Variabilitatea profilului farmacologic al medicamentelor

Profilul farmacologic al unui medicament reprezintă ansamblul de proprietăți și efecte pe care le are acesta în organism, incluzând atât efectele terapeutice, cât și pe cele secundare. Cunoașterea factorilor care influențează profilul farmacologic al medicamentelor permite clinicienilor să adapteze tratamentul în funcție de nevoile individuale ale pacientului, pentru a obține beneficii terapeutice maxime, cu un risc minim de reacții adverse, asigurând astfel îmbunătățirea calității îngrijirii medicale pentru pacienți.

Medicamentele și profilul farmacologic – introducere [1-3]

Medicamentele reprezintă o componentă esențială în menținerea sănătății și tratamentul diverselor afecțiuni. Cu toate acestea, eficacitatea și siguranța lor pot fi influențate de o serie de factori care determină profilul farmacologic al fiecărui medicament.

Prin investigarea acestor factori și înțelegerea modului în care aceștia afectează profilul farmacologic al medicamentelor, putem contribui la dezvoltarea unor strategii terapeutice personalizate și la îmbunătățirea siguranței și eficacității tratamentelor farmacologice, în practica medicală.

Factorii care influențează profilul farmacologic al medicamentelor includ:

• factori care țin de medicament → caracteristici chimice ale substanței active (solubilitatea, gradul de ionizare, dimensiunea și structura moleculară), formă farmaceutică (comprimate, capsule, injecții, soluții, inhalatoare), caracteristici farmacocinetice (referitoare la absorbția, distribuția, metabolismul și excreția medicamentului în organism) și farmacodinamice (afinitatea, selectivitatea și activitatea substanței active, raportată la ținta moleculară);
• factori care țin de pacient → vârsta pacientului (metabolismul și funcția renală pot varia în funcție de vârstă, influențând astfel farmacocinetica și eficacitatea medicamentelor), sexul (diferențele hormonale și de compoziție corporală pot afecta farmacocinetica și farmacodinamia medicamentelor), greutatea și compoziția corporală, starea de sănătate, genetica pacientului, nutriția și hidratarea;
• interacțiuni medicamentoase sau cu alte substanțe.

Acești factori pot influența atât eficacitatea terapiei, cât și apariția reacțiilor adverse.

Factorii care țin de medicament [1, 4-8]

Solubilitatea substanței active joacă un rol esențial în profilul farmacologic al medicamentelor, influențând în mare măsură absorbția, biodisponibilitatea și eficacitatea terapeutică. Solubilitatea este capacitatea unei substanțe de a se dizolva într-un solvent și, în cazul medicamentelor cu administrare orală, acesta este lichidul gastrointestinal. O solubilitate crescută duce la o absorbție mai bună a medicamentului în organism, iar o solubilitate scăzută poate reduce biodisponibilitatea și eficacitatea medicamentului. De exemplu, griseofulvina – un antifungic utilizat în tratamentul infecțiilor fungice ale pielii, părului și unghiilor – are solubilitate scăzută ce îi limitează absorbția și biodisponibilitatea. Pentru a crește solubilitatea și absorbția griseofulvinei, se recomandă adesea administrarea medicamentului cu o masă bogată în grăsimi.

Gradul de ionizare al substanței active influențează în mod semnificativ profilul farmacologic al medicamentelor, deoarece afectează absorbția, distribuția, metabolismul și excreția acestora. Gradul de ionizare al unei substanțe depinde în mare măsură de valoarea pH-ului mediului în care se află și de pKa (constanta de aciditate) a substanței. Lidocaina, un anestezic local și antiaritmic, este o bază slabă, și gradul său de ionizare variază în funcție de pH-ul mediului. În țesuturile inflamate, unde pH-ul este adesea scăzut, lidocaina este mai ionizată și, prin urmare, penetrează mai puțin în membrana celulară, ceea ce poate reduce eficacitatea anesteziei locale.

