Vitamina D și procesele fiziologice în care este implicată

Vitamina D este un actor important în homeostazia organismului uman, jucând roluri foarte importante în diferite aparate și sisteme. Departe de a se rezuma numai la metabolismul fosfo-calcic, aceasta are și roluri antiinflamator, antiproliferativ, antiinfecțios etc. Deficitul de vitamina D este larg răspândit în țara noastră, de aceea implicarea carenței în etiopatogenia unor afecțiuni trebuie cunoscută de practicienii din domeniul medical, pentru a permite trasarea unor măsuri adecvate de corecție.

Introducere

Vitamina D este o substanță cu roluri multiple în organismul uman. În articolul de față, nu vom pune accentul pe implicarea ei în metabolismul fosfo-calcic, rol mult discutat și clarificat pentru practicile farmaceutică și medicală curente. Vitamina D nu se rezumă la asigurarea profilaxiei rahitismului și nu este numai un mijloc util de profilaxie primară și secundară în osteoporoză. Studii de notorietate au dovedit că majoritatea acțiunilor vitaminei se realizează prin intermediul unui factor de transcripție nuclear (VDR). Odată intrată în nucleu, 1-25-dihidroxi-vitamina D se leagă de VDR și recrutează un alt receptor nuclear, denumit receptor X pentru retinoizi (RXR). În prezența 1-25-dihidroxi-vitaminei D, complexul VDR/RXR leagă mici secvențe de ADN, denumite „elemente de răspuns la vitamina D” – (VDREs) și inițiază o cascadă de interacțiuni moleculare ce modulează transcripția unor gene specifice. În genom, au fost identificate mii de VDRE. De asemenea, activarea VDR de către 1-25-dihidroxi-vitamina D pare a regla direct sau indirect aproximativ 100 – 1.250 de gene.

Iată în continuare implicarea vitaminei D în diferite afecțiuni, în lumina ultimelor cercetări în domeniu.

Vitamina D și bolile cardiovasculare

Sistemul vascular deține receptori specifici la nivelul multor celule proprii: celulele netede musculare vasculare, celulele endoteliale, cardiomiocitele etc. Acestea produc 1-alfa hidroxilaza, care leagă vitamina D și transformă 25-hidroxi-vitamina D în calcitriol. Calcitriolul previne proliferarea celulelor netede musculare, are proprietăți antiinflamatore, reduce coagularea, controlează sistemul renină – angiotensină [1].

Vitamina D și diabetul zaharat

Deficitul de vitamina D pare a fi legat de inducerea și progresia diabetului zaharat. Există o relație clară între vitamina D, secreția insulinei, toleranța la insulină și disfuncția celulelor beta-pancreatice, însă dovezile despre legătura diabetului cu nivelurile de vitamina D sunt deocamdată inconsistente, fiind necesare studii care să ofere argumente solide în acest sens [2,3]. Știm însă clar că homeostazia glucozei este influențată de vitamina D, dovedită prin prezența VDR în celulele beta-pancreatice și miocitele scheletice.

Vitamina D și obezitatea

Acest subiect a revenit în atenția lumii științifice cu ocazia pandemiei de COVID-19, când s-a constatat că ambele probleme, obezitatea și deficitul de vitamina D, adesea prezente simultan, sunt factori favorizanți pentru o formă gravă de boală. Cei mai mulți obezi au deficit de vitamina D, iar explicația ar putea fi diluția volumetrică la cei cu indice de masă corporală ridicat. Aceeași cantitate de vitamina D serică, existentă la normoponderali, este diluată la obezi, deoarece vitamina este împărțită între diferite compartimente (seric, muscular, adipos, hepatic), care sunt mai mari la cei cu greutatea crescută [4]. Variațiile sezoniere ale nivelului de vitamină impactează substanțial organismele în funcție de statusul ponderal. Disparitatea obez/normoponderal este maximă vara [5]: mărirea nivelurilor de 25-hidroxi-vitamina D prin expunere la soare este mai mică la obezi, motivul fiind distribuția crescută a vitaminei către alte compartimente în afară de cel seric. În plus, răspunsul la suplimentarea cu vitamina D a fost mai mic la obezi față de normoponderali, diferența fiind de aproximativ 30% [6,7].

