Venlafaxina, terapia episoadelor depresive majore

Rezumat:

Venlafaxina si metabolitul sau major, O-demetilvenlafaxina (ODV), sunt inhibitori ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei. Este indicata in tratamentul episoadelor depresive majore si in prevenirea recurentelor episoadelor depresive majore.

Abstract:

Venlafaxine and its major metabolite, O-desmethylvenlafaxine (ODV), are inhibitors of serotonin and noradrenaline reuptake. Venlafaxine also weakly inhibits dopamine uptake. It is indicated in treatment of major depressive episodes and prevention of recurrence of major depressive episodes.

Se considera ca mecanismul actiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociaza cu potentarea activitatii neurotransmitatorilor in sistemul nervos central (SNC). Studiile preclinice au aratat ca venlafaxina si metabolitul sau major, O-demetilvenlafaxina (ODV), sunt inhibitori ai recaptarii serotoninei si noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al captarii dopaminei. Venlafaxina si metabolitul sau activ reduc responsivitatea β-adrenergica atat dupa administrarea in regim acut (in doza unica), cat si cronic. Venlafaxina si ODV sunt similare in mare masura din punct de vedere al actiunii globale asupra recaptarii neurotransmitatorilor si legarii la nivelul receptorilor. In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate fata de receptorii muscarinici, colinergici, H1-histaminergici sau α1-adrenergici la nivelul creierului de sobolan. Activitatea farmacologica asupra acestor receptori poate fi asociata cu diferite reactii adverse observate in cazul altor medicamente antidepresive, cum sunt reactiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular. Venlafaxina nu are activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO).

Studiile in vitro au relevat faptul ca venlafaxina nu are, practic, nicio afinitate pentru receptorii senzitivi ai opiaceelor si benzodiazepinelor.

Venlafaxina este indicata in tratamentul episoadelor depresive majore si in prevenirea recurentelor episoadelor depresive majore. Se metabolizeaza in proportie mare, in principal la metabolitul sau activ, O-demetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de injumatatire plasmatica pentru venlafaxina si ODV este de 5±2 ore, respectiv, 11±2 ore. Concentratiile constante de venlafaxina si ODV sunt atinse in decurs de 3 zile de tratament cu doze orale repetate. Venlafaxina si ODV prezinta o evolutie liniara a parametrilor farmacocinetici in intervalul cuprins intre 75 mg si 450 mg pe zi.

Absorbtie

Dupa administrarea unei doze orale unice de venlafaxina cu eliberare imediata este absorbita cel putin 92% din doza de venlafaxina. Biodisponibilitatea absoluta este de 40 pana la 45%, datorita metabolizarii presistemice. Dupa administrarea venlafaxinei cu eliberare imediata, concentratiile plasmatice maxime ale venlafaxinei si ODV se ating dupa 2, respectiv 3 ore. Dupa administrarea capsulelor de venlafaxina cu eliberare prelungita, concentratiile plasmatice maxime ale venlafaxinei si ODV sunt atinse dupa 5,5, respectiv, 9 ore. Daca sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxina fie sub forma de comprimate cu eliberare imediata, fie de capsule cu eliberare prelungita, cele din urma determina o viteza de absorbtie mai lenta, dar acelasi grad de absorbtie, comparativ cu forma de comprimate cu eliberare imediata. Alimentele nu afecteaza biodisponibilitatea venlafaxinei si ODV.

Distributie

Legarea venlafaxinei si ODV la nivelul proteinelor plasmatice umane este minima la concentratii terapeutice (27%, respectiv, 30%). In urma administrarii intravenoase, volumul de distributie al venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4±1,6 l/kg.

Metabolizare

Venlafaxina este metabolizata in proportie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro si in vivo indica faptul ca venlafaxina este biotransformata de catre CYP2D6 la metabolitul sau activ major, ODV. Studiile in vitro si in vivo indica faptul ca venlafaxina este metabolizata de catre CYP3A4 la un metabolit minor, mai putin activ, N-demetilvenlafaxina. Studiile in vitro si in vivo indica faptul ca venlafaxina este un inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhiba CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.

Eliminare

Venlafaxina si metabolitii sai sunt excretati in principal prin rinichi. Aproximativ 87% din doza de venlafaxina este regasita in urina in urmatoarele 48 de ore sub forma de venlafaxina nemodificata (5%), ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau alti metaboliti minori inactivi (27%).

Valorile medii ± DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxina si ODV sunt de 1,3±0,6 l/h/kg, respectiv, de 0,4±0,2 l/h/kg.

