Resveratrolul, posibil aliat în terapia antitumorală

Acţiunea antitumorală in vivo în cancerul colorectal a resveratrolului a fost investigată recent utilizând animale de laborator modificate genetic. În acest caz, cancerul de colon asociat cu colita cronică a fost indus prin utilizarea unor agenți chimici cancerigeni ca azoximetanul (AOM), AOM în combinaţie cu dextran sulfat de sodiu (DSS). În cazul animalelor tratate cu AOM sau AOM şi DSS, după administrarea orală (în gavaj sau dietă) a resveratrolului s-a constatat o scădere a incidenței cancerului de colon de la 80% la 20%. Numărul de tumori a scăzut, de asemenea. Studiul a indicat faptul că resveratrolul este o strategie complementară și o alternativă utilă pentru reducerea incidenţei cancerului de colon asociat cu colita [22-24].

Recent cercetătorii au ajuns la concluzia că in vivo resveratrolul inhibă puternic creșterea tumorală a neuroblastomului în cazul animalelor de laborator, în ciuda biodisponibilității sale scăzute după administrarea orală. Astfel, s-a demonstrat că resveratrolul administrat prin gavaj oral reduce semnificativ creșterea tumorală în două modele de xenogrefă ale neuroblastomului uman. Mai mult, atunci când resveratrolul este injectat în vecinătatea tumorii este indusă regresia tumorii asociată cu moartea celulelor tumorale răspândite. Deoarece nu s-au observat semne histopatologice evidente de apoptoză este posibil ca inhibarea proliferării și/sau angiogenezei să stea la baza inhibării creșterii tumorii [25].

În 2003 o echipă de cercetători a investigat efectul resveratrolului administrat simplu sau în combinaţie cu paclitaxelul asupra proliferării și inducerea apoptozei în trei linii celulare de cancer pulmonar (A549, EBC-1, Lu65). Resveratrolul a inhibat creșterea celulelor cancerului pulmonar A549, EBC-1 și Lu65 cu 50%. Expunerea simultană la resveratrol și paclitaxel nu a dus la o sinergie semnificativă, dar a amplificat semnificativ efectul antiproliferativ ulterior al paclitaxelului. Studiul sugerează ipoteza că resveratrolul poate fi o terapie alternativă promițătoare pentru cancerul pulmonar [26]. 

Resveratrolul prezintă un impact important în oncologie, fiind deja utilizat în studii clinice care vizează stabilirea rolului său în prevenirea sau tratamentul cancerului. Cu toate acestea, o mare parte din studiile clinice au fost efectuate pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea, farmacocinetica și biodisponibilitatea resveratrolului. Doar un număr mic dintre acestea se axează pe evaluarea eficacității resveratrolului în anumite tipuri de cancer. Astfel, în bazele de date internaționale există studii clinice înregistrate, desfășurate sau în curs de desfășurare, atât în SUA cât și în UE [27-29].

Totodată s-a constatat că atunci când este utilizat în combinație cu medicamentele utilizate clinic, poate sensibiliza celulele canceroase la agenții chimioterapeutici standard [30]. Aportul de alimente bogate în resveratrol produce o scădere semnificativă a incidenței cancerelor de piele și de sân, precum și a progresiei adenocarcinomului pulmonar [31]. Patel şi colaboratorii au constat că administrarea de resveratrol la pacienții cu adenocarcinom colorectal reduce proliferarea celulelor tumorale [32]. Un studiu efectuat recent a arătat că resveratrolul în combinație cu alte componente bioactive pot inhiba semnalizarea Wnt in vivo (o cale de semnalizare care este activată în peste 85% din cazurile de cancer de colon), acest efect fiind limitat la mucoasa normală a colonului, fără a modifica însă țesutul tumoral [33]. Pornind de la aceste constatări, apare ipoteza că administrarea de resveratrol ca substanţă activă sau suplimentarea dietei cu alimente care conțin resveratrol constituie o strategie potențială de prevenire a cancerului de colon.

Resveratrolul – concluzii

Cercetările realizate în ultimii ani cu privire la mecanismele de acţiune ale resveratrolului constituie o bază pentru studiile de prevenție viitoare, studii corelative și studii clinice care urmăresc utilizarea acestuia ca medicament. Cu toate acestea, efectele terapeutice sunt uneori nesemnificative sau pot fi controversate, deoarece depind de protocoale (doze, forme de administrare, caracteristici ale pacienților, terapie adjuvantă etc.). O mare problemă  legată de utilizarea în terapie a resveratrolului este faptul că se metabolizează rapid ceea ce conduce la o biodisponibilitate limitată in vivo a acestuia. Totodată, numărul de studii clinice este încă limitat, nu se cunoaște întreaga gamă de efecte secundare, riscuri sau beneficii ale acestuia. Deși resveratrolul este considerat a fi un supliment alimentar și un medicament natural relativ sigur, sunt încă necesare investigații suplimentare pentru a determina efectele sale pe termen lung.