Ca atare, cantitatea suplimentată trebuie modulată și în funcție de greutatea corporală, astfel încât să se elimine disparitatea dintre subiecții slabi și cei obezi. Într-un studiu a fost măsurată concentrația de vitamină în plasmă, grăsimea subcutanată și cea omentală, la pacienți obezi și normoponderali [8]. Rezultatele au arătat că distribuția vitaminei a fost similară între compartimente și între cele două loturi. Dacă diferențele de vitaminemie pot fi explicate prin diluția volumetrică, acest lucru atrage atenția asupra faptului că scăderea în greutate ar putea duce la creșterea nivelului de vitamina D în ser. Totuși, studiile efectuate în astfel de condiții au dat rezultate neclare. Unele au arătat o creștere vizibilă [9,10], pe când în altele, creșterile serice au fost minime.

Într-un studiu [11], 398 de femei obeze, aflate în perioada postmenopauzei, au urmat un plan dietetic de un an, plan care a implicat restricție calorică și efort fizic. Nivelul de 25-hidroxi-vitamina D s-a mărit după scăderea în greutate. Creșterea semnificativă a fost la un subgrup de femei care au pierdut mai mult de 15% din greutatea corporală, ceea ce arată că poate exista un prag dincolo de care creșterile sunt accentuate.

Wotsman et al. [12] au propus o altă explicație a nivelului scăzut de vitamina D la obezi, anume „sechestrarea” acesteia în țesutul adipos. La baza acestei ipoteze se află un studiu prin care s-a dovedit că sinteza dermică a vitaminei nu diferă între obezi și normoponderali, dar după suplimentare și expunere la soare, nivelurile sunt mai mici la obezi. Vitamina este procesată și reținută în țesutul adipos ca orice vitamină liposolubilă. Se mai poate adăuga ipoteza afectării hepatice a hidroxilării vitaminei, care ar contribui la nivelul scăzut de 25-hidroxi-vitamina D. La pacienții cu ficat gras non-alcoolic, foarte comun la obezi, scade hidroxilarea, iar nivelul seric de vitamina D este în relație directă cu severitatea afectării histologice a ficatului (cu steatoză, inflamație și necroză).

Vitamina D și bolile pulmonare

Numeroase boli pulmonare sunt însoțite de un nivel mic de vitamina D, de la bronhopneumopatie cronică obstructivă la astm, fibroză chistică, infecții și cancer pulmonar [13]. 25-hidroxi-vitamina D poate fi hidroxilată de către epiteliul bronșic și celulele imune, rezultând 1-25-dihidroxi-vitamina D. Ca răspuns la feluriți stimuli, citokine sau liganzi, TLR cum sunt lipopeptidele micobacteriene și dsARN virale, apare modularea parametrilor din axa vitaminei D. Astfel, este scăzută sinteza de citokine pro-inflamatoare (de exemplu, IL-8) și chemokine (de exemplu, CXCL10) de către celulele epiteliale activate. Deși scăderea inflamației ar putea duce la un răspuns necorespunzător antimicrobian, studiile au arătat că în culturile de celule, prezența vitaminei D determină un răspuns adecvat și chiar potențat. În plus, vitamina D inhibă proliferarea celulelor musculare netede din căile respiratorii și metalo-proteazele matriceale, implicate în remodelarea căilor aeriene [14]. Controlarea de către vitamina D a proliferării celulare pare a fi extrem de importantă în prevenirea neoplaziilor.

Vitamina D și neoplaziile

Epiteliile normal colonice, mamare și prostatice au receptori pentru vitamina D. Indivizii cu nivel circulant mai mic de 30 ng/ml au un risc mai mare de a dezvolta cancer de colon și adenoame colonice. Studiile au arătat experimental că vitamina D și metaboliții ei reduc incidența unor tipuri de cancer prin inhibarea angiogenezei tumorale, stimulând aderența mutuală a celulelor și crescând comunicarea intercelulară prin intermediul joncțiunilor [15]. Este inhibată proliferarea prin mărirea contactului fizic dintre celulele adiacente, în cadrul unui țesut. Există multe studii care arată că aportul adecvat de vitamina D determină, epidemiologic, reducerea incidenței și deceselor asociate cancerelor de colon, sân, prostată și ovar [16]. Desigur, neoplaziile au determinism multiplu și apariția sau evoluția lor nu poate fi explicată doar prin deficitul de vitamina D, dar el constituie un factor modificabil, ușor de corectat.

