Tratamentul curent şi direcţii noi de cercetare în terapia endometriozei

Endometrioza este o afecțiune inflamatorie benignă, estrogen-dependentă, caracterizată prin prezența țesutului endometrial în zone extrauterine. Țintele tratamentului în endometrioză sunt ameliorarea durerii, prevenirea infertilității, dar și prevenirea recurenței bolii postchirurgical. În prezent, tratamentul medicamentos constă în medicația analgezică reprezentată de antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) și medicația hormonală. Noile medicamente includ: terapii hormonale, medicamente anti-angiogenetice, inhibitoare ale inflamației, imunomodulatoare, agenți antioxidanți și inhibitoarele epigenetice.

Cuprins

Introducere

Cauzele endometriozei

Simptomatologie

Diagnostic

Tratamentul în endometrioză

Concluzii

Bibliografie

Introducere

În timpul ciclului menstrual, endometrul (mucoasa uterină) suferă modificări dinamice, incluzând proliferarea, diferențierea, detaşarea și eliminarea țesuturilor ca răspuns la fluctuațiile concentrațiilor periferice ale estrogenului ovarian și ale progesteronului. Receptorii de estrogen joacă un rol-cheie în modularea funcției endometrului în faza foliculară conducând la proliferarea celulelor epiteliale şi formarea unei zone funcționale îngroșate cu rol de protecție a unei potenţiale sarcini [1]. Stratul superficial al endometrului este apoi eliminat odată cu pierderea a 50-100 ml de sânge, în timpul ciclului menstrual.

Endometrioza este o afecțiune inflamatorie benignă, estrogen-dependentă, caracterizată prin prezența țesutului endometrial în zone extrauterine, ca de exemplu, la nivelul ovarelor sau a trompelor uterine, declanşând dureri și ducând la infertilitate [2]. Leziunile endometrice pot fi diferite, în funcție de localizare: leziuni peritoneale superficiale sau leziuni infiltrate profund. Endometrioamele pot conține sânge și țesut asemănator celui endometrial [3].

Endometrioza poate avea următoarele localizări:

• la nivelul ovarelor, unde poate forma chisturi;
• la nivelul zonei peritoneale;
• în/pe trompele uterine;
• pe/în spatele/în jurul uterului;
• la nivelul suprafeței dintre vagin și rect.

De asemenea, endometrioza poate să apară în interiorul peretelui muscular al uterului și ocazional, la nivelul intestinului și/sau vezicii urinare [4]. Endometrioza afectează  între  6 și 10% dintre femeile aflate la vârsta reproducerii, fiind o boală cu un impact semnificativ asupra calităţii vieţii, cu o evoluţie imprevizibilă [5]. Endometrioza este de asemenea un factor de risc în apariţia cancerului ovarian [5].

Cauzele endometriozei

Endometrioza este o patologie hormon-dependentă, însă cauzele acesteia nu au fost complet explicate încă. Una dintre ipotezele care stau la baza apariției endometriozei ar fi inversarea fluxului menstrual, adică menstruația retrogradă a celulelor endometriale care se implantează pe suprafața peritoneală și induc un răspuns inflamator [6].

Simptomatologie

Pacientele cu endometrioză se confruntă cu una dintre cele două sau cu ambele simptome majore asociate, acestea fiind durerea și infertilitatea. Durerea asociată endometriozei poate fi de mai multe tipuri. Dismenoreea, dispareunia, durerea la nivelul vezicii urinare, durerea intestinală, durerea în timpul defecației, disuria, durerea cronică pelviană fac parte din tabloul clinic al endometriozei şi reprezintă simptome care fac adesea motivul prezentării la ginecolog [3]. Mecanismul prin care endometrioza provoacă infertilitate nu este încă bine stabilit. Studiile au arătat că stresul oxidativ și concentrația crescută de citokine inflamatorii pot afecta activitatea spermei prin deteriorarea ADN-ului acesteia. În plus, mediul peritoneal anormal poate determina anomalii ale funcției citoscheletului ovocitar [7].                                                                                                                                                        

Diagnostic

Diagnosticul endometriozei se bazează pe istoric medical, examen fizic și tehnici imagistice [2,8].La stabilirea diagnosticului de endometrioză se vor exclude celelalte cauze ginecologice și neginecologice ale durerii. Printre cauzele neginecologice ale durerii se pot aminti sindromul colonului iritabil, cistita interstițială și bolile de tract urinar [7]. Un diagnostic definitiv al endometriozei poate fi stabilit doar prin examinarea histologică a leziunilor îndepărtate chirurgical. Standardul în practica clinică pentru diagnosticarea endometriozei îl reprezintă examinarea vizuală a zonei pelviane în timpul laparoscopiei [2]. Ecografia transvaginală este utilă pentru diagnosticarea endometriozei ovariene sau rectale dar este limitată în ceea ce privește endometrioza peritoneală [2].

