Interviu prof. Mircea Ivan

Vestea că un român a avut o contribuţie importantă la descoperirea ce a primit în acest an Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină s-a răspândit cu rapiditate în lumea medicală din ţara noastră. Lucrarea, ce îl are prim-autor pe prof. Mircea Ivan, a apărut pe site-ul oficial al Premiului Nobel, imediat sub anunţul câştigătorilor şi a fost considerată publicaţie-cheie: Ivan, M., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468. Pentru a afla mai multe informaţii despre această realizare reamarcabilă, am stat de vorbă cu prof. Mircea Ivan, care ne-a oferit în exclusivitate date ştiinţifice despre lucrarea sa. Este important de menţionat că profesorul român a lucrat în perioada sa postdoctorală cu prof. W. Kaelin, unul dintre laureaţi la Dana-Farber Cancer Institute. Mircea Ivan este profesor asociat în cadrul Departamentului de Medicină, Universitatea de Medicină Indiana, Indianapolis (SUA), şi este unul dintre oamenii de ştiinţă dedicat 100% meseriei pe care o are.

GALENUS: În primul rând, felicitări pentru contribuţia avută cu lucrarea ştiinţifică la care aţi colaborat, din care s-au inspirat cei trei câştigători ai Premiului Nobel pentru Fiziologie sau Medicină din acest an. Explicaţi-ne contribuţia dumneavoastră.

În 1998 am început să lucrez la Dana-Farber Cancer Institute ca cercetător postdoctoral în grupul lui William Kaelin Jr., unul dintre laureaţii de anul acesta. Proiectul meu, la care am avut contribuție esențială, a fost legat de identificarea senzorilor celulari de oxigen, care acum știm că sunt niște enzime prezente în toate celulele animale, iar la acel moment erau căutate de mulți ani de grupuri din variate domenii de cercetare. Este interesant, dacă va uitați la laureați, unul este pediatru ca formație inițială (Semenza), al doilea este nefrolog (Ratcliffe), iar Bill Kaelin este oncolog. Privind înapoi a fost într-adevăr necesară o conjunctură, care probabil nu era posibilă decât în foarte puține locuri din lume, din multe puncte de vedere, nu doar tehnice.

În ce a constat lucrarea dumneavoastră?

Acest tip de enzime pe care le-am identificat au fost de cu totul de altă natură decât se aștepta lumea. Acum 20 de ani, bazat pe cunoștințele despre enzimele implicate în semnalizarea celulară mulți credeau că era vorba de kinaze sau acetilaze (care atașează grupări fosfat sau acetil pe proteina țintă). Cam după doi ani de lucru, mi-am dat seamă că este vorba de altă clasă și am început să acumulez dovezi tot mai clare că acești senzori sunt de fapt prolil-hidroxilaze. Un singur tip de prolil-hidroxilaze era cunoscut încă din anii ’70, cele implicate în maturarea colagenului. Descoperirea a venit ca o mare surpriză și pentru cei care lucrau pe biochimia colagenului, ei necrezând la momentul respectiv că există și alte tipuri de prolil-hidroxilaze. Muncă noastră a arătat că este vorba de așa-numitele HIF prolil-hidroxilaze, care modifică factorul de inductibil de hipoxie (HIF), dirijorul programului de adaptare celulară la hipoxie.

Ca să sumarizez extrem de simplificat, este vorba de o modificare dependentă de abundența de oxigen la nivel celular, iar această modificare constă în atașarea unui grup hidroxil pe o anumită prolină la nivelul proteinei HIF. Privind înapoi, mă bucur că am avut inspirația să urmăresc sugestiile pe care ni le dădea tot mai puternic natura. Pentru că în momentul în care experimentele continuau să sugereze că modificarea nu se produce la niciun aminoacid care este ținta normală de fosforilare, m-am gândit că este foarte important să ascultăm ce ne spun experimentele și să nu încercăm să forțăm rezultalele. În interval de un an și jumătate am identificat și caracterizat o nouă clasă de enzime, care există în cazul celor mai simple animale de la viermii C. elegans, care au numai 900 de celule, până la noi. Acest mecanism are desigur multe schimbări în detaliu în cursul evoluției, dar elemenul central este reprezentat de aceste enzime numite prolil-hidroxilaze.

Care au fost primele sentimente pe care le-aţi avut în momentul în care aţi văzut că munca dumneavoastră, lucrarea la care aţi contribuit, primeşte statutul de publicaţie-cheie pentru câştigătorii Premiului Nobel?