Vitamina D și sănătatea mintală

Afecțiunile mintale sunt asociate cu numeroase boli cronice, dizabilitate, mortalitate ridicată, mai ales în cazul seniorilor. Vitamina D joacă un rol important la nivelul funcțiilor cognitive [17 – 18]. Există receptori ai vitaminei peste tot în creier. Vitamina concentrează nivelul intracelular de calciu în neuroni [19], iar cercetările au arătat că sunt tulburări de afect asociate cu niveluri diminuate de vitamina D [20,21]. Deficiența vitaminei D a fost constatată în Parkinson, schizofrenie, Alzheimer, scleroză multiplă, depresie și autism [22-24]. Practica arată că vitamina D ar trebui dozată la toți pacienții psihiatrici. Studiile indică faptul că, adesea, marea majoritate a pacienților psihiatrici au un nivel necorespunzător al vitaminei [25].

Vitamina D și funcțiile cognitive

Un nivel necorespunzător de vitamina D este asociat cu afectarea cognitivă și cu demența. Vitamina intervine în mecanisme neuroprotective diverse: creșterea fagocitozei proteinelor din amiloid, controlul neurotrofinelor și al homeostaziei calciului, acțiuni antiinflamatoare antioxidante. Vitamina D are receptori în cortex și hipocamp, poziții esențiale în controlul funcțiilor cognitive.

Vitamina D și boala cronică renală (BCR)

Vitamina D intervine în afectarea renală prin intermediul deficienței reglării sistemului renină – angiotensină și a căii factorului nuclear kB (NF-kB), ambele fiind implicate în diverse procese patologice. La pacienții cu BCR, vitamina deficitară nu mai poate regla sistemul renină – angiotensină, ducând la activarea angiotensinei II, cu efecte deletorii asupra vascularizației și tensiunii arteriale, ceea ce conduce la lezarea parenchimului. Calea NF-kB este reglată de rolul autocrin al vitaminei, factorul nuclear fiind factorul de transcripție implicat în răspunsul imun, precum și în inflamație și fibroză, ambele ducând la leziunile parenchimatoase asociate cu BCR. În plus, în BCR scade capacitatea de hidroxilare a 25-hidroxivitaminei D, astfel apărând adevărate cercuri vicioase, deficit –leziuni renale – deficit, care întrețin afecțiunea [26].

Vitamina D și sindromul ovarului polichistic

Vitamina D are roluri fiziologice și în reproducere, stimulând creșterea foliculilor ovarieni și luteinizarea. În absență, sunt modificate semnalizarea hormonului inhibitor mullerian, sensibilitatea hormonală care determină stimularea foliculilor sau formarea progesteronului în granuloase. Este afectată și homeostazia glucozei. Prevalența deficienței de vitamina D la femeile cu ovar polichistic este de 60 – 80%, cu concentrații de 25-hidroxi-vitamina D < 20 ng/ml [27]. Nivelurile scăzute de vitamina D pot exacerba simptomele bolii, incluzând rezistența la insulină, neregularitățile ovulatorii și de menstruație, infertilitatea, hiperandrogenismul, obezitatea și riscul pentru boala cardiovasculară.

Vitamina D și preeclampsia

Preeclampsia este o afecțiune plurifactorială specifică sarcinii, care se manifestă prin hipertensiune și proteinurie după a 20-a săptămână de gestație [28]. Consecințele ei sunt importante, atât pentru mamă, cât și pentru făt. Implicarea deficitului de vitamina D în preeclampsie a fost descrisă în numeroase studii și explicată prin mai multe mecanisme, de la acțiunea pe genele implicate în implantarea normală, invazia placentară și angiogeneza [29], până la creșterea reacțiilor inflamatorii [30]. Deficitul de vitamina D în sine crește riscul de hipertensiune arterială. Se pare că un nivel normal de vitamina D poate preveni preeclampsia, prin efectul imunomodulator și prin funcționarea vasculară adecvată.

