Interviu Prof. Dr. Dan Simionescu

Personalitate științifică de renume internațional în medicina regenerativă, prof. dr. Dan Simionescu are o contribuție fundamentală la obținerea unor noi tratamente pentru bolile degenerative cardiovasculare, ortopedice și ale sistemului nervos. A reușit să folosească în cercetarea experimentală și preclinică celule stem pentru patologiile valvelor cardiace, bolile vasculare, degenerarea discurilor intervertebrale și atacurilor cerebrale, cu rezultate promițătoare. Deține nu mai puțin de zece brevete de invenție, printre care și un bioreactor de valve – o „inimă de plastic” care asigură condițiile de presiune, frecvență de debit identice cu cele umane. Este profesor de bioinginerie la Harriet & Jerry Dempsey, membru AIMBE, director al Laboratoarelor de Biocompatibilitate și Regenerare Tisulară, Clemson University și director adjunct pe Programe de Cercetare Clinică și Operațiuni, Departamentul de Bioinginerie al aceleiași universități și directorul Laboratorului de Inginerie Tisulară și Medicină Regenerativă din UMF Târgu Mureș. Cu toate că e plecat în Statele Unite ale Americii încă din anul 2000, declară că este trup și suflet pentru România.

GALENUS: Sunteți profesor de bioinginerie și specialist în biocompatibilitate și regenerare de țesuturi. Ce v-a determinat să vă îndreptați către aceste ramuri înalte ale medicinei.

Prof. dr. Dan Simionescu: Răspunsul scurt este: provocările științifice și mentorii. Urmează răspunsul lung… După absolvirea facultății de biologie, specialitatea biochimie, mi-am început cariera în cadrul Clinicii de Chirurgie Cardiovasculară din Târgu Mureș, unde împreună cu prof. dr. Radu Deac și dr. Agneta Simionescu am efectuat studii de cercetare fundamentală în domeniul biologiei și patologiei valvulare. Având în vedere că nu există tratament medicamentos pentru boala valvulară avansată, în paralel am început și studii de bioinginerie, adică tentative de a genera un înlocuitor valvular confecționat din țesut bovin stabilizat chimic și montat pe un inel metalic. Această provocare a necesitat să aprofundăm domenii noi precum inginerie, testări mecanice, patologie celulară și biocompatibilitate. Astfel, răspunzând la provocări, mi-am îmbogățit expertiza profesională și am extins-o către domenii conexe. Acest tip de înlocuitori valvulari este în prezent implantat la aproape 1 milion de pacienți pe plan mondial și asigură o calitate a vieții excepțională. Totuși, după 10-15 ani, multe din aceste implanturi degenerează și necesită reînlocuirea printr-o a doua operație pe cord deschis. Așadar, următoarea provocare a fost să găsim soluții de regenerare a țesutului valvular sau de înlocuire a acestora cu țesuturi vii sănătoase compuse din celule și fibre colagenice.

Când și cum v-ați descoperit pasiunea pentru medicina regenerativă?

Pasiunea pentru acest domeniu a existat dintotdeauna, dar s-a accentuat în jurul anilor 2000-2001, când s-a publicat prima lucrare despre celulele stem adulte, adică cele ce se pot izola din țesutul adipos. În cercul nostru discutăm mult despre posibilitatea de a regenera unele țesuturi cardiovasculare, dar nu aveam încă „uneltele” necesare. Cum să nu te entuziasmezi de posibilitatea de a crea țesuturi vii și funcționale, astfel generând soluții viabile pentru o multitudine de pacienți afectați de boli degenerative? Având pregătirea de biochimist, biolog celular și, mai nou, de bioinginer, am adoptat cu mare bucurie posibilitatea de a folosi celule stem adulte, scaffold-uri tisulare și bioreactoare pentru regenerarea tisulară.

Cu ce așteptări v-ați început parcursul profesional? Câte dintre ele s-au concretizat?