Pe undeva vorbind rațional mă așteptăm, chiar discutăm despre acest aspect cu William Kaelin, care primise premiile prenobel Lasker și Gairdner al Canadei. Satisfacţia contribuţiei la un Premiu Nobel este greu de exprimat în cuvinte. Rațional mă gândeam, dar efectul emoțional a fost puternic și culmea că am aflat de la un colaborator din România. Era foarte dimineață, eu lucram la un articol în colaborare cu colegii români și mi-a spus. Am avut o senzație foarte greu de descris. Un mic șoc, un fel de conflict între rațiune care îmi spunea că trebuia să se întâmple la un moment dat. A fost un amestec de sentimente puternice și variate.

Care sunt aplicaţiile practice, în medicină, după acordarea acestui Premiu Nobel, dacă ele există?

Asta a fost unul dintre criterii. În acest caz aplicațiile sunt foarte clare, s-au dezvoltat în ultimii ani au trecut de trialurile clinice și au fost deja aprobate în Japonia și în China, urmează să se aplice în SUA la FDA (Food and Drug Administration) și în Europa. Chiar și unele spitale din România au participat la acest trial multicentric, cu mii de pacienți din toată lumea. Este vorba de aplicații pentru anemiile cronice mai ales din boala renală cronică, insuficiența renală cronică. În întreaga lumea sunt extrem de mulți potențiali beneficiari, mai ales populația în vârstă. Probabil că mulți știu de aplicația eritropoietinei în boala renală cronică, aceasta teoretic ar trebui să fie generația următoare.

Deci, în loc să administrezi eritropoietina sintetică injectabilă în cantități suprafiziologice, acest medicament forțează practic, păcălește celulele să creadă că sunt într-o stare de hipoxie și să sintetize eritropoietina endogenă. Este un mecanism foarte interesant pentru că mimează un răspuns fiziologic. Este foarte interesant că repornește capacitatea unor celule care în mod normal nu fac eritropoietina, dar de obicei în viața embrionară făceau, dar post-partum nu mai fac. Majoritatea celulelor sunt în rinichi, care fac eritropoietina, dar rinichiul fiind insuficient acest medicament este capabil să reamintească unor celule de natură foarte diferită, celulele din ficat, măduva, mușchi, să sintetize eritropoietina.

Aţi lucrat în perioada postdoctorală cu prof. W. Kaelin, unul dintre laureaţi, la Dana-Farber Cancer Institute. Cum a fost această colaborare?

Au fost idei esențiale care au venit de la mine. Inclusiv am implicat un prieten care e profesor la Harvard, Adrian Salic, care a făcut un proiect pe baza unor ideai de-ale mele, combinate cu expertiză, deci am coordonat și anumite aspecte de colaborare în afara echipei. A fost o perioadă postdoctorală în care nu am fost numai un tehnician. A fost practic o contribuție importantă. Ca dovadă am fost invitat la Stockholm de către secretarul general al Fundaţiei Nobel. Invitația a fost de la nivelul cel mai înalt al Fundației.

Care sunt diferenţele, potenţialul de cercetare care există în ţara noastră, faţă de universităţile şi centrele în care aţi lucrat?

Răspunsul este diferit de cel pe care l-aș fi dat în urmă cu 15 ani. Tehnologia și aparatura există și aici și am început să colaborez cu cei din România de vreo 3-4 ani foarte intens. Problema este că aici nu există masa critică de specialiști care să funcționeze pe bază interacțiunii. Pe de altă parte, ce am făcut în ultimii ani cu colegii mai tineri din România este o treabă foarte bună. Dar trebuie să ne imaginăm cercetarea la oră actuală ca un network extins. Nu mai există granițe, cercetarea românească, cercetarea americană. Această noțiune este depășită de mult. Asta este o șansă foarte mare pentru cercetătorii români, datorită acestui networking.

Cum vedeţi situaţia cercetării din România, care sunt problemele şi ce ar trebui îmbunătăţit?

La articolul pe care o să-l trimitem acum sunt patru sau cinci cercetători cu care am colaborat, care lucrează în România. I-am coordonat eu, dar au început să „zboare” singuri acum. Multe dintre rezultate le-au generat aici. Pe de altă parte, să așteptăm să facem în România cercetare exact ca în sistemul american, de nivel mediu comparabil este imposibil, practic. Gândiți-vă câte țări din lume au cercetare de vârf, un număr destul de mic de țări, nici Polonia, Cehia sau Ungaria. Sunt ceva mai prezente decât România, dar nu vin premiile Nobel de acolo.