Vitamina D și psoriazisul

Patogeneza psoriazisului nu este complet clară nici în prezent, dar experiența clinică indică efecte pozitive la administrarea vitaminei D. Încă de acum 60 de ani, s-a aplicat acest tratament, pornindu-se de la efectele bune pe care expunerea la radiațiile ultraviolete le are asupra pielii afectate de psoriazis [31]. În prezent, se folosește calcipotriol, un analog al vitaminei, în aplicații topice, care evită acțiunea eventuală a unor doze mari de vitamină administrate per os. Mai multe studii au arătat că vitamina D suprimă IL2, IL6 și interferonul gama, toți fiind puternic pro-inflamatori. La pacientul cu psoriazis, ar exista o legătură între celulele T helper și vitamina D. Această vitamină activează activitatea supresorilor celulelor T și previne dezvoltarea celulelor citotoxice și natural killer. Aplicațiile locale ar combina diferite mecanisme de acțiune, consecința fiind scăderea proliferării celulare, stimularea diferențierii celulelor și imunomodularea. Nu la toți pacienții tratamentul este însă eficient.

Concluzii

Iată deci că departe de a se rezuma la acțiunea asupra metabolismului fosfo-calcic, vitamina D intervine în numeroase procese fiziologice, ceea ce ne determină să recomandăm practicianului din domeniul sănătății să analizeze mai atent statusul adecvării nivelului de vitamină al pacienților și, la nevoie, să stabilească măsuri corectoare.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Danik, J. S.; Manson, J. E. Vitamin D and cardiovascular disease. Current treatment options in cardiovascular medicine. 2012 Aug.; 14(4):414–24;
2. Lata Kanyal, M. T.; Mujawar, A. Status of vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus patients taking metformin based oral hypoglycemic agent-a cross sectional study. Indian Journal of Basic and Applied Medical Research. 2019 Dec.; 1(9):18–26;
3. Madhura, T. K.; Kanyal, L.; Mujawar, A. Effect of glycemic control on vitamin B12 status in type 2 diabetes mellitus. Indian Journal of Basic and Applied Medical Research. 2019 Dec.; 1(9):7–17. 72;
4. Walsh, J. S.; Bowles, S.; Evans, A. L. Vitamin D in obesity. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2017, 24, 389–394;
5. Bolland, M. J.; Grey, A. B.; Ames, R. W.; Mason, B. H.; Horne, A. M.; Gamble, G. D.; Reid, I. R. The effects of seasonal variation of 25-hydroxyvitamin D and fat mass on a diagnosis of vitamin D sufficiency. Am. J. Clin. Nutr. 2007, 86, 959–964;
6. Gallagher, J. C.; Yalamanchili, V.; Smith, L. M. The effect of vitamin D supplementation on serum 25(OH)D in thin and obese women. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2013, 136, 195–200;
7. Drincic, A.; Fuller, E.; Heaney, R. P.; Armas, L. A. G. 25-Hydroxyvitamin D Response to Graded Vitamin D3 Supplementation Among Obese Adults. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013, 98, 4845–4851;
8. Carrelli, A.; Bucovsky, M.; Horst, R. Vitamin D storage in adipose tissue of obese and normal weight women. J. Bone Miner. Res. 2017, 32, 237–242;
9. Wamberg, L.; Christiansen, T.; Paulsen, S. K. Expression of vitamin D-metabolizing enzymes in human adipose tissue – The effect of obesity and diet-induced weight loss. Int. J. Obes. 2013, 37, 651–657;
10. Rock, C. L.; Emond, J. A.; Flatt, S. W.; Heath, D. D.; Karanja, N.; Pakiz, B.; Sherwood, N. E.; Thomson, C. A. Weight Loss Is Associated with Increased Serum 25-Hydroxyvitamin D in Overweight or Obese Women. Obesity 2012, 20, 2296–2301;
11. Mason, C.; Xiao, L.; Imayama, I.; Duggan, C. R.; Bain, C.; Foster-Schubert, K. E.; Kong, A.; Campbell, K. L.; Wang, C.-Y.; Neuhouser, M. L.; et al. Effects of weight loss on serum vitamin D in postmenopausal women. Am. J. Clin. Nutr. 2011, 94, 95–103;