Caracteristicile farmacocinetice ale medicamentului influențează profilul său farmacologic. De exemplu, legarea medicamentelor de proteinele plasmatice are un impact semnificativ asupra profilului farmacologic al unui medicament, influențând mai multe aspecte:

• distribuția → legarea medicamentelor de proteinele plasmatice afectează distribuția acestora în organism. Numai forma liberă (nelegată) a medicamentului poate traversa membranele celulare și exercita efecte farmacologice. O legare mare de proteinele plasmatice duce la o cantitate mai mică de medicament liber, disponibil pentru a acționa la nivelul țesuturilor țintă, în timp ce o legare scăzută poate crește biodisponibilitatea medicamentului la locul de acțiune;
• efectul terapeutic → deoarece doar forma liberă a medicamentului este activă farmacologic, legarea de proteinele plasmatice poate afecta eficacitatea terapeutică. Dacă un medicament are o legare mare de proteine, poate fi necesară o doză mai mare pentru a obține efectul terapeutic dorit. Pe de altă parte, un medicament cu o legare scăzută de proteine ar putea necesita o doză mai mică pentru a obține același efect;
• interacțiunile medicamentoase → legarea medicamentelor de proteinele plasmatice poate duce la interacțiuni medicamentoase. Când două sau mai multe medicamente care se leagă de proteine sunt administrate simultan, acestea pot concura pentru aceleași locuri de legare, ceea ce poate duce la eliberarea unei cantități mai mari de medicament liber. Acest lucru poate crește riscul de efecte adverse, putând fi necesară ajustarea dozelor. De exemplu, acenocumarolul este un anticoagulant care se leagă de proteine plasmatice în procent de 97%, prezintă un risc crescut de interacțiuni medicamentoase (de exemplu, cu antiinflamatoare nesteroidiene) și necesitatea monitorizării atente a valorilor INR (raport internațional normalizat), pentru a ajusta doza și a menține terapia anticoagulantă eficientă și sigură;
• eliminarea și durata de acțiune → medicamentele legate de proteinele plasmatice sunt în general eliminate mai lent din organism, deoarece rinichii și ficatul pot metaboliza și elimina în principal forma liberă a medicamentului. Prin urmare, medicamentele cu o legare mare de proteine pot avea o durată de acțiune mai lungă, putând necesita administrări mai puțin frecvente. Astfel, lorazepamul este o benzodiazepină cu o legare de proteine plasmatice de aproximativ 85%. Datorită acestei legări moderate de proteinele plasmatice și metabolizării sale relativ rapide, lorazepamul are o durată de acțiune intermediară (6 – 8 ore). Diazepamul se leagă de proteine plasmatice în procent de 95% și are o durată lungă de acțiune (12 ore) (parțial datorită acestei legări).

Printre caracteristicile farmacodinamice care influențează profilul farmacologic al unui medicament se numără afinitatea, activitatea și selectivitatea.

Afinitatea reprezintă măsura în care o substanță activă se leagă de receptorii țintă. Substanțele active cu afinitate mare interacționează mai puternic cu receptorii lor și pot produce efecte mai intense. Activitatea reprezintă capacitatea unei substanțe active de a produce un răspuns biologic după legarea de receptorii țintă. Substanțele active cu activitate înaltă pot produce răspunsuri mai puternice și pot fi mai eficiente în tratarea anumitor afecțiuni. De exemplu, fentanilul este un analgezic opioid cu afinitate și activitate mai mare pentru receptorii μ-opioizi, comparativ cu morfina, ceea ce îi conferă o potență mai mare.

Selectivitatea se referă la capacitatea unei substanțe active de a se lega preferențial de un anumit tip de receptor, în detrimentul altora. Un medicament selectiv poate avea mai puține efecte secundare, deoarece acționează mai specific pe ținta sa și afectează mai puțin alte sisteme din organism. Atât metoprololul, cât și propranololul sunt medicamente din clasa beta-blocantelor, utilizate pentru a trata diverse afecțiuni cardiovasculare și altele. Cu toate acestea, există diferențe semnificative între aceste două medicamente în ceea ce privește selectivitatea și reacțiile adverse.

Metoprololul este un beta-blocant selectiv, ceea ce înseamnă că acționează predominant asupra receptorilor beta-1 adrenergici, localizați în principal în inimă. Metoprololul are un efect mai redus asupra receptorilor beta-2 adrenergici, care se găsesc în mușchii netezi ai bronhiilor, ai vaselor de sânge și ai uterului, precum și în ficat. De aceea, utilizarea propranololui în special determină bronhoconstricție (și poate agrava simptomele în cazul persoanelor cu afecțiuni pulmonare preexistente, de tipul astm și bronhopneumopatie diabetică), vasoconstricție, efect ocitocic și hipoglicemie.

