Acidul ascorbic, tiamina și melatonina în cazurile grave de COVID-19

Conf. dr. Corina Zugravu, UMF „Carol Davila”, București

Deși sfârșitul pandemiei de COVID-19 pare a fi aproape pe măsură ce vaccinarea se extinde în lume, ne confruntăm totuși cu numeroase cazuri grave, unde viața pacienților este pusă în pericol. În anul care s-a scurs de la debutul pandemiei s-au pus la punct diferite protocoale bazate pe experiența grupurilor de medici din spitale de renume de pe întreg mapamondul. Vom prezenta trei elemente din categoria suplimentelor alimentare, care se regăsesc în astfel de protocoale și bazele fiziopatologice și clinice pentru care au fost incluse.

Limitarea bolii

În momentul de față, în ciuda eforturilor făcute de întreaga comunitate medicală mondială, încă ne confruntăm cu cazuri grave de COVID-19, a căror evoluție este uneori letală. Speranța principală în învingerea bolii este, desigur, vaccinarea, dar până la atingerea dezideratului de a vaccina o populație suficientă încât să se asigure „imunitatea de turmă”, rămân problemele curente, anume de a aborda corespunzător pacientul suferind și de a-l ajuta să treacă prin boală.

Timpul scurt scurs de la debutul pandemiei a permis doar într-o măsură foarte limitată verificarea corectă a eficienței unor medicamente. Există însă protocoale implementate ad-hoc, pe baza experienței echipei medicale respective, protocoale care au, desigur, la bază, explicații fiziopatologice complexe ale modului în care diferite substanțe pot interveni în limitarea bolii și vindecarea bolnavilor.

Printre substanțele des întâlnite în astfel de protocoale, unele aparțin categoriei suplimentelor alimentare. Întrucât administrarea lor se face în cazuri grave de COVID, dozele și frecvența sunt cu mult diferite față de cazul administrării la persoane sănătoase sau cu forme ușoare de boală. Unul din protocoalele amintite de tratament este protocolul MATH+ [1], care are la bază administrarea de metilprednisolon, acid ascorbic, tiamină, heparină și co-intervenții, realizat de un panel de oameni de știință din Statele Unite, China și Italia. Vom prezenta din acest protocol câteva informații referitoare la mecanismele de acțiune ale melatoninei, tiaminei și a vitaminei C și la dovezile clinice care le recomandă utilizarea.

Melatonina

Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) este un compus sintetizat din triptofan în glanda pineală și în mitocondriile oricărei celule umane. Melatonina este eliberată în circulație din glanda pineală, rezultând un nivel circulant diferit în funcție de perioada din zi (80 și 120 pg/mL noaptea și 10–20 pg/mL ziua). Substanța se leagă la două subtipuri de receptori: MT1 și MT2 [2]. Acești receptori sunt receptori cuplați cu proteine G, care inhibă și activează o multitudine de căi de semnalizare intracelulară. Melatonina are rolul clasic de reglare a ritmurilor circadiene, dar este și un antioxidant extrem de puternic și un reglator imunitar, atât pentru imunitatea înnăscută, cât și pentru cea adaptativă [3]. Efectele antioxidante ale melatoninei se combină cu cele antiinflamatorii, astfel încât ea stimulează enzimele antioxidante (ex. SOD), inhibă enzimele pro-oxidative (ex. sintetaza acidului nitric) și interacționează nemijlocit cu radicalii liberi, comportându-se ca un „gunoier” al acestora [4].

Proprietățile melatoninei

Un alt rol important este de protecție a mitocondriilor împotriva leziunilor oxidative, ceea ce duce la păstrarea potențialului producător de energie al acestora [5]. Melatonina are proprietăți antiinflamatoare, anti-apoptotice, împotriva activării NF-kB și a demonstrat calitatea de a reduce nivelurile de citokine proinflamatorii [6,7]. După 40 de ani, nivelul de melatonină scade substanțial. Tocmai acești indivizi sunt în general la risc crescut de a dezvolta cazuri grave, adesea letale de COVID-19. SARS-CoV-2 determină disfuncție endotelială, inițiată prin amplificarea nivelurilor de fosforilare a JAK2 și STAT3, cu creșterea producției de specii reactive de oxigen [5]. Aceste evenimente pot fi împiedicate de administrarea de melatonină.