Grupuri speciale de pacienti

• Varsta si sex: Varsta si sexul subiectului nu influenteaza in mod semnificativ parametri farmacocinetici ai venlafaxinei si ODV.

• Metabolizatori rapizi/lenti pe calea CYP2D6: Concentratiile plasmatice de venlafaxina sunt mai mari la metabolizatorii lenti pe calea CYP2D6 decat la cei care metabolizeaza rapid pe aceasta cale. Deoarece expunerea totala (ASC) pentru venlafaxina si ODV este similara la metabolizatorii lenti pe calea CYP2D6 si la cei rapizi pe calea acestei izoenzime, nu este nevoie de o diferentiere a dozajului la venlafaxina pentru aceste doua grupuri de pacienti.

• Pacienti cu insuficienta hepatica: la subiectii cu Child-Pugh A (insuficienta hepatica usoara) si Child-Pugh B (insuficienta hepatica moderata), timpii de injumatatire plasmatica pentru venlafaxina si ODV s-au prelungit comparativ cu subiectii normali. Clearance-ul oral s-a redus atat pentru venlafaxina, cat si pentru ODV. A fost observat un grad mare de variabilitate interindividuala. Datele referitoare la pacientii cu insuficienta hepatica severa sunt limitate.

• Pacienti cu insuficienta renala: la pacientii dializati, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare pentru venlafaxina s-a prelungit cu aproximativ 180%, iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% comparativ cu subiectii normali. Timpul de injumatatire plasmatica pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142%, iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. Este necesara o ajustare a dozelor la pacientii cu insuficienta renala severa si la cei care necesita hemodializa.

Efecte adverse

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) in cadrul studiilor clinice au fost senzatia de greata, xerostomia, cefaleea si transpiratiile (inclusiv cele nocturne). Reactiile secundare sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe, in functie de frecventa manifestarii.

• Hematologic/limfatic: mai putin frecvent – echimoze, hemoragie gastrointestinala; frecventa necunoscuta – sangerari ale mucoaselor, prelungirea timpului de sangerare, trombocitopenie, discrazie sangvina (incluzand agranulocitoza, anemie aplastica, neutropenie si pancitopenie);

• Metabolic/nutritional: frecvent – cresterea colesterolului seric, scaderea in greutate; mai putin frecvent – crestere in greutate; cu frecventa necunoscuta – valori anormale ale testelor functiei hepatice, hiponatremie, hepatita, sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic (SIADH), cresterea prolactinei;

• Sistemul nervos: foarte frecvent – xerostomie, cefalee; frecvent – vise anormale, scaderea libidoului, ameteala, cresterea tonusului muscular (hipertonie), insomnie, nervozitate, parestezie, sedare, tremor, confuzie, depersonalizare; mai putin frecvent – apatie, halucinatii, mioclonii, stari de agitatie, tulburari de coordonare si echilibru; rare – acatisie/agitatie psihomotorie, convulsii, reactii de tip maniacal; cu frecventa necunoscuta – sindrom neuroleptic malign (SNM), sindrom serotoninergic, delir, reactii extrapiramidale (incluzand distonie si diskinezie), diskinezie tardiva, ideatie si comportament suicidar;

• Organe senzoriale: frecvent – anomalie de acomodare, midriaza, tulburari vizuale; mai putin frecvent – alterarea senzatiei gustative, tinitus; cu frecventa necunoscuta – glaucom cu unghi inchis;

• Aparat cardiovascular: frecvent – hipertensiune arteriala, vasodilatatie (de cele mai multe ori bufeuri/hiperemie facial tranzitorie), palpitatii; mai putin frecvent – hipotensiune arterial posturala, sincopa, tahicardie; cu frecventa necunoscuta – hipotensiune arteriala, prelungirea intervalului QT, fibrilatie ventriculara, tahicardie ventriculara (inclusiv torsada varfurilor);

• Aparat respiratorv: frecvent – cascat; cu frecventa necunoscuta – eozinofilie pulmonara;

• Aparat digestiv: foarte frevent – senzatie de greata; frecvent – anorexie, constipatie, varsaturi; mai putin frecvent – bruxism, diaree; cu frecventa necunoscuta – pancreatita;

• Tegumente: foarte frecvent – transpiratii (inclusiv transpiratii nocturne); mai putin frecvent – eruptii cutanate tranzitorii, alopecie; cu frecventa necunoscuta – eritem polimorf, necroliza toxica epidermica, sindrom Stevens-Johnson, prurit, urticarie;

• Musculo-scheletic: cu frecventa necunoscuta – rabdomioliza;

• Aparat uro-genital: frecvent – anomalii de ejaculare, anorgasmie, disfunctie erectila (impotenta), tulburari de urinare (in principal ezitare), tulburari menstruale asociate cu sangerari crescute sau cresterea iregularitatii sangerarilor (de exemplu menoragie, metroragie), polakiurie; mai putin frecvent – retentie urinara;

• Tulburari la nivelul intregului organism: frecvent – astenie (oboseala), frisoane; mai putin frecvent – reactie de fotosensibilitate; cu frecventa necunoscuta – anafilaxie.