Factorii care țin de pacient [9-15]

Momentul administrării

Administrarea la momentul potrivit poate ajuta la creșterea eficacității terapeutice, la reducerea efectelor secundare și la îmbunătățirea tolerabilității medicamentului. Există mai multe aspecte care trebuie luate în considerare. De exemplu, eficacitatea medicamentului poate fi influențată de fluctuațiile circadiene ale organismului. Ritmul circadian reglează o serie de funcții fiziologice în organism, cum ar fi somnul, temperatura corporală, metabolismul, secreția hormonală și funcția sistemului imunitar. Aceste variații pot afecta farmacocinetica (absorbția, distribuția, metabolismul și excreția) și farmacodinamia (mecanismul de acțiune și efectul) medicamentelor.

Câteva exemple esențiale de medicamente a căror administrare trebuie să țină cont de bioritmul circadian sunt:

• corticosteroizi: – administrarea dimineața poate reduce riscul de perturbare a ritmului circadian al organismului și a somnului, deoarece imită eliberarea naturală a cortizolului;
• medicamente hipolipemiante: – statinele, precum atorvastatina și simvastatina, sunt mai eficiente în cazul administrării seara, deoarece majoritatea sintezei de colesterol are loc pe timp de noapte;
• antihipertensive: – studiile au demonstrat că, în cazul pacienților hipertensivi, o scădere redusă a tensiunii arteriale (TA) în timpul somnului este asociată cu evenimente cardiace crescute. Prin urmare, antihipertensivele au fost evaluate în funcție de capacitatea lor de a controla TA nocturnă. Pe baza rezultatelor acestor studii privind momentul administrării (dimineața sau seara), se sugerează administrarea dimineața pentru amlodipină, administrarea seara/înainte de culcare pentru ramipril, candesartan, telmisartan, amlodipină/hidroclorotiazidă, amlodipină/olmesartan și amlodipină/valsartan, administrarea pe timp de noapte pentru perindopril. Pentru alte antihipertensive, efectul terapeutic al medicamentului nu a variat în funcție de momentul administrării sale.

Un alt aspect important îl constituie momentul administrării medicamentului, raportat la masă. Importanța momentului administrării medicamentului, raportat la masă, se referă la modul în care interacțiunea dintre medicamente și alimente poate afecta eficacitatea terapeutică și siguranța medicamentelor. Unele medicamente pot fi administrate independent de momentul mesei, nefiind influențate de alimente (tabelul 1).

Tabelul 1. Momentul optim al administrării, raportat la masă

Starea de sănătate a pacientului poate influența în mod semnificativ profilul farmacologic al unei substanțe medicamentoase. Acest lucru se explică prin faptul că diferite afecțiuni acute sau cronice pot afecta modul în care organismul absoarbe, distribuie, metabolizează și elimină medicamentele.

Astfel, febra poate influența profilul farmacologic al unei substanțe medicamentoase, prin modificarea farmacocineticii și farmacodinamiei, precum și prin alterarea stării fiziologice a pacientului. Febra poate accelera procesele enzimatice din ficat. Acest lucru poate duce la o creștere a ratei de biotransformare a unor medicamente, ducând la o eliminare mai rapidă și posibil la o eficacitate terapeutică redusă. Febra poate duce la modificări ale fluxului sangvin la nivelul tractului gastrointestinal, ceea ce poate afecta absorbția medicamentelor. De exemplu, în cazul unui antibiotic oral, cum ar fi amoxicilina, febra poate duce la o absorbție variabilă și, în consecință, la fluctuații ale concentrației plasmatice a medicamentului. De asemenea, febra poate modifica sensibilitatea organismului la anumite medicamente, ceea ce poate afecta eficacitatea terapeutică. De exemplu, ea poate crește riscul de toxicitate neurologică a unor medicamente antiepileptice, cum ar fi fenitoina. Aceasta se datorează faptului că febra poate crește excitabilitatea neuronală, facilitând declanșarea convulsiilor. În astfel de cazuri, poate fi necesară ajustarea dozelor de antiepileptice sau monitorizarea atentă a pacientului, pentru a preveni efectele adverse.