În anul 1981, când am terminat facultatea, am visat să putem folosi cunoștințele de biochimie în domeniul biomedical; am avut însă supriza să fim repartizați la Stația de Epurare Ape de la Combinatul Chimic Târnăveni. Ajunși acolo am aflat că ei au cerut doi ingineri specialiști în chimie anorganică și, în schimb, au primit doi biochimiști. Așteptările la acel început de carieră erau greu de definit. Ce-i drept, după doar câteva săptămâni, a apărut „miracolul” de la ușa Combinatului, întruchipat în persoana prof. dr. Radu Deac, care a venit la Târnăveni să negocieze transferul nostru la Clinica de Chirurgie Cardiovasculară din Târgu Mureș. Doar atunci pot spune că am început să ne conturăm niște așteptări profesionale. Și acum mi-aduc aminte de prima discuție cu prof. dr. Deac în care dânsul încerca să ne convingă să plecăm din Târnăveni (de parcă mai era nevoie de convingere!), descriindu-ne ce condiții ne poate asigura în Târgu Mureș și ce proiecte de cercetare biomedicală are pentru noi. Desigur că am acceptat imediat și din acel moment ne-am dorit foarte mult să contribuim la dezvoltarea domeniului. Ne-am dorit să putem „face diferența” în profesie, în educarea tinerilor și, mai ales, în ceea ce privește calitatea vieții pacienților. Toate aceste speranțe s-au realizat în mare măsură.

Care credeți că sunt pașii cei mai importanți făcuți în cariera dumneavoastră?

Sunt trei la număr și marchează momentele în care au am avut norocul să-mi întâlnesc mentorii preferați. Primul pas: pregătirea și educația primită la facultatea de biologie, secția biochimie, Universitatea din București a fost una excepțională și mi-a marcat întreaga carieră. Al doilea pas a fost colaborarea de peste 20 de ani cu prof. dr. Radu Deac, clinician-cercetător de excepție de la care am învățat cum să fac cercetare medicală, cum să caut răspunsul la o întrebare, cum să analizez un rezultat și cum să mă port cu colegii. Al treilea pas important a fost colaborarea cu prof. Nicholas Kefalides de la Universitatea din Pennsylvania, unde am petrecut aproape un an de zile lucrând cot la cot cu unul din experții de talie mondială din domeniul țesutului conjunctiv. Prof. Kefalides a fost unul din specialiștii care a descoperit colagenul de tip IV și rolul acestuia în biologie și patologie. Dânsul mi-a arătat cum se face cercetare de calitate, m-a învățat cum să conduc un grup de cercetare și cât de importantă este obiectivitatea și seriozitatea în cercetare.

Medicina regenerativă reprezintă o adevărată provocare a secolului 21. Speranțele cadrelor medicale, dar mai ales ale pacienților sunt mai mari ca niciodată. Cât temei pot avea acestea?

Aceasta este una din cele mai importante observații. Așa cum le zic aproape zilnic studenților mei, PACIENTUL este ținta principală a fiecărui studiu și experiment de medicină regenerativă. Prin definiție, acest domeniu pornește cu obiective clare de a regenera țesuturi și organe vitale. Domeniul este relativ nou și cred că în această fază este prematur să stipulăm că vom găsi soluții la toate bolile degenerative în doar câțiva ani. Totuși, se fac progrese semnificative în domeniu, sunt multe grupuri de cercetători care lucrează pe aceste proiecte și multe țări alocă fonduri speciale pentru medicina regenerativă. Poate cel mai bun indicator, care poate genera entuziasm și întreține speranța pacienților este numărul mare de studii clinice – clinical trials – care se derulează în prezent în domeniu. Dacă în 5-10 ani, rezultatele acestor studii se dovedesc a fi promițătoare, atunci sunt șanse să putem beneficia de ultimele evoluții ale medicinei regenerative.

Sintagma „medicină regenerativă” acoperă multe arii. În care dintre ele s-au înregistrat cele mai mari progrese?