12. Wortsman, J.; Matsuoka, L. Y.; Chen, T. C.; Lu, Z.; Holick, M. F. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Am. J. Clin. Nutr. 2000, 72, 690–693;
13. Finklea, J. D.; Grossmann, R. E.; Tangpricha, V. Vitamin D and chronic lung disease: a review of molecular mechanisms and clinical studies. Adv. Nutr. 2011, 2:244–53;
14. Banerjee, A.; Panettieri, R. Jr. Vitamin D modulates airway smooth muscle function in COPD. Curr. Opin. Pharmacol. 2012, 12:266–74;
15. Alvarez-Díaz S.; Valle, N.; Ferrer-Mayorga, G., et al. MicroRNA-22 is induced by vitamin D and contributes to its antiproliferative, antimigratory and gene regulatory effects in colon cancer cells. Hum. Mol. Genet. 2012; 21:2157–65;
16. Garland, C. F.; Garland, F. C.; Gorham, E. D.; Lipkin M.; Newmark H.; Mohr, S. B.; Holick, M. F. The role of vitamin D in cancer prevention. American journal of public health. 2006 Feb.; 96(2):252–61;
17. Oudshoorn, C.; Mattace-Raso, F. U.; van der Velde, N.; Colin, E. M.; van der Cammen, T. J. Higher serum vitamin D3 levels are associated with better cognitive test performance in patients with Alzheimer’s disease. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2008, 25:539–43;
18. Kalueff, A.; Minasyan, A.; Keisala, T.; Kuuslahti, M.; Miettinen, S.; Tuohimaa, P. The vitamin D neuroendocrine system as a target for novel neurotropic drugs. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2006, 5:363–71;
19. Kalueff, A.; Eremin, K.; Tuohimaa, P. Mechanisms of neuroprotective action of vitamin D3. Biochemistry. 2004, 69:738–41;
20. Wilkins, C.; Sheline, Y.; Roe, C.; Birge, S.; Morris, J. Vitamin D deficiency is associated with low mood and worse cognitive performance in older adults. Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2006, 14:1032–40;
21. Przybelski, R.; Binkley, N. Is vitamin D important for preserving cognition? A positive correlation of serum 25-hydroxyvitamin D concentration with cognitive function. Arch. Biochem. Biophys. 2007, 460:202–5;
22. Cieslak, K.; Feingold, J.; Antonius, D.; Walsh-Messinger, J.; Dracxler, R.; Rosedale, M.; et al. Low vitamin D levels predict clinical features of schizophrenia. Schizophr. Res. 2014, 159:543–5;
23. DeLuca, G.; Kimball, S.; Kolasinski, J.; Ramagopalan, S.; Ebers, G. Review: the role of vitamin D in nervous system health and disease. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2013, 39:458–84;
24. Cui, X.; Gooch, H.; Groves, N.; Sah, P.; Burne, T.; Eyles, D.; et al. Vitamin D and the brain: key questions for future research. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2015, 148:305–9;
25. Cashman, K. D.; Dowling, K. G.; Škrabáková, Z.; Gonzalez-Gross M.; Valtueña, J.; De Henauw, S.; et al. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? Am. J. Clin. Nutr. 2016, 103:1033–44;
26. Williams, S.; Malatesta, K.; Norris, K. Vitamin D and chronic kidney disease. Ethnicity & disease. 2009; 19(4 Suppl. 5):S5;
27. Lin, M. W.; Wu, M. H. The role of vitamin D in polycystic ovary syndrome. The Indian journal of medical research. 2015 Sep.; 142(3):238;
28. Ambad, R. S.; Bankar, N.; Butola, L. K.; Kalambe, M.; Singh, B. R. The Effects of Multi Vitamins Supplementation in the Prevention of Preeclampsia. Indian Journal of Forensic Medicine & Toxicology. Oct. 1, 2020; 14(4);
29. Daftary, G. S.; Taylor, H. S. Endocrine Regulation of HOX Genes, Endocrine Reviews, 2006, vol. 27, no. 4, pp. 331–355;
30. Hewison, M. Vitamin D and the immune system, Journal of Endocrinology, 1992. vol. 132, no. 2, pp. 173–175;
31. Sintov, A. C.; Yarmolinsky, L.; Dahan, A.; Ben-Shabat S. Pharmacological effects of vitamin D and its analogs: Recent developments. Drug Discov. Today 2014, 19:1769–74.

Conf. dr. Corina Zugravu

UMF „Carol Davila”, București