Utilitatea clinică a melatoninei în COVID-19 a fost demonstrată într-un registru prospectiv mare, creat pentru identificarea factorilor de risc pentru testele COVID pozitive [8]. Cercetătorii au arătat că factorii cei mai importanți care ar putea interveni în scăderea riscului de a avea un test pozitiv au fost administrarea de melatonină, paroxetină și carvedilol, substanțe care fuseseră identificate anterior a avea o acțiunea pozitivă împotriva SARS-CoV-2 [3]. Metionina administrată oral nu ridică probleme, singurele efecte adverse putând fi o discretă durere de cap și amețeală. Doza letală 50 este infinită, deci este clar că nu există riscuri din acest punct de vedere. De remarcat că doza optimă la individul sănătos poate fi diferită de cea pentru pacientul cu un proces inflamator în derulare și astfel de detalii nu sunt cunoscute. În cadrul protocolului de față s-au sugerat valori de 6-12 mg administrate seara [10], deși alți oameni de știință au urcat pânp la 400 mg [11].

Vitamina C

COVID-19 este o boală aerogenă, unde aparatul respirator este aproape întotdeauna interesat. Cazurile pot progresa către pneumonie, cu 5-10% din acești pacienți necesitând ventilație mecanică, ce induce eventuale complicații importante. Vitamina C (acidul ascorbic) este cel mai potent antioxidant al mamiferelor, care are ca țintă numeroase molecule și căi implicate în stări de inflamație (sepsis, ARDS, traume, arsuri) [12]. Există dovezi consistente că în șocul septic și în alte tipuri de răspunsuri la stres, administrarea intravenoasă de acid ascorbic diminuează unele complicații ce pun în pericol viața. În COVID-19, acidul ascorbic poate atenua complicațiile din cauza unei funcționări defectuoase a aparatului imunitar [12,13]. Spre deosebire de alte infecții respiratorii virale, în COVID există un răspuns neadecvat antiviral, cu o producție redusă de interferon și o creștere de citokine proinflamatorii. La unii pacienți, „furtuna de citokine” determină o supraproducție de citokine proinflamatorii și de specii reactive de oxigen, deznodământul fiind insuficiența funcționării unor organe vitale [14,15].

Proprietățile vitaminei C

Imunitatea înnăscută și răspunsurile adaptative au un rol esențial în răspunsul antiviral și sunt mediate de producerea de interferon de tip I de către macrofage, limfocite și celule imune infectate. Mai multe experimente care au utilizat șoareci contaminați cu virusul H1N1 și care nu puteau sintetiza acid ascorbic au arătat că administrarea de vitamina C a crescut producția de interferon, a refăcut expresia genelor necesare pentru producția de interferon și a scăzut expresia celor proinflamatorii, cu o diminuare succesivă a producției de citokine [16,17]. De aceea acidul ascorbic este un factor esențial în răspunsul imun antiviral în fazele precoce de infecție, prin intermediul producerii de interferon.

Acidul ascorbic este și un cofactor pentru producerea endogenă de catecholamine și corticosteroizi [18,19]. Oamenii sunt printre puținele mamifere care, din cauza unei mutații, nu pot sintetiza vitamina C endogen, ca atare nivelul de acid ascorbic plasmatic scade rapid și marcat în stări de stres, spre deosebire de ce se întâmplă la alte animale, unde se începe imediat producția de acid ascorbic (în stări infecțioase sau de stres) [20]. Acidul ascorbic anulează stresul determinat de oxidare pe funcționarea receptorilor pentru glucocorticoizi [21,22]. Ca atare, vitamina acționează sinergic cu administrarea de corticosteroizi exogeni în stări de șoc. Studiile clinice care au folosit acid ascorbic au arătat că și cu, și fără steroizi determină descreșterea necesarului de vasopresoare și rezolvarea șocului [22]. Calitățile sale antioxidante și de „gunoier” al speciilor reactive de oxigen pot contrabalansa acțiunea de producere excesivă de specii reactive de către citokine, chemokine și celule inflamatorii, în condițiile în care aceste specii scad tonusul vascular și lezează endoteliile. La modele animale, administrarea intravenoasă de acid ascorbic a arătat o ameliorare a răspunsului arteriolelor la vasoconstrictori și o scădere a pemeabilității microvasculare [23].