În ceea ce privește utilizarea de tehnici imagistice cum este rezonanța magnetică nucleară (RMN), aceste tehnici sunt utile pentru a determina gradul de extindere al bolii la femeile cu endometrioză profundă [2]. Pacientele cu endometrioză pot prezenta nivele crescute ale antigenului canceros CA 125. Cu toate acestea, testarea nivelului de CA 125 în plasmă, urină sau ser nu se recomandă la stabilirea diagnosticului de endometrioză deoarece prezintă un potențial limitat [2]. Prescrierea de contraceptive orale la adolescentele care acuză dureri la nivelul zonei pelviane trebuie amânată până la stabilirea unui diagnostic definitiv [8].

Tratamentul în endometrioză

Țintele tratamentului în endometrioză sunt ameliorarea durerii, prevenirea infertilității, dar și prevenirea recurenței bolii postchirurgical [2,9].La inițierea tratamentului se va ține cont de următoarele aspecte: severitatea simptomelor, planurile de a concepe un copil, vârsta pacientei, istoricul medical, precum și siguranța tratamentului [3].

Tratamentul endometriozei asociate cu durerea

Terapia curentă

În prezent, tratamentul medicamentos al endometriozei constă în medicația analgezică reprezentată de antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) și medicația hormonală [8]. Studiile au arătat că la nivelul lichidului peritoneal și al țesutului endometrial se găsește o cantitate mare de prostaglandine care produc o reacție inflamatorie. AINS sunt utilizate la scară largă în tratarea dismenoreei asociate endometriozei [8,10]. Endometrioza este o boala estrogen-dependentă. Prin urmare, supresia hormonală reprezintă o abordare medicală eficientă în tratarea bolii și a simptomelor asociate. Terapiile hormonale au rolul de a reduce sau de a opri ovulația determinând reducerea endometriozei prin scăderea stimulării hormonale [8,11].

Tratamentul endometriozei se bazează pe blocarea funcției ovariene prin crearea unei stări iatrogene de menopauză sau pseudo-sarcină cu ajutorul medicației hormonale. Medicamentele hormonale reprezintă medicația de primă linie pentru ameliorarea durerii la pacientele care au ca şi contraindicație intervenția chirurgicală. Medicația hormonală este utilizată și pentru a preveni recurența bolii după operație [6]. Medicația hormonală utilizată în mod curent în terapia endometriozei cuprinde contraceptivele orale combinate, progestinele și agoniștii hormonului natural eliberator de gonadotropine (GnRH).

Contraceptivele orale combinate sunt comprimate care conțin combinații de estrogen și progesteron sintetic. Acestea se folosesc ca tratament empiric fără a avea un diagnostic definitiv. Eficienţa dozelor reduse de contraceptive orale în tratarea durerii este limitată, acestea fiind mai des utilizate datorită altor avantaje: protecție contraceptivă, siguranță pe termen lung și controlul ciclului menstrual [8,10,12].

Contraceptivele orale au reprezentat tratamentul de primă linie, dar în ultimul timp, progestinele sunt utilizate din ce în ce mai mult ca monoterapie, fiind eficace și bine tolerate la administrarea pe o perioadă lungă de timp [10].

Progestinele reprezintă un grup de medicamente care acționează la fel ca și progesteronul. Progesteronul are rolul de a opri creșterea endometrului. Dacă endometrul este expus la progesteron pentru o perioadă lungă de timp, acesta va deveni subțire și inactiv[12]. Progestinele se găsesc sub diferite forme farmaceutice: comprimate orale, forme injectabile depot, implanturi și sisteme cu eliberare intrauterină [9]. Acești compuși inhibă steroidogeneza ovariană, urmată de anovulație și reducerea nivelurilor serice de endogene ovariene, determinând decidualizarea implanturilor endometrice normale și ectopice. În plus, sunt capabili să inhibe căile și răspunsurile inflamatorii și să cauzeze apoptoza celulelor endometrice ectopice [10].