Efectele altor medicamente asupra venlafaxinei

Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4). Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacientii metabolizatori rapizi (MR) sau lenti (ML) pe calea CYP2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxina (70% si 21% la pacientii CYP2D6 ML, respectiv, MR) si O-demetilvenlafaxina (33% si 23% la pacientii CYP2D6 ML, respectiv, MR) in urma administrarii de ketoconazol. Utilizarea concomitenta a inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina) si venlafaxinei poate creste concentratiile de venlafaxina si O-demetilvenlafaxina. Prin urmare, se recomanda precautie daca pacientul este tratat in mod concomitent cu un inhibitor de CYP3A4 si venlafaxina.

Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente

• Litiu. In cazul utilizarii concomitente a venlafaxinei si litiului, poate aparea sindromul serotoninergic;

• Diazepam. Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici si farmacodinamici ai diazepamului si metabolitului sau activ, demetildiazepamul. Diazepamul nu pare sa afecteze parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-demetilvenlafaxinei. Nu se cunoaste daca exista o interactiune farmacocinetica si/sau farmacodinamica cu alte benzodiazepine;

• Imipramina. Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei si 2-OH-imipraminei. In cazul administrarii unei doze zilnice de venlafaxina de 75 mg pana la 150 mg, cresterea dependenta de doza a ASC pentru 2-OH-desipramina a fost de 2,5 pana la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei. Semnificatia clinica a acestei interactiuni nu este cunoscuta. Este necesara precautie in cazul administrarii concomitente a venlafaxinei si imipraminei;

• Haloperidol. Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scadere cu 42% a clearance-ului oral total, o crestere cu 70% a ASC si a Cmax cu 88%, dar nicio modificare a timpului de injumatatire pentru haloperidol. Acest lucru trebuie luat in considerare la pacientii tratati concomitent cu haloperidol si venlafaxina. Semnificatia clinica a acestei interactiuni nu este cunoscuta;

• Risperidona. Venlafaxina a crescut valoarea ASC pentru risperidona cu 50%, dar nu a afectat in mod semnificativ profilul farmacocinetic al partii active totale (risperidona plus 9-hidroxirisperidona). Semnificatia clinica a acestei interactiuni nu este cunoscuta;

• Metoprolol. Administrarea concomitenta a venlafaxinei si metoprololului la voluntarii sanatosi in cadrul unui studiu de interactiune farmacocinetica privind ambele medicamente a dus la o crestere a concentratiilor plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40%, fara sa afecteze concentratiile plasmatice ale metabolitului sau activ, α-hidroximetoprolol. Nu este cunoscuta relevanta clinica a acestei constatari la pacientii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei si metabolitului sau activ, O-demetilvenlafaxina. Este necesara precautie in cazul administrarii concomitente a venlafaxinei si metoprololului;

• Indinavir. Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scadere cu 28% a ASC si cu 36% a Cmax a indinavirului. Acesta nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei si O-demetilvenlafaxinei. Semnificatia clinica a acestei interactiuni nu este cunoscuta.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie:

1. Muth E. A., Haskins J. T., Moyer J. A., Husbands G. E., Nielsen S. T., Sigg E. B., Antidepressant biochemical profile of the novel bicyclic compound Wy‐45,030, an ethyl cyclohexanol derivative, Biochem Pharmacol 1986; 35:4493-7;

2. Buckley N. A., McManus P. R., Fatal toxicity of serotoninergic and other antidepressant drugs: analysis of United Kingdom mortality data, Br Med J 2002; 325:1332-3;

3. Peano C., Leikin J. B., Hanashiro P. K., Seizures, ventricular tachycardia, and rhabdomyolysis as a result of ingestion of venlafaxine and lamotrigine, Ann Emerg Med 1997; 30:704-8;

4. Freemantle N., House A., Song F., Mason J. M., Sheldon T. A., Prescribing selective serotonin reuptake inhibitors as strategy for prevention of suicide, Br Med J 1994; 309:249-53.

Carolina Negrei

Catedra de Toxicologie, Facultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila”, București