Acidul ascorbic intravenos

Efectele hemodinamice au fost evidențiate în șoc septic, traumatisme sau arsuri, unde administrarea de acid ascorbic a redus necesarul de vasopresoare [24]. Studiul CITRIS-ALI a fost cel mai mare studiu dublu orb placebo controlat și în care s-au administrat doze mari de acid ascorbic la pacienții cu ARDS. Rezultatele au fost că atât mortalitatea, cât și durata șederii în terapie intensivă au fost reduse semnificativ la cei la care se administrase acid ascorbic [25]. Două metaanalize mari, care au inclus pacienți critici, au arătat că administrarea intravenoasă de vitamina C nu a indus reacții adverse, a redus necesarul de fluide și de suport vasopresor și a scăzut durata de ventilație mecanică [26]. Un studiu prospectiv, randomizat dublu orb și placebo controlat în care s-au folosit doze mari intravenos la bolnavii critici cu COVID s-a desfășurat la 3 spitale din Hubei. Doza a fost de 12 g intravenos la 12 ore, timp de 7 zile [27]. Studiul s-a întrerupt devreme, deoarece pandemia a fost controlată, ca atare a inclus numai 56 de pacienți. Deși principalul indicator urmărit, durata ventilației mecanice invazive, nu a dat rezultate semnificative, totuși au existat puncte pozitive în ceea ce privește ameliorarea oxigenării și în reducerea IL-6. De asemenea, s-a redus mortalitatea în decurs de 28 de zile, deși diferențele nu au fost semnificative statistic. În subgrupul cu scor SOFA (scorul de evaluare a insuficienței organice secvențiale) egal cu 3, diferențele de mortalitate în terapie intensivă sau spital au fost statistic semnificative. În concluzie, acidul ascorbic intravenos poate fi folosit pe baza efectelor sale pleiotropice pe numeroase funcții fiziologice, a proprietăților sale antioxidante și a neutralizării afectării de către speciile reactive de oxigen a receptorilor pentru glucocorticoizi, a impactului sau pe evoluția bolii (atât al insuficienței respiratorii determinate de virus, cât și a ARDS independente), precum și în alte situații de hiperinflamație, totul fiind completat de un profil deosebit de bun din punct de vedere al costurilor sau reacțiilor adverse.

Tiamina

Tiamina este vitamina B1, o vitamina hidrosolubila, ușor de absorbit în intestin. În fapt, tiamina liberă este convertită, după absorbție, în forma activă, de tiaminpirofosfat (TPP), sub acțiunea pirofosfo-kinazei. TPP este prezentă majoritar în eritrocite (80% din cantitatea totală din organism). TPP este un factor-cheie pentru piruvat-dehidrogenaza, „portarul” ciclului Krebs, fără de care piruvatul ar fi convertit în lactat, și nu în acetil coenzima A. Există numeroase alte roluri ale vitaminei, în cadrul aparatului imun, al reglării genelor, al răspunsului la stres oxidativ, în activitatea colinergică, a canalelor de clor și în cadrul neurotransmiterii [28].

În artrita reumatoidă experimentală tiamina crește abilitatea corticosteroizilor de a deprima producția de TNF-a și IL-6 [29]. Oamenii pot avea un „depozit” de 30 mg de tiamină în anumite organe și țesuturi (mușchi, rinichi, ficat), dar sunt suficiente 18 zile de absența de consum pentru ca depozitele să fie epuizate [28]. Sindromul de deficiență este cunoscut sub denumirea de beri-beri și seamănă din multe puncte de vedere cu sepsisul (include vasodilatare periferica, disfuncții cardiace și un nivel ridicat de lactat). În bolile critice, deficiența de tiamină a fost de 20-30% la admiterea în spital și poate creste la 71% în cazul internării la terapie intensivă [30,31]. Datele sunt până acum limitate, dar nu s-au detectat asocieri între nivelul de tiamină, mortalitate și markerii oxidativi. Un studiu a găsit o corelație negativă între tiamină si nivelul de acid lactic la pacienții cu sepsis fără insuficiență hepatică [30].