Insuficiența renală reprezintă incapacitatea rinichilor de a filtra și elimina adecvat deșeurile și substanțele chimice din organism, inclusiv medicamentele. În cazul pacienților cu insuficiență renală, farmacocinetica și farmacodinamia medicamentelor pot fi afectate. De exemplu, clearance-ul medicamentelor eliminate în principal prin rinichi (cum ar fi digoxina) poate fi redus, ceea ce duce la acumularea medicamentului în organism și creșterea riscului de toxicitate. În astfel de cazuri, este necesară ajustarea dozei sau intervalului de administrare a medicamentului, pentru a preveni supradozajul și efectele secundare.

Ficatul joacă un rol esențial în metabolismul medicamentelor, iar insuficiența hepatică poate afecta grav acest proces. Medicamentele metabolizate în principal de ficat, cum ar fi acenocumarolul, pot avea un timp de înjumătățire prelungit și o eliminare mai lentă în cazul pacienților cu insuficiență hepatică. Acest lucru poate duce la acumularea medicamentului în organism și creșterea riscului de reacții adverse sau interacțiuni medicamentoase.

Insuficiența cardiacă poate duce la scăderea perfuziei organelor, inclusiv a ficatului și a rinichilor, ceea ce poate afecta metabolismul și eliminarea medicamentelor. De exemplu, pacienții cu insuficiență cardiacă severă pot avea un clearance renal redus pentru medicamentele excretate prin rinichi, cum ar fi furosemidul (diuretic), ceea ce poate necesita ajustarea dozelor pentru a preveni acumularea și toxicitatea medicamentului. Edemul și retenția de lichide, asociate cu insuficiența cardiacă, pot afecta absorbția și distribuția medicamentelor în organism. De exemplu, digoxina poate fi afectată de schimbările în volumul de distribuție cauzate de edeme, ceea ce poate duce la variații ale concentrației plasmatice și ale eficacității terapeutice.

Interacțiuni cu medicamente și alimente [16, 17]

Interacțiunile medicamentoase pot influența în mod semnificativ profilul farmacologic al unei substanțe medicamentoase, prin afectarea farmacocineticii sau farmacodinamiei, ceea ce poate duce la o eficacitate terapeutică redusă sau la un risc crescut de efecte adverse.

Interacțiunile de ordin farmacocinetic reprezintă modificări ale proceselor farmacocinetice ale unui medicament, ca urmare a prezenței altor medicamente sau substanțe în organism. Interacțiunile farmacocinetice pot afecta oricare dintre etape (absorbție, distribuție, metabolizare, eliminare), modificând astfel concentrația, eficacitatea și siguranța unui medicament. De exemplu, antiacidele care conțin aluminiu sau magneziu pot reduce absorbția unor antibiotice, cum ar fi tetraciclina, ducând la o eficacitate redusă a antibioticului. Interacțiunile farmacocinetice pot afecta metabolismul medicamentelor, prin inducția sau inhibiția enzimelor responsabile de biotransformarea medicamentelor. De exemplu, fluvoxamina, un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei (ISRS), poate inhiba enzima CYP1A2 din ficat, responsabilă de metabolizarea teofilinei, ceea ce poate duce la o creștere a concentrației plasmatice de teofilină și un risc crescut de toxicitate. Interacțiunile farmacocinetice pot afecta eliminarea medicamentelor din organism, prin alterarea funcției renale sau biliare. De exemplu, probenecidul, un medicament utilizat pentru tratamentul gutei, poate inhiba transportorii renali care sunt responsabili de eliminarea penicilinei, ceea ce duce la o eliminare mai lentă a penicilinei și la o creștere a concentrației plasmatice a acesteia.

De asemenea, există posibilitatea apariției interacțiunilor farmacodinamice:

• sinergism → apare când două medicamente care acționează prin mecanisme similare au efecte aditive sau sinergice. De exemplu, administrarea concomitentă a unui antihipertensiv din clasa beta-blocantelor, cum ar fi metoprololul, și a unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), cum ar fi lisinoprilul, poate duce la o scădere mai mare a tensiunii arteriale decât cea obținută prin administrarea fiecărui medicament în parte.

Antagonism →  apare când un medicament reduce sau anulează efectele altui medicament. De exemplu, administrarea de naloxonă, un antagonist al receptorilor opioizi, poate contracara efectele analgezice și depresia respiratorie indusă de morfină, un agonist al receptorilor opioizi.