În contextul dovezilor tot mai numeroase privind utilitatea resveratrolului în terapia antitumorală, apare ipoteza că tratamentul oncologic convențional ar putea fi sprijinit prin utilizarea suplimentelor alimentare sau creșterea consumului de produse alimentare care conțin resveratrol. Totodată, aportul moderat de resveratrol natural prin consumarea produselor bogate în acesta ar putea reduce riscul de cancer.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. http://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php/Causes_of_death_statistics/ro.
2. Nussbaumer S, Bonnabry P, Veuthey JL, Fleury-Souverain S, Analysis of anticancer drugs: a review, Talanta, 2011, 85(5), 2265-2289.
3. Azar H., Ghorbani A., Cancer Therapy with Phytochemicals: Evidence from Clinical Studies, Avicenna Journal of Phytomedicine, 2015, 5(2), 84–97.
4. Burns J, Yokota T, Ashihara H, Lean ME,Crozier A., Plant foods and herbal sources of resveratrol, J Agric Food Chem., 2002, 50(11), 3337-3340.
5. Dybkowska E, Sadowska A, Świderski F, Rakowska R, Wysocka K., The occurrence of resveratrol in foodstuffs and its potential for supporting cancer prevention and treatment. A review, Rocz Panstw Zakl Hig.,2018, 69(1), 5-14.
6. de la Lastra C. A.,Villegas I., Resveratrol as an antioxidant and pro-oxidant agent: mechanisms and clinical implications, Biochem Soc Trans., 2007, 35(5),1156-1160.
7. Kuršvietienė L, Stanevičienė I, Mongirdienė A, Bernatonienė J., Multiplicity of effects and health benefits of resveratrol., Medicina (Kaunas), 2016, 52(3),148-155.
8. Brisdelli F, D’Andrea G, Bozzi A. Resveratrol: a natural polyphenol with multiple chemopreventive properties, Curr Drug Metab., 2009, 10(6), 530-546.
9. Cottart H., Nivet‐Antoine V.,  Beaudeux J. L.,  Review of recent data on the metabolism, biological effects, and toxicity of resveratrol in humans, Mol. Nut. Food Res., 2014, 58(1), 7-21.
10. Williams L. D, Burdock G. A., Edwards J. A., Beck M., Bausch J., Safety studies conducted on high-purity trans-resveratrol in experimental animals, Chem. Toxicol, 2009, 47, 2170-2182.
11. Bishayee A., Cancer prevention and treatment with resveratrol: from rodent studies to clinical trials, Cancer Prev Res (Phila), 2009, 2, 409–418.
12. Alberdi G, Rodríguez V. M., Miranda J., Macarulla M. T., Arias N., Andrés-Lacueva C.,Portillo M.P., Changes in white adipose tissue metabolism induced by resveratrol in rats, Nutr Metab (Lond), 2011;8(1):29.
13. Aggarwal, B.B., Bhardwaj, A., Aggarwal, R.S., Seeram, N.P., Shishodia, S.,Takada, Y., Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer: Preclinical and clinical studies, Anticancer Research, 2004,24(5A), 2783-2840.
14. Dörrie J., Gerauer H., Wachter Y., Zunino S. J., Resveratrol induces extensive apoptosis by depolarizing mitochondrial membranes and activating caspase-9 in acute lymphoblastic leukemia cells, Cancer Res, 61 (2001), 4731-4739.
15. Cao, Z.; Fang, J.; Xia, C.; Shi, X.; Jiang, B.H. trans-3,4,5′-Trihydroxystibene inhibits hypoxia-inducible factor 1α and vascular endothelial growth factor expression in human ovarian cancer cells, Cancer Res., 2004,10, 5253–5263.
16. Afaq F, Adhami VM, Ahmad N, Mukhtar H. Botanical antioxidants for chemoprevention of photocarcinogenesis, Front Biosci, 2002,7,784–92.
17. Afaq F, Adhami VM, Ahmad N. Prevention of short-term ultraviolet B radiation-mediated damages by resveratrol in SKH-1 hairless mice, App. Pharmacol.,2003,186, 28–37.