Într-un studiu pilot randomizat controlat pe pacienți în șoc septic, administrarea de tiamină de două ori pe zi (200 mg) timp de 7 zile a redus nivelul de lactat și a ameliorat mortalitatea în timp la pacienții care aveau deficiența de tiamină [32]. Într-un studiu retrospectiv, administrarea de tiamină în primele 24 de ore de șoc septic a fost asociată cu o creștere a probabilității de a avea un clearance optim al lactatului și o reducere a mortalității pe 28 de zile [33]. Într-un studiu randomizat pe pacienți supuși chirurgiei tubului digestiv, administrarea de tiamină în doze de 200 mg pe zi timp de 3 zile s-a asociat cu o scădere a probabilității de a face delir post operator [34]. De remarcat că secreția crescuta de IL-17 de către celulele TH17 contribuie la apariția furtunii de citokine caracteristice COVID-19. În fine, un studiu ex vivo a demonstrat că 200 mg/zi scad activarea celulelor TH17 [35]. Ținând seama de aceste rezultate preliminare promițătoare, ca și a siguranței absolute a produsului, tiamina poate fi introdusă în programul de tratament al pacienților critici cu COVID-19.

Referințe bibliografice:

Kory P, Meduri GU, Iglesias J, Varon J, Marik PE. Clinical and Scientific Rationale for the “MATH+” Hospital Treatment Protocol for COVID-19. Journal of Intensive Care Medicine. 2021;36(2):135-156;
Liu J, Clough SJ, Hutchinson AJ, Adamah-Biassi EB, PopovskaGorevski M, Dubocovich ML. MT 1 and MT 2 melatonin receptors: a therapeutic perspective. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2016;56:361-383;
Carrillo-Vico A, Reiter RJ, Lardone PJ, et al. The modulatory role of melatonin on immune responsiveness. Curr Opin Investig Drugs. 2006;7(5):423-431;
Espino J, Pariente JA, Rodr´ıguez AB. Oxidative stress and immunosenescence: therapeutic effects of melatonin. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:670294;
Biancatelli RMLC, Berrill M, Mohammed YH, Marik PE. Melatonin for the treatment of sepsis: The scientific rationale. J Thorac Dis. 2020;2(Suppl 1):S54-S65;
Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, Marik PE, Reiter RJ. Melatonin, cardiovascular disease and COVID-19: a potential therapeutic strategy? Melatonin Res. 2020;3:318-321;
Reiter RJ, Sharma R, Ma Q, Dominquez-Rodriguez A, Marik PE, Abreu-Gonzalez P. Melatonin inhibits COVID-19-induced cytokine storm by reversing aerobic glycolysis in immune cells: a mechanistic analysis. Med Drug Discov. 2020;6:100044;
Jehi L, Ji X, Milinovich A, et al. Individualizing risk prediction for positive COVID-19 testing: results from 11,672 patients. Chest. 2020;158(4):1364-1375;
Docherty AB, Harrison EM, Green CA, et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with Covid-19 using the ISARIC WHO clinical characterisation protocol: prospective observational cohort study. BMJ. 2020;369:1-12;
Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, Marik PE, Reiter RJ. Melatonin, cardiovascular disease and COVID-19: a potential therapeutic strategy? Melatonin Res. 2020;3:318-321;
Reiter RJ, Abreu-Gonzalez P, Marik PE, Dominguez-Rodriguez A.Therapeutic algorithm for use of melatonin in patients with COVID-19. Front Med. 2020;7:226;
Moskowitz A, Andersen LW, Huang DT, et al. Ascorbic acid, corticosteroids, and thiamine in sepsis: a review of the biologic rationale and the present state of clinical evaluation. Crit Care. 2018;22(1):283;
Zhang M, Jativa DF. Vitamin C supplementation in the critically ill: a systematic review and meta-analysis. SAGE Open Med. 2018;6;
Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020; 71(15):762-768;
Acharya D, Liu GQ, Gack MU. Dysregulation of type I interferon responses in COVID-19. Nat Rev Immunol. 2020;20(7):387-398;
