină creșterea semnificativă a testosteronului seric, a masei musculare și a forței fizice. DHEA, administrat în doze 100 mg/zi, are efecte similare. Ambii hormoni determină creșterea raportului T/E, iar în cazul androstendionei, o altă măsură de confirmare a utilizării sale ilicite constă în măsurarea nivelului metabolitului său 4-hidroxiandrostendion prin spectometrie de masă [3].

O altă formă de dopaj indirect o reprezintă utilizarea de gonadotropine precum LH sau hCG, ambele aflându-se pe lista de substanțe interzise pentru atleții de sex masculin. Pe lângă faptul că aceste două substanțe sunt scumpe și necesită administrare frecventă, dovezile că îmbunătățesc funcția musculară sunt relative (studii de mici dimensiuni arată creșterea testosteronului și a masei musculare dar nu și a forței). Un avantaj al utilizării hCG îl constituie faptul că nu modifică rata T/E. hCG nu este interzisă la atlete deoarece, pe lângă faptul că nu există dovezi irefutabile că aceasta crește forța musculară, la femei, valori crescute ale hCG indică prezența unei sarcini [22].

Ca urmare a efectelor anabolizante musculoscheletale, modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici sunt și ei pe lista substanțelor de dopaj și din cauza ă heterogenicității structurale foarte mari, detecția lor reprezintă o provocare [23].

Reacții adverse asociate cu utilizarea de androgeni [3,5,8,20]

Terapia de substituție cu testosteron la doze care asigură un nivel hormonal fiziologic este foarte rar asociată cu reacții adverse serioase. Frecvența acestor reacții este mai mare în cazul utilizării unor doze de testosteron care să determine concentrații plasmatice suprafiziologice de hormon sau în cazul utilizării de androgeni de sinteză (și în acest caz frecvența/severitatea reacțiilor fiind doză dependentă).

În cazul inițierii terapiei cu androgeni la bărbații adulți, chiar și la doze standard, poate apărea intensificarea intolerabilă a libidoului și creșterea frecvenței erecțiilor. Dacă aceasta se întâmplă, se recomandă titrarea gradată a dozei și consilierea adecvată. Bărbații aflați sub tratament cu testosteron și androgeni de sinteză pot prezenta oligospermie cu scăderea fertilității. Când se administrează testosteron exogen este inhibată eliberarea de gonadotropine hipofizare prin mecanism de feedback negativ și, ca urmare, este inhibată spermatogeneza la nivelul celulelor Sertoli.

Seboreea și acneea sunt fenomene asociate frecvent cu niveluri crescute de androgeni. Spre deosebire de acneea ce apare în urma creșterii fiziologice a testosteronului în timpul pubertății, care are o distribuție predominant facială, acneea indusă prin administrarea de androgeni este localizată predominant la nivelul trunchiului. Apare în mod neobișnuit în timpul terapiei cu testosteron, doar în cazul unor indivizi susceptibili la inițierea terapiei cu esteri ai testosteronului administrați intramuscular. Acneea indusă de tratamentul cu androgeni de sinteză este gestionabilă prin administrarea de tratament topic și/sau tratament sistemic cu antibiotice cu spectru larg. Reacții adverse mai frecvente sunt și creșterea pilozității corporale sau alopecie la bărbați susceptibili.

Androgenii 17α alchilați (ex. metiltestosteron, oxandrolon, stanozolol, danazol, oximetolonă etc.) cu administrare orală prezintă toxicitate hepatică crescută, ceea ce limitează utilizarea lor ca terapii de lungă durată. Ca urmare a efectelor anabolizante, terapia cu androgeni determină o creștere modestă a greutății corporale. Ginecomastia este o caracteristică a deficitului de androgeni, dar poate apărea în timpul tratamentului cu androgeni aromatizabili (inclusiv cu testosteron) care determină creșterea nivelului circulant de estradiol.

Tratamentul cu testosteron la bărbați pentru alte patologii decât hipogonadism a fost asociat cu un risc crescut de tromboembolism venos, în special în primele 3 – 6 luni de la inițierea terapiei. Cu toate acestea, riscul cumulativ pe o perioadă mai lungă de timp nu pare să fie crescut. Terapia cu androgeni exogeni determină creșterea hematocritului și a volumului eritrocitar, ca urmare a creșterii nivelului de eritropoietină eliberat la nivel renal dar și din cauza unui efect direct de stimulare al hematopoiezei. Astfel, policitemia este o complicație frecventă a terapiei cu androgeni. Creșterea hematocritului influențează vâscozitatea sângelui și crește suplimentar riscul de afecțiuni tromboembolice, precum infarct de miocard sau evenimente vasculare cerebrale.

Administrarea de testosteron și androgeni a fost asociată cu o creștere a riscului de hiperplazie benignă de prostată și de cancer de prostată. Frecvența acestei reacții adverse este rară și legătura dintre nivelul plasmatic de testosteron și riscul de apariție a acestui tip de cancer este încă investigată.

Concluzii

Testosteronul reprezintă o soluție terapeutică pentru pacienții cu hipogonadism. Scopul terapiei de substituție este a replica acțiunile fiziologice ale testosteronului endogen la nivelul țesuturilor țintă (aparat reproducător, țesut osos, mușchi, măduvă osoasă etc.) iar administrarea se face pe viață. Terapia de substituție implică administrarea de testosteron, din motive de siguranță și ușurință în monitorizare. Analogii de sinteză nu au, în general, toate efectele testosteronului, ei neputându-se biotransforma în aceiași metaboliți activi ca hormonul natural. Ei se folosesc însă ca terapie adjuvantă în alte patologii, fie datorită efectului stimulant asupra hematopoiezei (ex., în anemie asociată cu insuficiența renală), fie datorită proprietăților anabolizante, ce determină creșterea masei musculare și a densității minerale osoase (de ex., în cazul pacienților cu infecție HIV, în convalescență etc.). Există o tendință de a prescrie androgeni și în situații în care eficacitatea lor este incertă precum infertilitate masculină sau disfuncție sexuală la bărbații fără deficit de androgeni.