Agoniștii GnRH suprimă producția ovariană de estrogen prin eliberarea receptorilor pentru GnRH la nivelul glandei pituitare, inhibând producerea și eliberarea de gonadotropine. Acești compuși provoacă hipoestrogenism și amenoree ulterioară, determinând astfel regresia implanturilor endometrice. Reacțiile adverse provocate de agoniștii GnRH cuprind: alterarea profilului lipidic, depresie, bufeuri, atrofia urogenitală și pierderea densității minerale osoase. Intensitatea efectelor adverse poate fi scăzută prin administrarea concomitentă de progestine cum ar fi acetatul de noretisteronă ca terapie de „add-back” [10]

Medicamente noi

În patogeneza implanturilor endometrice sunt implicați diferiți factori printre care se numără: angiogeneza, inflamația, stresul oxidativ, producerea de estrogeni și apoptoza scăzută. Noile medicamente utilizate în tratamentul endometriozei se bazează pe acești factori și includ: terapii hormonale, medicamente antiangiogenetice, inhibitoare ale inflamației, imunomodulatoare, agenți antioxidanți și inhibitoarele epigenetice [10].

Terapiile hormonale

1. Antagoniștii GnRH

Hormonul eliberator al gonadotropinelor este un hormon hipotalamic care induce secreția hormonului de stimulare foliculară (FSH) și a hormonului luteinizant (LH). Antagoniștii GnRH se leagă de receptorii GnRH și suprimă producerea de gonadotropine. La fel ca și agoniștii GnRH, acești compuși provoacă hipoestrogenism și inhibă proliferarea și invazia celulelor endometriale ectopice. Spre deosebire de agoniștii GnRH, antagoniștii mențin crescute nivelurile de estradiol circulant; astfel, sunt evitate simptomele vasomotorii și pierderea densității minerale osoase [6,10].

Două medicamente din această clasă sunt cetrorelix și elagolix. Datele provenite din studiile clinice și preclinice au arătat următoarele efecte pentru cetrorelix: reducerea proliferării celulare prin scăderea nivelurilor de factor necrotic tumoral alfa (TNFα) la nivelul celulelor endometriale stromale, reducerea dimensiunilor leziunilor endometrice, ameliorarea durerii și atrofia celulelor endometriale [10].

Studiile efectuate pe elagolix au arătat că acesta este bine tolerat și biodisponibil la administrare orală. De asemenea, elagolix reduce nivelurile serice de gonadotropine și concentrația de estradiol circulant, ameliorează dismenoreea și dispareunia. Din cauza efectelor asupra estradiolului circulant, elagolix are ca efect advers scăderea densității minerale osoase. Alte reacții adverse raportate au fost bufeurile și creșterea nivelului de lipide serice [10].

1. Inhibitoarele de aromatază

Inhibitoarele de aromatază reduc producția de estrogen prin inhibarea aromatazei P450, o enzimă cheie care catalizează conversia androstendionului și testosteronului în estronă și estradiol [9,10].Astfel, reduc nivelurile de estradiol circulant precum și invazia și creșterea implanturilor endometrice. Studiile au arătat că utilizarea concomitentă a inhibitoarelor de aromatază împreună cu progestativele, contraceptivele orale sau agoniștii GnRH reduce intensitatea durerii, îmbunătățind calitatea vieții la pacientele cu endometrioză. De asemenea, administrarea acestora postoperator ca monoterapie sau în combinație cu agoniștii GnRH scad riscul de recurență al endometriozei [6,10].

• Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici

Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici acționează prin legarea de receptorii estrogenici ER_α și ER_β de la nivelul celulelor țintă, exercitând acțiuni estrogenice și antiestrogenice. Un compus foarte studiat din această clasă este bazedoxifenul care prezintă eficacitate în prevenirea pierderii densității minerale osoase și în prevenirea fracturilor osteoporotice la femeile aflate la menopauză. Efectele benefice pe care le poate avea în terapia endometriozei se datorează antagonizării stimulării estrogenice de la nivelul celulelor endometriale. Studiile preclinice au arătat ca bazedoxifenul reduce dimensiunile leziunilor endometrice și determină regresia implanturilor endometrice [6,10].

În ceea ce privește raloxifenul, un alt medicament din această clasă, studiile preclinice au arătat că acesta are efect în reducerea leziunilor endometrice. Potrivit unor date raportate într-un studiu clinic, administrarea de raloxifen pe un lot de paciente cu endometrioză a produs reacții adverse severe și a necesitat intervenții chirurgicale [10].

• Modulatorii selectivi ai receptorilor progesteronici

Mecanismul de acțiune al acestor compuși constă în legarea de receptorii progesteronici pe care îi blochează inducând amenoree. Avantajul constă în faptul că nu prezintă efecte sistemice asupra supresiei de estrogen. Din această clasă fac parte compușii nifepristonă, asoprisnil, ulipristal, tanaproget. Studiile clinice și preclinice au arătat că modulatorii selectivi ai receptorilor progesteronici pot avea efecte benefice în ameliorarea durerii și regresia leziunilor endometrice. Studiile pe asoprisnil au fost întrerupte din cauza apariției unor cazuri de hiperplazie endometrială[10].