Kim Y, Kim H, Bae S, et al. Vitamin C is an essential factor on the anti-viral immune responses through the production of interferona/b at the initial stage of influenza A virus (H3N2) infection. Immune Netw. 2013;13(2):70-74;
Cai Y, Li YF, Tang LP, et al. A new mechanism of vitamin C effects on A/FM/1/47(H1N1) virus-induced pneumonia in restraint-stressed mice. Biomed Res Int. 2015;2015;
Tang L, Zhang X, Wang Y, Zeng X.Severe COVID-19 pneumonia: assessing inflammation burden with volume-rendered chest CT. Radiol Cardiothorac Imaging. 2020;2(2):e20004;
Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020;8(4):420-422;
Chatterjee IB, Majumder AK, Nandi BK, Subramanian N. Synthesis and some major functions of vitamin C in animals. Ann N Y Acad Sci. 1975;258(1):24-47;
Okamoto K, Tanaka H, Makino Y, Makino I.Restoration of the glucocorticoid receptor function by the phosphodiester compound of vitamins C and E, EPC-K1 (L-ascorbic acid 2-[3,4-dihydro2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-2H-1-benzo pyran-6-yl hydrogen phosphate] potassium salt), via a redoxdependent mechanism. Biochem Pharmacol. 1998;56(1):79-86;
Marik PE. Vitamin C for the treatment of sepsis: the scientific rationale. Pharmacol Ther. 2018;189:63-70;
Tyml K. Vitamin C and microvascular dysfunction in systemic inflammation. Antioxidants. 2017;6(3):49;
Iglesias J, Vassallo AV, Patel VV, Sullivan JB, Cavanaugh J, Elbaga Y. Outcomes of metabolic resuscitation using ascorbic acid, thiamine, and glucocorticoids in the early treatment of sepsis: the ORANGES trial. Chest. 2020;158(1):164-173;
Fowler AA, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: the CITRIS-ALI randomized clinical trial. JAMA. 2019; 322(13):1261-1270;
De Grooth HJ, Elbers PWG, Vincent JL. Vitamin C for sepsis and acute respiratory failure. JAMA. 2020 323(8):792. doi:10.1001/ jama.2019.21981;
Zhang J, Rao X, Li Y, et al. High-dose vitamin C infusion for the treatment of critically ill COVID-19 [published online August 10, 2020]. Res Square. 2020. doi:10.21203/rs.3.rs-52778/v1;
Collie JTB, Greaves RF, Jones OAH, Lam Q, Eastwood GM, Bellomo R. Vitamin B1 in critically ill patients: needs and challenges. Clin Chem Lab Med. 2017;55(11):1652-1658;
Menezes RR, Godin AM, Rodrigues FF, et al. Thiamine and riboflavin inhibit production of cytokines and increase the antiinflammatory activity of a corticosteroid in a chronic model of inflammation induced by complete Freund’s adjuvant. Pharmacol Rep. 2017;69(5):1036-1043;
Donnino MW, Carney E, Cocchi MN, et al. Thiamine deficiency in critically ill patients with sepsis. J Crit Care. 2010;25(4): 576-581;
Costa NA, Gut AL, de Souza Dorna M, et al. Serum thiamine concentration and oxidative stress as predictors of mortality in patients with septic shock. J Crit Care. 2014;29(2):249-252;
Donnino MW, Andersen LW, Chase M, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of thiamine as a metabolic resuscitator in septic shock: a pilot study. Crit Care Med. 2016; 44(2):360-367;
Woolum JA, Abner EL, Kelly A, Bastin MLT, Morris PE, Flannery AH. Effect of thiamine administration on lactate clearance and mortality in patients with septic shock. Crit Care Med. 2018;46(11):1747-1752;
Moslemi R, Khalili H, Mohammadi M, Mehrabi Z, Mohebbi N. Thiamine for prevention of postoperative delirium in patients undergoing gastrointestinal surgery: a randomized clinical trial. J Res Pharm Pract. 2020;9(1):30-35;
Vatsalya V, Li F, Frimodig J, et al. Therapeutic prospects for TH-17 cell immune storm syndrome and neurological symptoms in COVID-19: thiamine efficacy and safety, in-vitro evidence and pharmacokinetic profile [published online August 25, 2020]. Medxriv. 2020.