În afara sferei terapeutice, androgenii au atras atenția atleților, care îi folosesc în mod ilegal ca urmare a acelorași proprietăți anabolizante pentru creșterea masei musculare, a forței fizice și a competitivității. Această utilizare este din ce în ce mai întâlnită și în populația generală, persoane eugonadice apelând la utilizarea „steroizilor anabolizanți” pentru îmbunătățirea imaginii personale, ignorând efectele nocive asociate cu acest abuz.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Schubert, M., & Jockenhövel, F. (2010). Testosteron und das metabolische Syndrom. Der Urologe, 49(1), 47-50;
2. Myers, J. B., & Meacham, R. B. (2003). Androgen replacement therapy in the aging male. Reviews in urology, 5(4), 216;
3. Basaria, S. (2010). Androgen abuse in athletes: detection and consequences. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(4), 1533-1543;
4. Beato, M., Herrlich, P., & Schütz, G. (1995). Steroid hormone receptors: many actors in search of a plot. Cell, 83(6), 851-857;
5. Handelsman, D. J. (2020). Androgen Physiology, Pharmacology, Use and Misuse. In Endotext [Internet]. MDText. com, Inc;
6. Kelleher, S., Conway, A. J., & Handelsman, D. J. (2004). Blood testosterone threshold for androgen deficiency symptoms. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 89(8), 3813-3817;
7. Barry, J. A., & Owens, R. (2019). From fetuses to boys to men: the impact of testosterone on male lifespan development. In The Palgrave handbook of male psychology and mental health(pp. 3-24). Palgrave Macmillan, Cham;
8. Handelsman, D. J. (2007). Update in andrology. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 92(12), 4505-4511;
9. Pitteloud, N., Hayes, F. J., Dwyer, A., Boepple, P. A., Lee, H., & Crowley Jr, W. F. (2002). Predictors of outcome of long-term GnRH therapy in men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 87(9), 4128-4136;
10. Ramaswamy, S., & Weinbauer, G. F. (2014). Endocrine control of spermatogenesis: Role of FSH and LH/testosterone. Spermatogenesis, 4(2), e996025;
11. Liu, P. Y., & Handelsman, D. J. (2004). Androgen therapy in non-gonadal disease. Testosterone: Action, Deficiency and Substitution, 3rd ed. Springer-Verlag, Berlin, 445-95;
12. Teruel, J. L., Aguilera, A., Marcen, R., Navarro Antolin, J., Garcia Otero, G., & Ortuño, J. (1996). Androgen therapy for anaemia of chronic renal failure: Indications in the erythropoietin era. Scandinavian journal of urology and nephrology, 30(5), 403-408;
13. Sabharwal, G., & Craig, T. (2015). Recombinant human C1 esterase inhibitor for the treatment of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency (C1-INH-HAE). Expert review of clinical immunology, 11(3), 319-327;
14. Gurnell, E. M., Hunt, P. J., Curran, S. E., Conway, C. L., Pullenayegum, E. M., Huppert, F. A., … & Chatterjee, V. K. K. (2008). Long-term DHEA replacement in primary adrenal insufficiency: a randomized, controlled trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 93(2), 400-409;
15. Svartberg, J., Aasebø, U., Hjalmarsen, A., Sundsfjord, J., & Jorde, R. (2004). Testosterone treatment improves body composition and sexual function in men with COPD, in a 6-month randomized controlled trial. Respiratory medicine, 98(9), 906-913;
16. Malkin, C. J., Pugh, P. J., West, J. N., van Beek, E. J., Jones, T. H., & Channer, K. S. (2006). Testosterone therapy in men with moderate severity heart failure: a double-blind randomized placebo controlled trial. European heart journal, 27(1), 57-64;
17. Crawford, B. A., Liu, P. Y., Kean, M. T., Bleasel, J. F., & Handelsman, D. J. (2003). Randomized placebo-controlled trial of androgen effects on muscle and bone in men requiring long-term systemic glucocorticoid treatment. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(7), 3167-3176;
18. Orr, R., & Singh, M. F. (2004). The anabolic androgenic steroid oxandrolone in the treatment of wasting and catabolic disorders. Drugs, 64(7), 725-750;
19. Keenan, D. M., Takahashi, P. Y., Liu, P. Y., Roebuck, P. D., Nehra, A. X., Iranmanesh, A., & Veldhuis, J. D. (2006). An ensemble model of the male gonadal axis: illustrative application in aging men. Endocrinology, 147(6), 2817-2828;
20. Melnik, B. C. (2009). Androgen abuse in the community. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, 16(3), 218-223;
21. Sagoe, D., & Pallesen, S. (2018). Androgen abuse epidemiology. Current Opinion in Endocrinology & Diabetes and Obesity, 25(3), 185-194;
22. Stenman, U. H., Hotakainen, K., & Alfthan, H. (2008). Gonadotropins in doping: pharmacological basis and detection of illicit use. British journal of pharmacology, 154(3), 569-583;
23. Garg, N., Hansson, A., Knych, H. K., Stanley, S. D., Thevis, M., Bondesson, U., Globisch, D. (2018). Structural elucidation of major selective androgen receptor modulator (SARM) metabolites for doping control. Organic & biomolecular chemistry, 16(5), 698-702.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București