18. Whitsett T., Carpenter M., Lamartiniere C. A., Resveratrol, but not EGCG, in the diet suppresses DMBA-induced mammary cancer in rats,  Carcinog., 2006, 5,15
19. Sato M, Pei R.J, Yuri T, Danbara N, Nakane Y, Tsubura A, Prepubertal resveratrol exposure accelerates N-methyl-N-nitrosourea-induced mammary carcinoma in female Sprague-Dawley rats, Cancer Lett., 2003,202:137–145.
20. Bha K. L. P., Lantvit D., Christov K., Mehta R. G. Moon R. C., Pezzuto J. M., Estrogenic and antiestrogenic properties of resveratrol in mammary tumor models, Cancer Res, 2001, 61, 7456–7463.
21. Seeni A, Takahashi S, Takeshita K, Tang M., Sugiura S., Sato S, Shirai T., Suppression of prostate cancer growth by resveratrol in the transgenic rat for adenocarcinoma of prostate (TRAP) model.Asian Pac J Cancer Prev 2008;9:7–14.
22. Cui, X.; Jin, Y.; Hofseth, A. B.; Pena, E.; Habiger, J.; Chumanevich, A.; Poudyal, D.; Nagarkatti, M.; Nagarkatti, P. S.; Singh, U. P.; Hofseth L. J., Resveratrol suppresses colitis and colon cancer associated with colitis, Cancer Prev. Res, 2010, 3, 549–559.
23. Liao, W.; Wei, H.; Wang, X.; Qiu, Y.; Gou, X.; Zhang, X.; Zhou, M.; Wu, J.; Wu, T.; Kou, F.; et al. Metabonomic variations associated with AOM-induced precancerous colorectal lesions and resveratrol treatment, Proteome Res., 2012, 11, 3436–3448.
24. Athar, M., Back, J. H., Tang, X., Kim, K. H., Kopelovich, L., Bickers, D. R., & Kim, A. L., “Resveratrol: A Review of Pre-Clinical Studies for Human Cancer Prevention.”Toxicology and applied pharmacology 3 (2007): 274–283.
25. van Ginkel PR, Sareen D, Subramanian L, et al. Resveratrol inhibits tumor growth of human neuroblastoma and mediates apoptosis by directly targeting mitochondria.Clin Cancer Res 2007;13: 5162–5169.
26. Kubota T., Uemura Y., Kobayashi M., Taguchi H., Combined effects of resveratrol and paclitaxel on lung cancer cells, Anticancer Res., 2003, 23(5A), 4039-4046.
27.  https://www.clinicaltrials.gov/.
28. https://www.clinicaltrialsregister.eu/.
29. Varoni E. M, Lo Faro A. F., Sharifi-Rad J., Iriti M. Anticancer Molcular Mechanisms of Resveratrol, Frontiers in Nutrition, 2016, 3, 8.
30. Ko J. H., Sethi G, Um J.Y., Shanmugam M. K, Arfuso F., Kumar A. P., Bishayee A., Ahn K. S., The Role of Resveratrol in Cancer Therapy, J. Mol. Sci., 2017, 18(12), 2589.
31. Varoni E. M., Lodi G., Iriti M., Efficacy behind activity – phytotherapeutics are not different from pharmaceuticals,  Pharm Biol, 2015, 53, 404–406.
32. Patel K. R., Brown V. A. , Jones D. J., Britton R. G., Hemingway D., Miller A. S., West K. P., Booth T. D., Perloff M., Crowell J. A., Brenner D. E., Steward W. P., Gescher A. J, Brown K., Clinical pharmacology of resveratrol and its metabolites in colorectal cancer patients, Cancer Res., 2010, 70(19), 7392-7399.
33. Nguyen A. V, Martinez M.,Stamos M. J., Moyer M. P.,Planutis K.,Hope C.,Holcombe R. F., Results of a phase I pilot clinical trial examining the effect of plant-derived resveratrol and grape powder on Wnt pathway target gene expression in colonic mucosa and colon cancer, Cancer Management and Research, 2009, 1, 25–37.

Conf. dr. Laura-Ileana Socea

UMF „Carol Davila”, Facultatea de Farmacie, Bucureşti

Șef lucrări dr. Bogdan Socea

medic primar chirurgie generală, UMF „Carol Davila” București, Spitalul Clinic de Urgență „Sf. Pantelimon”