Uneori, interacțiunile farmacodinamice pot duce la creșterea riscului de efecte adverse, din cauza efectelor combinate ale medicamentelor. De exemplu, administrarea concomitentă a ibuprofenului (AINS) cu anticoagulante poate crește riscul de sângerare gastrointestinală.

Concluzie

În concluzie, în momentul administrării medicamentelor trebuie luați în considerare factorii care influențează profilul lor farmacologic, pentru a asigura tratamente terapeutice eficiente și sigure. Caracteristicile medicamentului în sine, precum solubilitatea și gradul de ionizare, mecanismele sale farmacocinetice și farmacodinamice, starea de sănătate a pacientului și factorii individuali, cum ar fi masa corporală și momentul administrării, pot influența răspunsul la medicament. În plus, asocierea mai multor medicamente poate determina interacțiuni medicamentoase ce trebuie monitorizate cu atenție. Prin înțelegerea acestor factori, putem îmbunătăți eficacitatea și siguranța tratamentelor medicamentoase, oferind astfel îngrijire optimă pacienților.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Poling, A. (2000). Variables that influence drug action. Introduction to behavioral pharmacology, 167-189;
2. Baillie, T. A., & Rettie, A. E. (2011). Role of biotransformation in drug-induced toxicity: influence of intra-and inter-species differences in drug metabolism. Drug metabolism and pharmacokinetics, 26(1), 15-29;
3. Lauschke, V. M., & Ingelman-Sundberg, M. (2016). The importance of patient-specific factors for hepatic drug response and toxicity. International Journal of Molecular Sciences, 17(10), 1714;
4. Jatwani, S., Rana, A. C., Singh, G., & Aggarwal, G. (2012). An overview on solubility enhancement techniques for poorly soluble drugs and solid dispersion as an eminent strategic approach. International journal of pharmaceutical Sciences and Research, 3(4), 942;
5. Savjani, K. T., Gajjar, A. K., & Savjani, J. K. (2012). Drug solubility: importance and enhancement techniques. International Scholarly Research Notices, 2012;
6. Kale, A. R., Kakade, S., & Bhosale, A. (2020). A Review on: Solubility Enhancement Techniques. Journal of Current Pharma Research, 10(2), 3630-3647;
7. Vauquelin, G. (2015). On the micro-pharmacodynamic and pharmacokinetic mechanisms that contribute to long-lasting drug action. Expert Opinion on Drug Discovery, 10(10), 1085-1098;
8. Buxton, I. L. (2006). Pharmacokinetics and pharmacodynamics. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, 11th ed. New York: McGraw-Hill, 1-39;
9. Kaur, G., Phillips, C. L., Wong, K., McLachlan, A. J., & Saini, B. (2016). Timing of administration: for commonly-prescribed medicines in Australia. Pharmaceutics, 8(2), 13;
10. Bicker, J., Alves, G., Falcão, A., & Fortuna, A. (2020). Timing in drug absorption and disposition: The past, present, and future of chronopharmacokinetics. British Journal of Pharmacology, 177(10), 2215-2239;
11. Holford, N. (2018). Pharmacodynamic principles and the time course of delayed and cumulative drug effects. Translational and Clinical Pharmacology, 26(2), 56-59;
12. Ogawa, R., Stachnik, J. M., & Echizen, H. (2014). Clinical pharmacokinetics of drugs in patients with heart failure: an update (part 2, drugs administered orally). Clinical pharmacokinetics, 53, 1083-1114;
13. Padrini, R. (2019). Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of direct oral anticoagulants in patients with renal failure. European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 44(1), 1-12;
14. Rodighiero, V. (1999). Effects of liver disease on pharmacokinetics: an update. Clinical pharmacokinetics, 37, 399-431;
15. Dreisbach, A. W., & Lertora, J. J. (2008). The effect of chronic renal failure on drug metabolism and transport. Expert opinion on drug metabolism & toxicology, 4(8), 1065-1074;
16. Palleria, C., Di Paolo, A., Giofrè, C., Caglioti, C., Leuzzi, G., Siniscalchi, A., & Gallelli, L. (2013). Pharmacokinetic drug-drug interaction and their implication in clinical management. Journal of research in medical sciences: the official journal of Isfahan University of Medical Sciences, 18(7), 601;
17. Cascorbi, I. (2012). Drug interactions – principles, examples and clinical consequences. Deutsches Ärzteblatt International, 109(33-34), 546.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București