Se lucrează intens în multiple domenii în care bolile degenerative avansate necesită înlocuirea unor țesuturi sau organe. Exemple sunt multe: regenerarea cardiacă după infarct folosind celule stem, revascularizarea unui membru ischemic folosind scaffold-uri și celule stem, regenerarea musculară după traumă, regenerarea osoasă pe defecte critice, regenerarea pancreasului în diabet, tratamentul bolilor neurodegenerative, osteoartrită etc. Progresele cele mai mari s-au înregistrat în regenerarea de segmente mari de piele, pentru cazuri grave de arsuri. Majoritatea proiectelor sunt, însă, în faza de testare clinică, adică trialuri de tip 1 sau 2, deci vom afla foarte multe în următorii 5-10 ani.

Care sunt cele mai noi descoperiri în domeniu și ce aplicații clinice au acestea?

Se lucrează mult pe celule stem adulte și induse ca surse de regenerare directă sau prin includerea acestora în scaffold-uri. Recent chiar s-a acordat premiul Nobel profesorului Yamanaka din Japonia pentru descoperirea iPSC. Așa cum cultura de celule pe plăci de sticlă – inventată în urmă cu peste 100 de ani de chirurgul și biologul Alexis Carrel – a revoluționat medicina, cultura de celule pe suport tridimensional care reproduce biochimia și arhitectura țesutului nativ va revoluționa medicina regenerativă. În acest context au fost inventate bioreactoare specifice fiecărui organ și țesut, care asigură perfuzia necesară pentru a putea ține țesuturile viabile in vitro pe termen lung. Pe lângă testarea potențialului regenerativ, aceste țesuturi regenerate in vitro sunt tot mai mult folosite ca modele de studiu a biologiei și patologiei tisulare, precum și a efectelor unor medicamente in vitro. Acestea au avantajul că nu necesită folosirea animalelor și pot fi testate în condiții controlate în regim high throughput și în serii de multiple combinații. În fine, să nu uităm nici de noul domeniu 3D bioprinting, care promite soluții customizate de regenerare tisulară.

Coordonați un important proiect de cercetare care vizează dezvoltarea unei valve biologice regenerate din celulele stem ale pacientului.

Așa este. Proiectul a început în urmă cu peste 5 ani și se află în curs de derulare. Pentru a construi țesuturi valvulare, avem nevoie de trei elemente: 1) o structură valvulară funcțională („scaffold” sau „schela”); 2) celule pentru regenerare, 3) bioreactoare pentru maturizarea țesutului in vitro. În primă fază, am reușit generarea de scaffold-uri valvulare prin decelularizare de valve porcine și ovine. Acestea sunt perfecte din punct de vedere hemodinamic și nu sunt antigenice, deoarece prin procesul de decelularizare am înlăturat toți antigenii specifici, păstrând structura colagenului și a elastinei intacte. Am pus la punct metoda de izolare și cultivare de celule stem din țesut adipos subcutan și am validat plasticitatea acestora, adică capacitatea lor de diferențiere în celule cardiovasculare precum celule endoteliale, musculare netede și fibroblaste.

În ce stadiu a ajuns cercetarea?

În prezent, lucrăm la optimizarea re-celularizării, adică la introducerea de celule valvulare obținute din diferențierea celulelor stem în scaffold-ul valvular. Înainte de implantare, aceste structuri necesită condiționarea mecanică, adică adaptarea treptată la stresul și presiunile intracardiace. Pentru aceasta, structurile tisulare viabile vor fi montate în bioreactoare cardiace, practic inimi de plastic conectate la un sistem de pompare computerizat. În fine, valvele regenerate cu celule autologe vor fi implantate la ovine în poziție ortotopică.

Câți cercetători sunt implicați în acest proiect. Care-i contribuția UMF Târgu Mureș?

Tot proiectul se derulează în România sub conducerea mea, cu finanțare integrală de la ANCSI, prin mecanismul POC114. Avem o echipă complexă de 28 de persoane, împărțită pe grupe tematice, fiecare cu liderul ei, acoperind expertiza de biomateriale, celule stem, chirurgie cardiacă, cardiologie, patologie și medicină veterinară. În echipă sunt incluși studenți și postdoci din UMF Târgu Mureș și personal tehnic. Pe lângă aceștia, o echipă de management din UMF Târgu Mureș asigură buna funcționare a întregului proiect, achizițiile, aspectele financiare, administrative și instituționale.