Resveratrolul, posibil aliat în terapia antitumorală

Rezumat:

Resveratrolul este o fitoalexină care se găseşte în special în coaja fructelor de culoare închisă. Cancerul este în prezent una dintre principalele cauze de deces. Utilizarea clinică a medicamentelor antitumorale determină şi apariţia unor efecte nedorite. În acest context descoperirea unor noi agenţi antitumorali, sau a unor substanţe care pot fi utilizate ca adjuvanţi constituie o prioritate.

În ultimii ani, resveratrolul a fost subiectul a numeroase studii preclinice, clinice, biochimice și epidemiologice care au confirmat acțiunea sa chemoprotectoare şi antitumorală. Cu toate că sunt încă necesare investigații suplimentare care să ateste acest fapt, administrarea de resveratrol ca substanţă activă sau suplimentarea dietei cu alimente care conțin resveratrol constituie o strategie potențială de prevenție şi tratament ale cancerului.

Cuvinte-cheie: resveratrol, agent antitumoral, agent chemoprotector 

Abstract:

Nowadays, cancer represents one of the most frequent causes of death. The use of antitumoral agents is unfortunately accompanied by its side effects. Thus, developing new antitumoral agents and adjuvant therapeutic agents is mandatory. Resveratrol is a phytoalexin found in the peel of dark colored fruits. In latest years, it has been a subject of preclinical, clinical, biochemical and epidemiological studies, which confirmed its chemoprotective and antitumoral activities. Although further investigations are needed, resveratrol intake as well as a rich resveratrol diet are good strategies to prevent and treat cancer.

Keywords: resveratrol, anticancer agent, chemopreventive agent

Resveratrolul – introducere

Cele mai recente statistici arată că neoplasmele maligne (cancerul) alături de bolile sistemului circulator sunt de departe principalele cauze de deces în UE [1]. Utilizarea clinică a medicamentelor antitumorale determină apariţia unor efecte nedorite şi în acest context, descoperirea unor noi agenţi antitumorali sau a unor tratamente adjuvante constituie o prioritate [2]. Un loc aparte în rândul compuşilor naturali a căror acţiune antitumorală a fost evidenţiată în special prin studii preliminare îl ocupă resveratrolul [3]. În ultimii ani resveratrolul a fost subiectul a numeroase studii preclinice, clinice, biochimice și epidemiologice privind acțiunile sale biologice, printre care şi acţiunea sa chemoprotectoare şi antitumorală [6-8].

Surse naturale de resveratrol

Resveratrolul (trans-3,5,4′-trihidroxistilbenul) este o fitoalexină care se găseşte în rădăcinile unor plante asiatice ca troscotul japonez – Polygonum cuspidatum L (plantă cu conținutul cel mai mare de resveratrol), coaja şi sâmburii strugurilor roşii, coaja fructelelor de culoare închisă (dude, coacăze, prune, mure, corcoduşe, afine, mere, cireşe), unele legume (lintea neagră, ceapa roșie, fasolea neagră), boabe de cacao, ciocolată neagră, alune, soia, fistic [4]. Vinul roșu are, de asemenea, o mare concentrație de resveratrol.

În SUA și UE se comercializează resveratrolul provenit din troscotul japonez, dar în acest moment pe piață există și alte suplimente alimentare ce conțin resveratrol obţinute din struguri și semințe de struguri [5]. Resveratrolul are o rată bună de absorbţie, metabolizându-se rapid, în principal prin sulfoconjugare sau glucuronconjugare (fapt ce conduce la o biodisponibilitate limitată in vivo), iar metaboliţii săi se elimină prin urină. Datele toxicologice confirmă faptul că resveratrolul este bine tolerat şi nu produce efecte secundare toxice, chiar dacă este administrat într-o cantitate mai mare. Efectele adverse constatate la administrarea de doze mai mari de 0,5 g/zi pe perioade lungi sunt moderate și reversibile şi includ: insomnie, dureri articulare, dureri de stomac, diaree, greață, pierderea poftei de mâncare [9,10].

Acţiunea antitumorală şi chemopreventivă a resveratrolului: studii preclinice

Potenţialul anticarcinogen al resveratrolului a fost demonstrat prin numeroase studii in vivo şi in vitro. Astfel s-a constatat că resveratrolul afectează toate cele trei etape ale carcinogenezei (inițierea, promovarea și progresia) prin modularea transducției semnalelor celulare ce controlează divizarea și creșterea celulelor, apoptoza, inflamația, angiogeneza și metastazarea. Posibila acțiune antitumorală a resveratrolului a fost susținută şi de capacitatea sa de a inhiba proliferarea unei largi varietăți de celule tumorale umane in vitro: celule tumorale implicate în cancerele limfoide și mieloide, mielom multiplu, cancere ale sânului, prostatei, stomacului, colonului, pancreasului și tiroidei, melanomul, carcinomul cu celule scuamoase, capului și gâtului, carcinom ovarian și carcinom cervical. Resveratrolul poate fi un agent chemoprotector natural având capacitatea de a bloca ciclul celular şi de a induce apoptoza în celulele tumorale. În funcție de tipul de tumoră, țintele sale intracelulare pot fi NO, supresorul tumoral p53, ciclooxigenaze, factori de transcripție, ciclinele, caspazele, interleukinele, catepsinele etc. De asemenea, s-a constatat că rolul chemopreventiv al resveratrolului se manifestă prin potențarea efectelor apoptotice ale citokinelor, agenților chimioterapeutici și radiațiilor γ [11-13].

Dörrie și colaboratorii au arătat că resveratrolul poate fi util în tratamentul leucemiei acute limfoblastice, întrucât induce apoptoza prin perturbarea membranei mitocondriene, determină eliberarea citocromului C și activarea caspazei-9 [14]. Studiul realizat de Cao şi colaboratorii a urmărit efectul resveratrolului asupra unor linii tumorale din cancerul ovarian. S-a constatat că acesta poate inhiba progresia cancerului ovarian uman și angiogeneza deoarece inhibă factorul HIF-1alfa şi exprimarea VEGF în celulele tumorale [15].

În experimentele realizate pe animale s-a observat că în urma aplicării topice, resveratrolul are rezultate pozitive în tratamentul mai multor afecţiuni cutanate, incluzând cancerul de piele [16]. O singură aplicare topică a resveratrolului a inhibat semnificativ fototoxicitatea mediată de ultraviolete B (UVB), a determinat îmbunătățirea aspectului pielii și reducerea edemului [17]. Conform unor studii recente, resveratrol inhibă cancerul mamar indus de dimetilbenz[a]antracen (DMBA) la șobolani, prin creșterea maturării glandei mamare, reducerea proliferării celulare și creșterea apoptozei în celulele epiteliale mamare [18]. De asemenea, prin administrare orală la șobolani a inhibat etapele timpurii ale carcinogenezei mamare indusă de N-metil-N-nitrosouree, fapt ce demonstrează că acesta ar fi util în prevenirea cancerului de sân [19]. Cu toate acestea există studii care atestă faptul că o expunere prepubertală pe termen scurt la resveratrol determină la șobolani perturbări endocrine sau alterarea funcției endocrine, ceea ce ar putea duce la creșterea incidenței tumorilor mamare [20].

Seeni şi colaboratorii au demonstrat prin studii realizate pe animale de laborator că resveratrolul poate inhiba carcinogeneza prostatei inducând apoptoza, fără a determina toxicitate tisulară [21].