Cei care sunt în posturile cheie în știința românească ar trebui să se gândească foarte serios la acest aspect. Vor trebui luate niște măsuri nu foarte populare. Trebuie modernizare și stimulată foarte mult interacțiunea între grupurile oamenilor de știință și trebuie să se renunțe la mentalitatea teritorială. Trebuie să se renunțe la vechile situații neplăcute, de genul celor în care se dădeau mult prea mulți bani pe aparate ultra moderne, dar după aceea nu mai erau bani de reactivi obișnuiți. Aveai un spectometru de masă ca cel de la Harvard, dar după aia nu mai aveai bani de culturi de celule. Ajungea aparatul să devină o mobilă foarte frumoasă.

Există o obsesie în România: când vom avea primul Premiu Nobel. Sunt atât de mulți pași până când să ne gândim la așa ceva… Dar eu cred că se poate, însă vor trebui practic concentrate resursele iar banii nu trebuie risipiți, în defavoarea celor care chiar ar putea să facă ceva.

Care au fost motivele care v-au determinat să plecaţi din România şi să lucraţi peste hotare?

Am plecat în 1994, erau cu totul alte vremuri, era la puțin timp după căderea comunismului, abia începuseră să apără niște magazine mai arătoase. Era greu pentru cineva care voia să facă cercetare și nu clinică. În ultimii ani de facultate am fost în proiecte de cercetare în Marea Britanie și mi-am dat seama că pentru mine decizia era simplă, nu-mi plăcea așa mult munca clinică, îmi plăcea munca de cercetare. Nu m-am gândit că voi plecă definitiv. Tot timpul eram plecat pentru doctorat, pentru postdoctorat etc. Dar, în timp prinzi rădăcini, apar copiii. Prima dată m-am întors după 10 ani în România. Între 1998 și între 2008 nu am fost niciodată în țară. Când am revenit am avut o senzație foarte stranie, de ceva ce nu era foarte familial. În privința deciziei de a pleca din România aceasta a fost personală. Ceea ce era valabil pentru mine atunci nu era valabil pentru oricine. Într-adevăr este greu să faci cercetare în România, trebuie să ieși din țară, măcar pentru o perioadă de timp.

Ce sugestii aveţi pentru cei care vor să facă cercetare în România?

În primul rând, să încerce să ne contacteze pe cei din afară. Să se implice în colaborări, să iasă puțin din țara, o parte dintre ei. Există riscul să nu se mai întoarcă, dar acest risc trebuie asumat. Chiar dacă nu se mai întorc, dar continuă să relaţioneze, este un lucru foarte bun pentru că se extinde rețeaua de cercetare. Există probabilitatea ca unii dintre ei să se întoarcă din motive personale. Sunt situații în care se întorc și ajung în poziții foarte bune. Mie, de exemplu, mi-a luat ani de zile să îmi dau seama cu cine pot să interacționez în România ca să putem produce rezultate împreună. Dacă se întorc aici și au o poziție și sunt ajutați de sistem, ei pot deveni productivi și pot ajuta sistemul din interior. Câteva institute de aici au infrastructură foarte bună. Institutul de Biologie și Patologie Celulară „Nicolae Simionescu” este comparabil cu ce avem noi în State. Nu mi s-a părut că ar fi ceva în mod evident care le lipsește.

Ştim că aţi intrat cu a doua medie la UMF „Carol Davila”. Ce amprentă a avut şcoala românească de medicină în formarea dumneavoastră?

Este o întrebare complicată. Au fost câteva lucruri care m-au ajutat într-un mod straniu. Cercetarea cu prolil-hidroxilaza și colagenul a pornit de la biochimie. Chiar ăsta a fost subiectul, de maturare a colagenului, a fost subiectul examenului parțial din anul I. Mi-a rămas în cap chestia asta. Pe de altă parte, pot să spun că era o generație mare. Era o generație cu oameni printre cei mai buni, din liceele de matematică-fizică, și aceștia în general mergeau la medicină. Dacă te uiți la câți oameni au ajuns bine în afară ai spune că e un sistem care a mers foarte bine. Pe de altă parte, erau foarte multe aspecte are școlii de medicină care erau învechite. Nu e un răspuns foarte clar pe care poți să îl dai, că sistemul era bun sau rău. Erau și sunt oameni foarte capabili. Dar mai ales în cazul cadrelor tinere trebuie mare atenție pentru că există pericolul să se piardă. Prin interacțiune cu rețeaua din afară, practic, ei pot să își mențină un nivel foarte ridicat.

Ce urmează în continuare pentru dumneavoastră, din punct de vedere al carierei?

Mă concentrez pe următoarea serie de articole bazate pe ce am lucrat în ultimii 8 ani, legat de niște răspunsuri mai subtile la hipoxie, dar cu implicații largi în fiziologie dincolo de răspunsurile la oxigen.

Locație foto: Grand Hotel Continental, București

Alin Claudiu Popescu